• 美国FDA采取行动反对14公司售非法癌症治疗https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm554698.htm
    2017年4月25日美国食品和药品监管局今天发出警告信解决14个基于美国公司不合法地大多数经常在网站和社交媒体平台。
    在FDA的法规事务办公室执法和进口业务处处长Douglas W. Stearn说:“消费者不应使用这些或相似未批准的产品因为它们可能不安全和阻止人们寻求一个适当的和潜在地挽救生命癌症诊断或治疗,” “我们鼓励人们保持警惕是否在线或在一个店中,和避免购买已上市产品 治疗癌症对它们没有工作证明。患者应咨询一位卫生保健专业人员有关癌症适当预防,诊断和治疗。”
    上市和销售产品宣称预防,诊断,治疗,缓解或治愈疾病没有首先证实他们的使用说明书对给FDA它们是安全和有效,这是对美国联邦食品,药品和化妆品法的违反。合格销售产品在它的今天发出的警告信发出陈述包括一个各种各样产品类型例如药丸,局部用霜,软膏,油,滴剂,糖浆,茶剂和诊断(例热疗装置)。它们包括被人或宠物使用上市产品不合法制造,未被批准的宣称关于预防,逆转或治愈癌症;杀死/抑制癌症细胞或肿瘤;或其他相似的抗-癌症宣称。
    FDA已要求来自14公司反应陈述如rong’y何违法将如何被纠正促进可能导致合法行动,包括产品扣押,禁令和/或刑事起诉。
    作为FDA的保护消费者来自癌症健康欺诈努力的一部分,在过去十年对公司在网址,社交媒体和在店中宣称对超过欺诈性产品成百个FDA已发出 超过90份警告信件。虽然许多这些公司已停止销售产品或制造欺诈性宣称,为数众多不安全和未批准的产品继续将直接销售至消费者部分是由于容易公司可将上市操作移至新网址。FDA继续监视和采取行动反对公司促进和销售未批准的治疗在一个努力缩小对消费者潜在危险和教育消费者关于风险。.
    FDA鼓励卫生保健专业人员和消费者报告不良反应伴随这些或相似产品至监管局的MedWatch程序。

     

  • SYMPROIC(naldemedine)使用说明书2017年3月版
    批准日期: 2017年3月23日;公司:Shionogi Inc.
    为治疗:阿片诱导便秘
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208854s000lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用SYMPROIC需所有资料。请参阅SYMPROIC完整处方资料。
    SYMPROIC®(naldemedine)片,为口服使用,C-II  、
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    SYMPROIC是一种阿片拮抗剂适用为阿片诱导便秘(OIC)在有慢性非-癌痛成年患者的治疗(1)
    剂量和给药方法
    给药(2.1):
    ●SYMPROIC开始前不需要另外镇痛给药方案的改变。
    ●患者接受阿片类共少于4周可能对SYMPROIC较低反应。
    ● 终止SYMPROIC如治疗用阿片疼痛药物剂量也被终止。(2.2):
    ● 在成年找,推荐剂量为0.2 mg每天1次有或无食物
    剂型和规格
    片:0.2 mg naldemedine(3)
    禁忌证
    ●患者有已知怀疑胃肠道阻塞或处于复发阻塞风险增加。(4,5.1)
    ●患者有对naldemedine超敏性反应的病史(6.1)
    警告和注意事项、
    ● 胃肠道穿孔:在有已知或怀疑GI道病变患者考虑总体风险获益。对严重,持续,或恶化的腹痛监视:如症状发展终止(5.1)
    ● 阿片类戒断综合征:在有对血脑屏障障碍患者考虑总体风险获益。监视阿片类戒断综合征的症状。(5.2)
    不良反应
    最常见不良反应(≥2%)为:腹痛,腹泻,和恶心。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Shionogi Inc.电话1-800-849-9707或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ● 强CYP3A诱导剂(如,利福平[rifampin]):减低naldemedine浓度:避免同时使用(7) 
    ● 其他阿片拮抗剂:对增加相加作用和阿片类戒断综合征风险潜能:避免同时使用(7)
    ● 中度(如,氟康唑)和强(如,伊曲康唑[itraconazole]) CYP3A4抑制剂:增加naldemedine浓度:监视对不良反应。(7)
    ● P-gp抑制剂(如,环孢霉素[cyclosporine]):监视对不良反应。(7)
    在特殊人群中使用
    ●妊娠:可能促进在胎儿中阿片类戒断综合征。(8.1)
    ●哺乳:终止药物或哺乳喂养考虑药物对母亲的重要性。(8.2)
    ●肝受损:在严重损伤中避免。(8.7)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    SYMPROIC是适用为有慢性非-癌痛成年患者阿片诱导便秘(OIC)的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药
    ● 开始SYMPROIC前不需要镇痛给药方案的改变。
    ●患者接受阿片类共少于4周对SYMPROIC反应可能较低。[见临床研究(14)].
    ● 终止SYMPROIC如治疗用阿片疼痛药物也被终止。
    2.2 成年剂量
    SYMPROIC的推荐剂量是0.2 mg口服每天1次有或无食物。
    3 剂型和规格
    片:0.2 mg naldemedine:以黄色,圆形,膜包衣,凹陷有Shionogi 标记上鉴定码222在一侧和在其他侧0.2供应。
    4 禁忌证
    SYMPROIC在以下禁忌:
    ●患者有已知或怀疑胃肠道阻塞和处于复发阻塞风险增加患者,由于对胃肠道穿孔潜能[见警告和注意事项(5.1)]。
    ●患者对naldemedine超敏性反应病史。有包括支气管痉挛和皮疹反应[见不良反应(6.1)].
    5 警告和注意事项
    5.1 胃肠道穿孔
    另一种外周作用阿片拮抗剂的使用曽报告胃肠道穿孔病例在患者有情况可能伴随有局部化或胃肠道壁中结构完整性的弥漫减低的使用(如,消化性溃疡疾病,Ogilvie氏综合证,憩室病,浸润性消化道恶性肿瘤,或腹膜转移)。在有这些情况患者或其他情况可能导致胃肠道壁完整性受损(如,克罗恩病)中当使用SYMPROIC考虑总体风险-获益图形。对严重,持久性,或恶化的腹痛监视发展:发生这个症状患者中终止SYMPROIC[见禁忌证(4)]。
    5.2 阿片类戒断综合征
    在用SYMPROIC治疗患者中曽发生症状的集群与阿片类戒断综合征一致,包括多汗症,发冷,增加流泪,脸面热发红[hot flush/flushing],发热,打喷嚏,感觉冷,腹痛,腹泻,恶心,和呕吐[见不良反应(6.1)]。
    患者有对血脑屏障混乱[disruptions]可能是处于对阿片类戒断综合征或镇痛减低风险增加。在这类患者中使用SYMPROIC时考虑总体风险-获益图形。在这类患者中监视对阿片类戒断综合征的症状。
    6 不良反应
    在说明书其他处描述严重和重要不良反应包括:
    ● 胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 阿片类戒断综合征[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    下面所述数据反映在临床试验在1163患者对SYMPROIC暴露,包括487患者有暴露大于6个月和203患者有暴露12个月。
    以下安全性数据是来自三项双盲,安慰剂-对照试验在患者有OIC和慢性非-癌痛:两项12-周研究(研究 1和2)和一项52-周研究(研究3)[见临床研究(14)]。
    在研究1和2,患者用泻药被要求终止研究纳入前他们的使用。4在研究期间所有患者被限制至比沙可啶抢救治疗。在研究3中,在两治疗组约60%的患者在基线是用一个泻药方案;研究时间自始至终患者被允许继续使用他们的泻药方案。SYMPROIC的安全性图形相对于安慰剂是相似不管使用泻药。
    表1和2列出常见不良反应发生在至少2%的患者接受SYMPROIC和在一个发生率大于安慰剂。表1显示来自研究1和2合并的12-周数据。表2显示来自研究3的12-周数据。
     
     
    在研究3在不良反应至12个月是相似于那些列出在表1和2对SYMPROIC和安慰剂分别(腹泻:11%相比较5%,腹痛:8%相比较3%,和恶心:8%相比较6%)。
    阿片类戒断综合征
    在研究1,2和3,为根据研究者评估不良反应与阿片类戒断综合征一致和判断根据至少3个不良反应的发生潜在地与阿片类戒断综合征相关在同一个在同一个群集[constellation]发病发病那些症状发生在相同天或彼此的在一天内。.
    阿片类戒断综合征不良反应的可能性可能包括非-胃肠道(GI)症状(如,多汗症,热脸红或脸红,发冷,振颤,心动过速,焦虑,激动,打呵欠,鼻液溢,增加流泪,打喷嚏,感觉冷,和发热), GI症状(如,呕吐,腹泻,或腹痛),或GI和非-GI症状两者。. 
    在合并研究1和2中,阿片类戒断综合征不良反应的发生率对SYMPROIC为1%(8/542)和对安慰剂为1%(3/546)。在研究3(52-周数据),对SYMPROIC发生率为3%(20/621)和对安慰剂为1%(9/619)。大多数SYMPROIC治疗受试者经受接近等同仅GI或GI和非-GI症状两者发生率。
    较不常见不良反应:
    两例患者在一个单次剂量的SYCMPROI发生超敏性的症状。一例患者报告支气管痉挛和另一例皮疹。
    7  药物相互作用
    表3包括药物与SYMPROIC有临床上重要药物相互作用和指导为预防或处理相互作用。
     
    8  在特殊人群中使用 
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有在妊娠妇女中用naldemedine可得到的数据告知药物-关联重大出生缺陷和流产的风险。. 当在妊娠妇女中使用SYMPROIC在胎儿中有对阿片类戒断综合征潜能[见临床考虑]。妊娠期间仅如潜在获益胜过潜在风险时SYMPROIC才应被使用。
    在一个大鼠胚胎-胎儿发育研究中在器官形成阶段期间口服给予naldemedine在剂量导致人血浆浓度时间曲线下面积(AUC)在推荐人剂量0.2 mg/day全身暴露约23,000倍时,未观察到发育异常。在兔中在器官形成阶段口服给予naldemedine在剂量导致全身暴露约226倍人AUC在推荐人剂量0.2 mg/day,对胎儿发育没有不良影响[见数据]。在大鼠在暴露12倍人暴露在推荐人剂量时未观察到围产期发育的影响。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷,丢失,或其他不良结局。在美国一般人群,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的流产估算的背景风险分别是2至4%和15至20%。
    临床考虑
    胎儿/新生儿不良反应
    Naldemedine跨越胎盘,和可能在胎儿中促进阿片类戒断综合征由于不成熟的胎儿血-脑屏障。
    数据
    动物数据
    在大鼠中,在器官形成阶段期间在口服给予naldemedine剂量至1000 mg/kg/day(约23,000倍推荐人剂量时人暴露(AUC))时,对胚胎-胎儿发育无不良影响。在兔中,在器官形成阶段期间口服给予naldemedine在剂量至100 mg/kg/day(约226倍推荐人剂量时人 暴露(AUC))对胚胎-胎儿发育无不良影响。在400 mg/kg/day(约844倍推荐人剂量时人暴露(AUC)),在母体动物的影响包括体重减轻/减低体重增量和食物耗量,胎儿丢失,和早产减低胎儿体重在这个剂量可能是与观察到的母体毒性相关。在围产期发育研究,妊娠大鼠被给予naldemedine 在口服剂量至1000 mg/kg/day从妊娠天7至哺乳天20。在大鼠在1 mg/kg/day(约12倍推荐人剂量时人暴露(AUC)),未观察到围产期发育的影响。一只单个母收在分娩时死亡在1000 mg/kg/day,和减低体重/体重增量和食物耗量,差营养,和总窝丢失被注意到在30和1000 mg/kg/day(分别约626和17,000北推荐人剂量时人暴露(AUC))。在天4子代活力指数减在30和1000。被注意到在30和1000 mg/kg/day在出生后天4子代活力指数减低,注意到在1000 mg/kg/day幼崽中 和低体重和幼崽耳廓延迟展开。
    8.2  哺乳
    风险总结
    没有信息关于在人乳汁中naldemedine的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响。Naldemedine是存在在大鼠乳汁中[见数据]。因为对在哺乳喂养婴儿做对严重的不良反应潜能,包括阿片类戒断综合征。因为在哺乳喂养婴儿中对严重的潜能,应做出决定终止哺乳喂养或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。如果药物被终止为了最小药物暴露至一例哺乳喂养婴儿,建议妇女哺乳喂养可在SYMPROIC最后剂量后3天恢复哺乳喂养。
    数据
    在单次口服剂量药物1 mg/kg[羰基-14C]-naldemedine -相关放射性是转移至哺乳大鼠。
    8.4  儿童使用
    未曽确定在儿童患者中SYMPROIC的安全性和有效性。 
    8.5 老年人使用
    在临床研究暴露至SYMPROIC的1163患者中,183(16%)为65岁和以上,而37(3%)为75 岁和以上。这些和较年轻患者间被观察到在安全性或有效性无总体差别,但不能除外有些老年个体更大敏感度。在一项群体药代动力学分析,未观察到naldemedine药代动力学年龄-相关改变(12.3)]. 。
    8.6  肝受损
    未评价严重的肝受损(Child-Pugh类别C)对naldemedine的药代动力学。在有严重的肝受损患者中避免使用SYMPROIC。在有轻度或中度肝受损患者中无需调整SYMPROIC剂量[见临床药理学(12.3)]. 
    9  药物成瘾和依赖性
    9.1 受控物质
    SYMPROIC含naldemedine,一种附表二受控物质.
    10 药物过量
    在临床研究中单次剂量naldemedine至00 mg(500倍推荐剂量)和多次剂量至30 mg(150倍推荐剂量)共10天曽被给予健康受试者。观察到剂量-依赖增加在胃肠道-相关不良反应,包括腹痛,腹泻,和恶心。单次剂量的naldemedine至3 mg(15倍推荐剂量)和多次剂量的 0.4 mg(两倍推荐剂量共28天曽给予至患者有OIC在临床探究中。观察到在胃肠道-相关不良反应依赖剂量增加,包括腹痛,腹泻,恶心,和呕吐。还有,发冷,多汗症,和眩晕被报道在在 1和3 mg剂量更频和多汗症在0.4 mg剂量。对naldemedine无已知抗毒药。血液透析不是有效措施从血液去除naldemedine[见临床药理学(12.3)]。
    11 一般描述
    SYMPROIC(naldemedine),一个阿片拮抗剂,含naldemedine甲苯磺酸盐作为活性成分。Naldemedine甲苯磺酸盐的化学名是:17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid。结构式是:
     
    对naldemedine甲苯磺酸盐的经验式为C32H34N4O6•C7H8O3S和分子量为742.84。Naldemedine甲苯磺酸盐是白色至浅褐色粉末,溶于二甲基亚砜和甲醇,略微溶于乙醇和水,和pH无关。SYMPROIC(naldemedine)片为口服使用含0.2 mg naldemedine(等同于0.26 mg的naldemedine甲苯磺酸盐),赋形剂是:D-甘露醇,交联羧甲纤维素钠,硬脂酸镁,羟丙甲纤维素,滑石,和黄色氧化铁.
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Naldemedine是一种阿片拮抗剂对µ[mu]-,δ[delta]-,和κ[kappa\-阿片受体的结合亲和力。Naldemedine功能如同一个在组织中外周-作用µ-阿片受体拮抗剂例如胃肠道,因此减低阿片的便秘效应。 
    Naldemedine是纳曲酮[naltrexone]的衍生物对它已被加上侧链,它增加分子量和极性表面积,因此减低它跨越血脑屏障(BBB)的能力。Naldemedine也是P-糖蛋白(P-gp)流出转运蛋白的底物。根据这些性质,naldemedine的中枢神经系统CNS穿透预计在推荐剂量水平是可忽略不计,限制与对中枢介导阿片镇痛干扰。
    12.2 药效动力学
    阿片类的使用诱导胃肠道运动和传递的减慢。胃肠道µ-阿片受体的拮抗作用被naldemedine抑制阿片-诱导延迟胃肠道通过时间。对心脏复极化作用在剂量至5-倍推荐剂量,SYMPROIC不延长QT间期至任何临床上相关程度。
    12.3 药代动力学
    吸收
    在空腹状态中口服给药后,naldemedine被吸收有达峰浓度时间(Tmax)约0.75小时。跨越被评价剂量范围,最高血浆浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC)在剂量正比例方式或几乎剂量-正比例方式。在naldemedine多次每天给药后积蓄小。 
    食物影响
    一个高-脂肪餐减低率,但不是naldemedine吸收的程度。Cmax是减低约35%和到达Cmax时间是延迟从在空腹状态0.75 小时至进食状态2.5小时,而在进食状态AUC没有意义的变化[见剂量和给药方法(2.2)]。
    分布
    Naldemedine在人中的血浆蛋白结合是93%至94%。末端相时均数表观分布容积(Vz/F)是155 L。
    消除
    Naldemedine的末端消除半衰期是11小时。
    代谢
    Naldemedine是主要地被CYP3A代谢为去甲-naldemedine,与次要贡献来自UGT1A3形成aldemedine 3-G。去甲-naldemedine和naldemedine 3-G曽被显示有拮抗活性对阿片受体,比naldemedine效力较低。[14C]-标记的naldemedine的口服给药后,血浆主要代谢物是去甲naldemedine,与naldemedine比较一个相对暴露为其约9%至13%。在血浆中Naldemedine 3-G是一个次要代谢物,有一个相对暴露为naldemedine的低于3%。 Naldemedine在GI道中还进行裂解形成benzamidine和naldemedine羧酸。
    排泄
     [14C]-标记的naldemedine的口服给药后,在尿和份中排泄的放射性总量分别为naldemedine给药剂量的57%和35%。在尿中排泄未变化naldemedine的量是给药剂量的约16%至18%。Benzamidine是在尿和粪排泄的最优势代谢物,分别代表naldemedine给药剂量的约32%和20%。未曽确定未变化药物在份中的百分率。
    在特殊人群中使用
    年龄:老年人群,性别,种族/民族
    来自临床研究用naldemedine一项群体药代动力学分析没有鉴定年龄,性别,或种族对naldemedine药代动力学一个临床上意义影响。
    肾受损
    给予0.2 mg单次口服剂量SYMPROIC后研究naldemedine的药代动力学,在8受试者有轻(n=8,估算的肾小球滤过率[eGFR] 60至89 mL/min/1.73 m2),中度(n=8,eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2),和严重(n=6,eGFR低于 30 mL/min/1.73 m2)肾受损,和受试有有肾病终末期(ESRD)需要血液透析(n=8),和有正常肾功能健康受试者比较(n=8,估算的肌酐清除率至少90 mL/min)。在所有组中受试者间naldemedine的药代动力学相似。有ESRD需要血液透析受试者中当 SYMPROIC被给予或血液透析前-或后naldemedine的血浆浓度是相似,表明naldemedine是不被血液透析从血液去除。
    肝受损
    在受试者有肝受损被分类为轻度(n=8,Child-Pugh类别A)或中度(n=8,Child-Pugh 类别B)中研究肝受损对0.2 mg单次口服剂量SYMPROIC药代动力学的影响和与有正常肝功能健康受试者(n=8)比较。在所有组中受试者间naldemedine的药代动力学相似。未评价严重肝受损(Child-Pugh类别C)对naldemedine的药代动力学的影响[见在特殊人群中使用(8.6)]。
    药物相互作用研究
    Naldemedine对其他药物的影响
    在体外研究在临床上相关浓度,naldemedine不抑制主要CYP酶(包括CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4/5,或CYP4A11 同工酶)和不是转运蛋白的抑制剂(包括OATP1B1,OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,OAT3,BCRP,或P-gp)。Naldemedine不致CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4,UGT1A2,UGT1A6,或UGT2B7同工酶的显著抑制作用。
    其他药物对Naldemedine的影响
    Naldemedine是主要地被CYP3A4酶代谢有次要贡献来自UGT1A3。Naldemedine是一个P-gp的底物。图1总结了共同给药药物对naldemedine的药代动力学的影响。
     
    图1:共同给药药物对Naldemedine的药代动力学的影响
    Efavirenz(中度CYP3A诱导剂):利用基于生理学的药代动力学模型分析模拟提示efavirenz的同时使用减低对naldemedine的暴露43%。不知道这个减低暴露的临床后果。未曽进行对SYMPROIC与药物改变胃pH(如,抗酸药,质子泵抑制剂)药物相互作用研究。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    在2-年致癌性研究中,口服给予naldemedine至小鼠和大鼠在剂量至100 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)没有药物-相关肿瘤发现分别约17,500和6,300倍)。
    突变发生 
    Naldemedine不是遗传毒性在体外细菌回复突变(Ames)试验,一个用培养中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验,和一个用大鼠骨髓细胞体内微核试验。
    生育力受损
    在雄性和雌性大鼠在口服剂量至1000 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)约17,000倍Naldemedine被发现对生育力或对生殖性能无影响。在雌性大鼠,在10 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)约179倍)注意到间情期的延长。. 
    14 临床研究
    在两项重复,12-周,随机化,双盲,安慰剂-对照试验(研究1和研究2)其中SYMPROIC被使用无 泻药在有OIC和慢性非癌疼痛患者评价SYMPROIC。 
    在纳入前患者接受一个稳定的阿片吗啡等同物每天剂量至少30 mg共至少4周和自我报告的OIC是合格的对临床试验参加者。
    患者胃肠道有显著结构性异常的证据是不被纳入这些试验。
    在研究1和2,患者在筛选和治疗阶段时曽或被不使用泻药或愿意终止泻药使用和愿意仅使用提供的抢救泻药。
    在研究1和2,通过2周磨合阶段确证OIC和被定义为不超过4次自发的肠运动(SBMs)总共历时14连续天和少于3次SBMs在一个给定周有至少25%的SBMs伴随一次或更多以下情况:(1) 拉紧变形[straining]:(2) 硬或块状粪便[lumpy stools]:(3) 有不完全排空的感觉;和(4) 有肛门直肠堵塞的感觉。 
    一次SBM被定义为一次肠道运动(BM)在过去24小时内没有用泻药抢救。患者历时7连续天和2周筛选阶段期间无BMs和前或患者从未服用泻药患者被排除。
    在筛选和治疗阶段,比沙可啶[bisacodyl]被使用作为抢救泻药如患者未曽有一个BM共72小时和被允许一次使用的灌肠剂,如服用比沙可啶后24小时他们仍没有一次BM.
    在研究1总共547患者和在研究2中553患者被随机化以一个1:1比值接受SYMPROIC 0.2 mg每天1次或安慰剂共12周。研究药物是给予不考虑进餐。
    在研究1和2受试者均数年龄为54岁:59%为女性;和80%为白种人。在研究1和2的最常见疼痛类型为背或颈痛(61%)。对研究1和2SBMs的基线数的均数为1.3和1.2每周。
    纳入前,患者正在使用他们的当前阿片共中位时间约5年。被使用宽广范围的阿片类。均数基线阿片吗啡等同物每天剂量对研究1和2分别为132 mg和121 mg每天。.
    在研究 1和2用一个反应者分析评估SYMPROIC的疗效。一个反应者被定义为一名患者他有至少3次SBMs每周和一个从基线变化至少1次SBM每周共至少9/12周和3/4最后周在研究1和2.
    在表4中显示研究1和2中反应者率。
     
    在研究1和2中,SBMs每周从基线至12-周治疗阶段的最后2周的频数这均数增加分别为3.1对SYMPROIC相比较对安慰剂2.0(差别1.0,95% CI 0.6,1.5),和3.3对SYMPROIC相比较对安慰剂2.1(差别1.2,95% CI 0.8,1.7)。
    治疗阶段的周1,SBMs的频数每周从基线中均数增加对SYMPROIC为3.3相比较1.3 对安慰剂为(差别 2.0,95% CI 1.5,2.5)在研究1和在研究2对SYMPROIC为3.7相比较对安慰剂1.6(差别 2.1,95% CI 1.5,2.6)。
    在研究1中,对SYMPROIC完成SBM(CSBM)每周的频数中从基线至12-周治疗阶段的最后2周均数增加为2.3相比较对安慰剂为1.5(差别0.8,95% CI 0.4,1.2)和在研究2中,对SYMPROIC为2.6相比较对安慰剂为1.6(差别1.1,95% CI 0.6,1.5). 。一个CSBM被定义为一次SBM伴随完全排空的感觉。在研究1对SYMPROIC无拉紧变形[straining]每周SBM2s的频数中从基线至治疗阶段的最后2周 的变化为1.3相比较对安慰剂为0.7(差别 0.6,95% CI 0.2,0.9)和在研究2中,对SYMPROIC为1.8相比较对安慰剂为1.1(差别0.7,95% CI 0.3,1.2)。
    16 如何供应/贮存和处置
    SYMPROIC是以0.2 mg naldemedine片供应在90片瓶中 - NDC 59011-523-90。
    贮存SYMPROIC在抗光容器在20至25°C(68至 77°F):外出允许至15至30°C(59至86°F)[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
    给药
    建议患者终止SYMPROIC如治疗用阿片疼痛药物是也被终止。
    胃肠道穿孔
    建议患者如他们发生不寻常地眼中,持续或恶化的腹痛终止SYMPROIC和及时寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
    阿片类戒断综合征
    忠告患者服用SYMPROIC可能发生症状的群集与阿片类戒断综合征一致和如症状发生联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
    妊娠
    建议生殖潜能女性,她成为妊娠或正在计划成为妊娠,妊娠期间使用SYMPROIC during 妊娠可能促进在胎儿中阿片类戒断综合征由于未发育的血-脑屏障[见在特殊人群中使用(8.1)]. 哺乳
    建议哺乳喂养妇女,在SYMPROIC治疗期间和最后剂量后共3天内建议不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。

  • Xadago(safinamide)片使用说明书2017年3月版
    批准日期: 2017年3月21日:公司: Newron Pharmaceuticals S.p.A.
    FDA的药品评价和研究中心中的神经学产品部副主任Eric Bastings,M.D.说:“帕金森是一种持续强烈不停的[relentless]疾病没有一种治愈,” “我们致力于帮助使患者得到对帕金森病另外治疗。”
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/207145lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用XADAGO需所有资料。请参阅XADAGO完整处方资料。
    XADAGO(safinamide)片,为口服使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    XADAGO是一种单胺氧化酶型B(MAO-B)抑制剂适用为对左旋多巴[levodopa]/卡比多巴[carbidopa]在有帕金森病(PD)经受“不用药[off]”发作患者辅助治疗(1)
    使用的限制:XADAGO未曽显示作为单药治疗对PD治疗的疗效。.
    剂量和给药方法
    ● 开始用50 mg给药每天口服1次在该天的相同时间;在两周后,剂量可能被增加至100 mg每天1次,根据个体需要和耐受性(2.1)
    ● 肝受损:不要超过50 mg每天1次在患者有中度肝受损;在有严重的肝受损患者中禁忌(2.2,4)
    剂型和规格
    片:50 mg和100 mg(3)
    禁忌证
    在以下患者中禁忌XADAGO:
    ● 同时使用以下药物:
    o 其他单胺氧化酶抑制剂或是单胺氧化酶的强抑制剂其他药物(如,利奈唑胺[linezolid])(4,7.1)
    o 阿片类药物(如,曲马多[tramadol],哌替啶[meperidine]和相关衍生物);选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂;三-或四-环或三唑吡啶抗抑郁药;环苯扎林[cyclobenzaprine];苯哌啶醋酸甲酯[methylphenidate],安非他明[amphetamine],和它们的衍生物;圣约翰草[St. John’s wort](4,7.2,7.3,7.5)
    o  右美沙芬[Dextromethorphan](4,7.4)
    ●对safinamide超敏性史。(4)
    ● 严重的肝受损(Child-Pugh C:10-15)(4)
    警告和注意事项
    ●可能致或加重高血压(5.1)
    ● 当与MAO抑制剂,抗抑郁剂,或阿片类药物使用可能致5-羟色胺综合证。(5.2)
    ● 白天生活的活动期间可能致入睡。(5.3)
    ● 可能致或加重运动功能障碍;考虑左旋多巴剂量减低(5.4)
    ● 可能致幻觉和精神病行为(5.5)
    ● 可能致问题有控制冲动/强迫性行为(5.6)
    ● 可能致戒断出现高热症[withdrawal-emergent hyperpyrexia]和混乱[confusion[(5.7)
    不良反应
    最常不良反应(发生率用XADAGO 100 mg/day至少2%大于安慰剂)为运动功能障碍,跌倒,恶心,和失眠(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系US WorldMeds,LLC,电话1-888-492-3246或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    ● 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂:监视患者对5-羟色胺综合证(7.3)
    ● 交感神经药物:监视患者对高血压(7.5)
    ● 酪胺:严重的高血压的风险(7.6)
    ● 乳癌耐药蛋白的底物(BCRP): BCRP底物血浆浓度中潜在增加(7.7)
    在特殊人群中使用
    妊娠:根据动物数据,可能致胎儿危害。(8.1).
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    XADAGO是适用为对左旋多巴/卡比多巴在有帕金森病(PD)经受 “没有”发作患者中的辅助治疗。
    限制使用
    XADAGO未知被显示作为单药治疗对PD治疗的疗效。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药资料
    XADAGO的推荐开始剂量是50 mg给药每天口服1次(在该天相同时间)不考虑餐,在两周后,剂量可能被增加至100 mg每天1次,根据个体需要和耐受性。
    XADAGO的每天剂量高于100 mg未曽显示提供附加获益,和较高剂量增加不良反应风险。XADAGO仅曽与左旋多巴/卡比多巴联用被显示疗效[见适应证和用途(1)]。
    如果一个剂量被缺失,应在下一天的相同时间服用下一次剂量。
    停止前XADAGO 100 mg应被滴定调整减低剂量至50 mg共一周[见警告和注意事项(5.7)].
    2.2 在有肝受损患者中给药
    有中度肝受损患者(Child-Pugh B:7-9),的最大推荐剂量XADAGO是50 mg每天口服1次。XADAGO在有严重的肝受损患者禁忌(Child-Pugh C:10-15)[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。如一例患者用50 mg XADAGO从中度进展严重的肝受损,终止XADAGO。
    3 剂型和规格
    ● 50 mg 片:橙色至铜有金属光泽,圆形,一侧双凹形凹陷有 “50”。
    ● 100 mg 片:橙色至铜有金属光泽,圆形,一侧双凹形凹陷有“100”。
    4 禁忌证
    在以下患者禁忌XADAGO:
    ●其他药物在单胺氧化酶抑制剂(MAOI)类或其他药物是单胺氧化酶的强效抑制剂,包括利奈唑胺的同时使用。组合可能导致血压增加,包括高血压危象[见警告和注意事项(5.1)和药物相互作用(7.1)].
    ●阿片类药物的同时使用(如,哌替啶及其衍生物,美沙酮[methadone],丙氧芬[propoxyphene],或曲马多);5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs)三环,四环,或三唑吡啶抗抑郁药;环苯扎林;苯哌啶醋酸甲酯,安非他明,和它们的衍生物;或圣约翰草[St John’s wort]。同时使用可能导致危及生命5-羟色胺综合证[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.2,7.3,7.5)]。
    ●右美沙芬的同时使用。曽报道MAO抑制剂和右美沙芬的联用致精神病或异常行为发作[见药物相互作用(7.4)]。
    ● 一个对safinamide超敏性史。反应曽包括舌和口粘膜肿胀,和呼吸困难。
    ● 严重的肝受损(Child-Pugh C:10-15)[见在特殊人群中使用(8.6)]。
    5 警告和注意事项
    5.1 高血压
    XADAGO可能致高血压或加重存在高血压。在临床试验中,对XADAGO 50 mg高血压的发生率为7%,对XADAGO 100 mg为5%,和对安慰剂4%。监视患者XADAGO开始后不能适当控制对高血压或高血压的新发作。如血压升高持续可能需要调整药物。
    监视对高血压如XADAGO被与交感神经药物同时地处方,包括处方或非处方鼻,口,和眼抗充血剂[decongestants]和感冒药[见药物相互作用(7.5)].
    XADAGO在推荐剂量50 mg或100 mg每天是一个MAO-B选择性抑制剂。对抑制性MAO-B选择性减低上述推荐每天剂量[见临床药理学(12.2)]。所以,XADAGO不应在每天剂量超过那些推荐的因为高血压的风险,存在的高血压的加重,或高血压危象。
    用推荐剂量XADAGO期间,不需要食谱酪胺限制。但是,与含非常高量某些食物使用(即,多于150 mg)的酪胺可能致严重的高血压,结果来自用推荐剂量XADAGO患者增加对酪胺敏感性,和建议患者应避免这类食物。
    异烟肼[Isoniazid]有某些单胺氧化酶抑制活性。在同时地用异烟肼和XADAGO治疗患者监视对高血压和对食谱酪胺反应[见药物相互作用(7.1,7.6)]。
    5.2 5-羟色胺综合证
    在用MAO抑制剂用同时治疗患者 (包括选择性MAO-B抑制剂)5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRIs),三环抗抑郁药,四环抗抑郁药,三唑吡啶抗抑郁药,环苯扎林,阿片类药物(如,哌替啶和哌替啶衍生物,丙氧芬,曲马多),和苯哌啶醋酸甲酯,安非他明,和它们的衍生物曽报道一个潜在地危及生命5-羟色胺综合证的发展。XADAGO与这些药物的同时使用被禁忌。
    在临床试验中,在用XADAGO治疗患者报道5-羟色胺综合证和一个SSRI。在有治疗同时XADAGO患者中使用SSRIs的最低有效剂量。5-羟色胺综合证症状可能包括精神状态变化(如,激动,幻觉,谵妄,和昏迷),自主性不稳定性(如,心动过速,易变血压,眩晕,出汗,脸红,体温过高),神经肌肉症状(如,震颤,强直,肌阵挛,反射亢进,共济失调),癫痫,和/或胃肠道症状(如,恶心,呕吐,腹泻)。
    5.3 白天生活的活动期间入睡
    用多巴胺能药物治疗患者曽报道当从事日常生活活动时入睡,包括操作汽车,它优势导致意外事故。患者 不会察觉到警示标志,例如过度嗜睡,或在事件之前立即他们可能会报告警告的感觉。
    在临床研究中,用XADAGO 100 mg/day治疗患者中报道睡眠发作/睡眠突然发作。
    如一例患者发生白天时睡眠或需要完全警觉活动期间入睡发作(如,驾驶汽车,会谈,进食),XADAGO通常地应被终止/如做出决定这些患者继续用XADAGO,建议他们避免驾驶和其他潜在危险活动。
    5.4 运动功能障碍[Dyskinesia]
    XADAGO可能致运动功能障碍或加重事先-存在的运动功能障碍。
    在临床试验中,对XADAGO 50 mg运动功能障碍的发生率为21%,对XADAGO 100 mg为18%,和对安慰剂为9%。在用XADAGO 50 mg或100 mg治疗帕金森病患者(1%)与安慰剂(0%)比较,有更大运动功能障碍较大的发生率致研究终止[见不良反应(6.1)]. 。
    减低患者的每天左旋多巴剂量或另一种多巴胺能药物的剂量可能减轻运动功能障碍。
    5.5 幻觉/精神病行为
    有一个主要的精神病障碍患者通常不应用XADAGO治疗因为加重精神病有中枢多巴胺能tone增加的风险。此外,对精神病拮抗多巴胺能药物治疗可能帕金森病的症状加重[见药物相互作用(7.8)]。
    如患者用XADAGO时发生幻觉或精神病样行为,考虑剂量减低或停止药物。
    5.6 控制冲动/强迫性行为
    患者可能经受强烈冲动赌博[to gambe],增加性欲,强烈冲动化钱,暴食,和/或其他强烈冲动,和不能控制这些冲动当用一次或更多药物,包括XADAGO,增加中枢多巴胺能tone。在有些情况,这些冲动被报告有停止当剂量减低或药物被终止。因为患者可能不认识到这些行为为异常,重要的是对处方者特别地询问患者或他们的护理人员关于新或增加的赌博冲动,性冲动,不能控制的花钱或正在用XADAGO的其他冲动。如果一例当服用XADAGO时患者发生这类冲动考虑剂量减低或停止药物。
    5.7 戒断出现高热症和混乱
    一个症状复合类似于抗精神病药的恶性综合症综合证(特征为体温升高肌肉强直,改变意识,和自主性不稳定性),与无其他明显病因,在伴随迅速剂量减低,撤药(戒断),或增加中枢多巴胺能药物中变化曽被报道。.
    5.8 视网膜病理学
    在白和色素大鼠中口服毒性研究直至6个月时间,给予safinamide观察到视网膜退行性变性和光受体细胞缺失。在大白鼠给予口服safinamide共两年,在所有测试剂量视网膜瘢痕和白内障[见非临床毒理学(13.2)]。
    定期地监视患者有视网膜/黄斑退行性变性,葡萄膜炎,遗传性视网膜条件,遗传性视网膜病的家族史,白化症,视网膜色素变性,或任何活动性视网膜病变的病史患者的视力变化(如,糖尿病视网膜病变).
    6 不良反应
    说明书的其他节更详细讨论以下严重的不良反应:
    ● 高血压[见警告和注意事项(5.1 )]
    ● 5-羟色胺综合证[见警告和注意事项(5.2)]
    ●入睡白天生活的活动期间[见警告和注意事项(5.3)]
    ● 运动功能障碍[见警告和注意事项(5.4)]
    ● 幻觉/精神病行为[见警告和注意事项(5.5)]
    ● 控制冲动/强迫性行为[见警告和注意事项(5.6)]
    ● 戒断出现高热症和混乱[见警告和注意事项(5.7)]
    ● 视网膜病理学[见警告和注意事项(5.8)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在安慰剂-对照帕金森病研究常见不良反应
    表1显示在帕金森病对照研究(研究1和研究2)不良反应的发生率有一个发生率至少2%用XADAGO 100 mg/day和大于安慰剂。伴随XADAGO治疗最常见不良反应其中对XADAGO 100 mg/day发生率为至少2%大于安慰剂发生率为运动功能障碍,跌倒,恶心,和失眠。

    不良反应作为对从研究终止理由
    在合并安慰剂-对照研究(研究1和研究2)在有帕金森病患者服用稳定剂量的卡比多巴/左旋多巴有或无其他帕金森病(PD)药物,在XADAGO-治疗患者因为不良反应从研究终止的发生率有增加。对XADAGO 50 mg/day对任何不良反应从研究1和研究2终止患者的发生率为5%, 对XADAGO 100 mg/day为6%,和对安慰剂4%。致研究终止最频报道的不良反应为运动功能障碍(用XADAGO 50 mg/day或XADAGO 100 mg/day治疗患者为1%相比对安慰剂0%)。
     
    在研究1和研究2中,对XADAGO 50 mg经受对血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)从正常转变至正常上限以上患者的比例为5%,对XADAGO 100 mg组为7%,和对安慰剂为3%。No treated 用XADAGO治疗患者没有患者经受ALT一个增加是正常上限的3倍或更高。
    对XADAGO 50 mg组血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)有一个转变从正常至高于正常上限患者的比例为7%,对XADAGO 100 mg组为6%,和对安慰剂为3%。对XADAGO和安慰剂在AST中有一个增加至至少3倍正常上限患者的发生率是相似。
    6.2 上市后经验
    在safinamide在美国以外批准后使用期间曽鉴定以下不良反应。因为这些反应是从一个大小不确定志愿报告的往往不可能可靠地估算它们的频数或确定与药物暴露的因果相互关系。
    一个上市后报告描述了一名患者发生一个超敏性反应由舌和齿龈肿胀,呼吸困难和皮疹组成。XADAGO被终止后短期间症状解决终止,但1各月再挑战后再现。
    7 药物相互作用
    7.1 MAO抑制剂
    XADAGO是禁忌与在MAO抑制剂类其他药物使用或其他药物是单胺氧化酶的强效抑制剂(如,利奈唑胺,一个症状短地后被解决,它也有可逆性非选择性MAO抑制活性)。共同给药增加非选择性MAO抑制作用风险,它可能导致高血压危象[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。XADAGO终止和用其他MAOIs开始治疗间应至少14天。异烟肼有某些单胺氧化酶抑制活性。用异烟肼和XADAGO同时治疗患者中监视对高血压和对食谱酪胺反应。
    7.2 阿片类药物
    因为XADAGO与阿片类药物的同时使用曽促进严重的,有时致命反应(如,哌替啶及其衍生物,美沙酮,丙氧芬,或曲马多)和禁忌MAO抑制剂s,包括选择性MAO-B抑制剂,这些药物的同时使用被禁忌[见警告和注意事项(5.2)]。XADAGO的终止和用这些药物开始治疗间至少过去14天。.
    7.3 5羟色胺能药物
    XADAGO与SNRIs的同时使用;三唑吡啶,三环或四环抗抑郁药;环苯扎林(一种骨骼肌松弛药是一种三环抗抑郁衍生物);或圣约翰草被禁忌[见警告和注意事项(5.2)]。XADAGO的终止和用这些药物开始治疗间应至少经过14天。
    如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂是被用XADAGO治疗患者使用监视患者5-羟色胺综合证5-羟色胺综合证的症状[见警告和注意事项(5.2)]。
    MAO抑制剂和右美沙芬的联用曽被报道致精神病的发作或怪异行为[bizarre behavior]。所以,鉴于在XADAGO的MAO抑制剂活性,右美沙芬被禁忌与XADAGO使用。
    7.5 交感神经药物
    拟交感神经药和非选择性MAO抑制剂的给药后曽接着高血压反应。服用推荐剂量选择性MAO-B抑制剂和交感神经药物患者曽被报道高血压危象。 XADAGO与苯哌啶醋酸甲酯,安非他明,和它们的衍生物的同时使用 被禁忌[见警告和注意事项(5.1,5.2)]。
    如XADAGO被处方同时地与被处方与处方或非处方交感神经药物,包括鼻,经口,或眼科抗充血剂[decongestants]和感冒药监视患者对高血压[见警告和注意事项(5.1)].
    7.6 酪胺
    MAO在胃肠道和肝脏中(主要地型)提供来自外源性胺类保护(如,酪胺)。如酪胺被完整吸收,它可能导致严重的高血压,包括高血压危象。过期,发酵,腌制,熏制和腌制食品含大量外源性l类l如,过期的奶酪,腌鲱鱼) 可能致血压升高(酪胺反应)。当服用推荐剂量的XADAGO患者应被忠告避免食物含一个大量的酪胺[见警告和注意事项(5.1)]。
    在高于最高推荐每天剂量一个剂量-相关方式对抑制MAO-B减低的选择性,它可能对高血压增加风险[见临床药理学(12.2)]。此外,异烟肼有某些单胺氧化酶抑制性活性。用异烟肼和XADAGO治疗患者中监视对高血压和对食谱酪胺反应[见警告和注意事项(5.1)]。
    7.7 乳癌耐药蛋白的底物(BCRP)
    Safinamide及其主要代谢物可能抑制肠道乳腺癌耐药蛋白(BCRP)[见临床药理学(12.3)]。BCRP的抑制作用可能增加BCRP底物的血浆浓度。BCRP底物的实例包括氨甲喋呤[methotrexate],米托蒽醌[mitoxantrone],伊马替尼[imatinib],伊立替康[irinotecan],拉帕替尼[lapatinib],罗苏伐他汀[rosuvastatin],柳氮磺吡啶[sulfasalazine],和拓扑替康[topotecan]。 如XADAGO被同时地使用监视患者对BCRP底物药理学或不良效应的增加。
    7.8 多巴胺能拮抗剂
    多巴胺拮抗剂,例如抗精神病药或甲氧氯普胺[metoclopramide],可能减低XADAGO有效性和加重帕金森病的症状。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    妊娠类别C
    在妊娠妇女中没有XADAGO的适当和对照良好研究。在动物中,当妊娠期间safinamide被给予在临床上相关剂量观察到发育毒性,包括致畸胎效应。当妊娠期间safinamide与左旋多巴/卡比多巴联用,在safinamide剂量低于临床上使用时观察到发育毒性。妊娠期间仅如潜在获益公正地胜过对胎儿潜在风险时才应使用。
    在大鼠中一项胚胎胎儿发育研究,器官形成期自始自终口服给予safinamide(0,50,100,或150 mg/kg/day)导致在所有剂量中,剂量-相关的胎儿异常(主要地泌尿生殖畸形)。最低测试剂量是约5倍的最大推荐人剂量(MRHD)100 mg在一个体表面积(mg/m2)基础上。在大鼠中一项safinamide和左旋多巴(LD)/卡比多巴(CD)联合胚胎胎儿发育研究(80/20 mg/kg/day LD/CD与0,25,50,或100 mg/kg/day safinamide组合或单独100 mg/kg/day safinamide)在所有剂量safinamide与CD/LD组合和单独用safinamide都观察到胎儿内脏和骨骼畸形和变异的发生率增加。最低safinamide被测试剂量(25 mg/kg/day)是大约2倍的MRHD在一个mg/m2基础上。
    在兔中胚胎胎儿发育研究,未观察到发育毒性直至最高口服被测试的safinamide剂量(100 mg/kg/day)。但是,当safinamide(4,12,或40 mg/kg/day)在器官形成期自始至终被给予在一个safinamide与LD/CD(80/20 mg/kg/day LD/CD组合研究中)与单独LD/CD比较胚胎胎儿死亡和心脏和骨骼畸形的发生率增加。对safinamide没有确定一个无效应剂量;被测试safinamide的最低有效剂量(4 mg/kg/day)是低于MRHD在一个mg/m2基础上。
    在一项大鼠围产期[pre-and postnatal]发育研究,口服给予safinamide(0,4,12.5,或37.5 mg/kg/day)妊娠和哺乳自始至终导致子代皮肤变色,被假定是由于肝胆毒性引起的,在中间和高剂量和减低体重和增加产后死亡率在子代在最高测试剂量。无效应剂量(4 mg/kg/day)是低于MRHD在一个mg/m2 基础上。
    8.3 哺乳母亲
    在大鼠幼畜中观察到皮肤变色,被假定是被高胆红素血症来自肝胆毒性所致,在哺乳阶段经过乳汁间接地暴露于safinamide。不知道在人乳汁中是否存在这个药物。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为在哺乳婴儿来自safinamide对严重的不良反应潜能,应做出一个决定是否继续哺乳或终止药物,考虑药物对母亲的重要性。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中XADAGO的安全性和有效性。在动物中尚未进行幼兽毒性研究。
    8.5 老年人使用
    在临床研究中1516例受试者暴露于XADAGO中,38%为65岁和以上,而4%为75和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到在安全性或有效性总体差别,和其他被报道的临床经验未曽鉴定老年人和较年轻患者间反应中差别,但不能除外有些老年个体更大敏感性。
    8.6 肝受损
    在有肝受损患者中XADAGO血浆浓度增加[见临床药理学(12.3)]。
    在有中度肝受损患者(Child-Pugh B:7-9),XADAGO的最大推荐剂量为50 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.2)]。在有严重的肝受损患者中未曽研究XADAGO (Child-Pugh C:10-15),和在这些患者中是禁忌。如患者从中度进展至严重的肝受损,用XADAGO治疗应被停止。
    10 药物过量
    没有用XADAGO过量人经验。
    对XADAGO没有已知的抗毒药也没有对XADAGO过量任何特异性治疗。如发生一个重要过量,XADAGO治疗应被终止和临床上有适应证时应被给予支持治疗。在用XADAGO过量情况中,食谱酪胺限制应被观察共几周。
    对最当前治疗指导应电话美国毒物控制中心电话1-800-222-1222。
    11 一般描述
    XADAGO片含safinamide,它是一种MAO-B 抑制剂,为甲磺酸盐。Safinamide甲磺酸盐是(S)-2-[[4-[(3-fluorophenyl) methoxy]phenyl]methyl]aminopropanamide methanesulfonate(1:1)和其结构式如下:
     
    Safinamide的甲磺酸盐的分子式是C17H19FN2O2•CH4O3S和其分子量为398.45。
    Safinamide甲磺酸盐是一种白色至米白色结晶粉。Safinamide甲磺酸盐是易溶于水,甲醇和二甲亚碸。Safinamide甲磺酸盐微溶于乙醇和是实际上不溶于乙醚。在水性缓冲液跨越pH范围1.2至7.5,safinamide甲磺酸盐是高度溶于1.2和4.5,但是显示低溶解度(<0.4 mg/mL)在pH 6.8和7.5。
    XADAGO是可得到为50 mg和100 mg膜包衣片为口服。每个XADAGO片含65.88 mg或131.76 mg的safinamide甲磺酸盐,分别于50 mg或100 mg的safinamide游离碱。片还含以下无活性成分:胶体二氧化硅,交联聚维酮,羟丙甲纤维素,氧化铁(红),硬脂酸镁,微晶纤维素,聚乙二醇6000,矽酸钾铝,和二氧化钛。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    不知道在金森病中XADAGO发挥其作用的精确机制。XADAGO是单胺氧化酶B(MAO-B)的一个抑制剂。MAO-B活性的抑制作用,通过阻断多巴胺降解代谢,被认为倒是说说多巴胺水平增加和在脑中随后多巴胺能活性增加。
    12.2 药效动力学
    XADAGO抑制单胺氧化酶B(MAO-B),选择性超过MAO-A高于1000-倍。在临床研究中,在剂量> 20 mg MAO-B测量到完全抑制作用(>90%)。
    酪胺挑战测试
    在一项口服酪胺挑战研究中,XADAGO产生一个明显相对小对酪胺血压敏感性增加。这个结果提示XADAGO在一个剂量50 mg或100 mg是相对地选择性对抑制MAO-B和可被使用无食谱酪胺限制。高于最高推荐每天剂量(100 mg),XADAGO对抑制MAO-B的相对选择性减低 [见警告和注意事项(5.1)和药物相互作用(7.6)]。
    心脏电生理学
    在一项随机化安慰剂和阳性对照双盲,多-剂量平行彻底QTc研究在240健康受试者评价XADAGO对QTc间期的影响。在一个剂量350 mg(最大推荐剂量的3.5倍),XADAGO不延长QTc间期。.
    12.3 药代动力学
    Safinamide的药代动力学跨越50 mg至300 mg范围是线性(3倍最大推荐每天剂量)。在5至6天内达到稳态。
    吸收
    在空腹条件下单次和多次口服给药,safinamide的Tmax范围范围从2至3小时。口服给药后safinamide的绝对生物利用度为95%。首过效应是可忽略不计。在进食状态与空腹条件比较,观察到Tmax中略微延迟,但对safinamide的AUC0−∞和Cmax没有影响[见剂量和给药方法(2.1)]。
    分布
    分布容积(Vss)是约165 L,表明广泛血管外分布。Safinamide不是高度地蛋白结合(非结合分量为11至12%)。
    代谢和排泄
    在人中,safinamide是几乎广泛地通过代谢被消除(~5%的药物是未变化的消除,主要地在尿中),通过三个主要代谢途径。一个途径涉及酰胺部分水解氧化作用导致主要的代谢物‘safinamide酸’(NW-1153)。另一个途径是醚键的氧化裂解形成‘Odebenzylated safinamide’(NW-1199)。最后,通过或safinamide或主要的safinamide酸代谢物(NW-1153)酰胺键的氧化裂解形成‘N-脱烷基酸’(NW-1689)。‘N-脱烷基酸’(NW-1689)与葡萄糖醛酸进行进一步结合产生它的酰基葡萄糖醛酸苷。在人血浆中NW-1689是主要循环的代谢物,超过母药的暴露(母药的161%)。NW-1689 AG和NW-1153分别占母药暴露的约18%和11%。没有代谢物有药理学活性。
    Safinamide 是主要地通过非微粒体酶被代谢(胞液细胞液酰胺酶/MAOA);在它的总体生物转化中CYP3A4和其他CYP同工酶仅起次要作用。
    Safinamide的总清除率被测定是4.6 L/h。末端半衰期为20-26 h。排泄的主要途径是肾(在尿中回收76%的safinamide剂量,主要在无活性代谢物形式)。
    特殊人群
    年龄:老年人群:在老年人中对XADAGO的使用是有限的临床数据(>75 years)。这些数据提示safinamide的药代动力学不受年龄影响[见在特殊人群中使用(8.5)]。
    种族:safinamide的药代动力学不受种族影响。.
    性别:safinamide药代动力学不受性别影响。.
    肝受损:在受试者有轻度和中度肝受损和有正常肝功能受试者比较评估XADAGO的处置。在有轻度肝受损受试者(Child-Pugh A)中观察到Safinamide的暴露中有边界增加(AUC增加约30%)。在有中度肝受损(Child-Pugh B)受试者,对safinamide暴露是增加约80%(CI:154-215%)[见剂量和给药方法(2.2)和在特殊人群中使用(8.6)].。尚未在有严重的肝受损患者(Child-Pugh C)研究XADAGO[见禁忌证(4)]。
    肾受损:
    在有中度肾受损,严重的肾受损,或正常肾功能受试者的一项开放,平行组,单次口服剂量研究肾受损对safinamide 药代动力学的影响,safinamide药代动力学不受受损的肾功能影响。
    药物相互作用研究
    体外研究:
    体外代谢研究表明被safinamide及其主要代谢物在对给药相关浓度,表明无基于细胞色素P450(CYP)酶有意义抑制作用或诱导作用。Safinamide或其主要代谢物在临床上相关浓度是不是MAO-A,左旋多巴脱羧酶或醛脱氢酶的抑制剂。
    Safinamide不是P-gp底物。Safinamide及其代谢物不抑制P-gp或其他转运蛋白OCT2,OATP1B1,OATP1B3,BSEP,OAT1/3/4。在100 mg 剂量Safinamide和NW-1689可能抑制BCRP。
    体外研究:
    用酮康唑[ketoconazole],左旋多巴(LD)和CYP1A2和CYP3A4底物(分别咖啡因[caffeine]和米达唑仑[midazolam])进行专门药物-药物相互作用研究,对XADAGO的药代动力学图形,或对共同给药左旋多巴或CYP1A2和CYP3A4底物的药代动力学图形没有显示任何临床上意义影响。.
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    在小鼠和大鼠中致癌性研究,safinamide被给药分别在口服剂量0,50,2 100和200 mg/kg/day,和0,25,50和100 mg/kg/day,共2年。在两种动物种属中最高测试剂量为约10倍的最大推荐人剂量(MRHD)的100 mg/day在体表面积(mg/m2)基础上。在任一动物种属未观察到肿瘤生成潜能的证据。.
    突变发生
    Safinamide在体外(Ames,小鼠淋巴瘤)和体内(小鼠微核)试验对遗传毒性是阴性。
    生育力受损
    在一项大鼠生育力研究其中雄性和雌性被口服给予safinamide(0,50,100,150 mg/kg/day)交配前和期间和在雌性继续至早期妊娠,观察到在两种雄性对生殖功能不良效应(精子异常)和雌性(减少黄体,增加植入前丢失)。对生殖毒性的无效应剂量(50 mg/kg/day)约是5倍的MRHD在一个mg/m2基础上。
    13.2 动物毒理学和/或药理学
    视网膜病理学
    在大鼠中
    在血浆暴露低于在人中在最大推荐的人剂量100 mg/kg/day,在白大鼠和色素大鼠两者的视网膜都观察到光受体细胞的退行性变性的丢失。这个发现为剂量-和时间-依赖性和从最小丢失进展至严重的外层核细胞层丢失,在口服给予safinamide一年后。在一项两年研究中,在所有口服测试剂量(0,25,50,和100 mg/kg/day)都见到总视网膜萎缩和瘢痕形成和晶体混浊(白内障)。
    在一项大鼠研究中大鼠口服给予单独safinamide或与普拉克索[pramipexole]联用,普拉克索,在一个剂量(25 mg/kg/day)不引起视网膜变化,色素的和白大鼠两者单独safinamide(50 mg/kg/day)加重视所致的网膜病理学。
    研究性研究不能确定视网膜毒性潜在的机制;不知道与人相关性。
    14 临床研究
    14.1在有帕金森病患者经受没有时间用一个稳定剂量的左旋多巴辅助治疗.
    两项双盲,安慰剂-对照,多-国家,24-周研究(研究1和研究2)被进行在PD患者经受“没有用[OFF]”用卡比多巴/左旋多巴治疗期间的时间和其他PD药物,如,多巴胺激动剂,儿茶酚[catechol]-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂,抗胆碱能药,和/或金刚烷胺[amantadine]。在两项研究中,有效性的主要测量是从基线变化在总每天“用药[ON]”时间无令人麻烦的运动功能障碍(即,”用药ON”时间无运动功能障碍加”用药ON”时间与非-令人麻烦的运动功能障碍),根据被患者完成的18-小时 日记计划时间表访问的每个前共至少3天。次要终点包括日记期[diary period]时和在统一的帕金森病计分量表(UPDRS)部分III(运动检查)中“没有用”时间的减低。.
    在研究1中,患者(n=645)被随机化等同地至用XADAGO 50 mg/day (n=217患者),XADAGO 100 mg/day(n=216患者),或安慰剂(n=212患者)治疗,和有至少一次基线后”用药ON”时间的评估。
    用稳定剂量的其他类别的PD药物患者的百分率,除了左旋多巴/脱羧酶抑制剂,为:多巴胺激动剂(61%),COMT抑制剂(24%),抗胆碱能药(37%),和金刚烷胺(14%)。禁止使用MAO抑制剂。左旋多巴的均数每天剂量为630 mg。帕金森病的均数时间为约8年。”用药ON”时间期间评估的在统一的帕金森病计分量表部分III(UPDRS III)评分中一个减低(表3)。在“用时间”中发生的改善无一个令人麻烦的运动功能障碍中增加。
     
     
    XADAGO 100 mg对”用”时间的影响在数字上仅略微大于XADAGO 50 mg的影响。此外,在总每天”用药ON”时间改善的时间过程在两个剂量间是相似(图1)。用XADAGO 50mg和100 mg两个剂量组与安慰剂比较,在所有基线后时间点显示在总每天”用药ON”时间中数字上较大改善(图1)。
     
    图2显示在研究1在总每天 “用药ON”时间对基线至24周变化经验累计分布函数(CDF)。对XADAGO 50 mg和100 mg组有一个变化在“用药ON”时间患者的累计百分率相似。对XADAGO 50 mg和100 mg治疗患者两者“用药ON”时间比对安慰剂患者增加较高的患者的累计百分率较高。
     
    图2:研究1对在总每天 “用药ON” 时间基线至24周变化经函数验累计分布(CDF)。
    因为一个不良反应,缺乏疗效,不顺从,或撤出知情同意退出研究被处理为治疗失败和其中所有患者假定从基线最小变化。对安慰剂组,XADAGO 50 mg/day组,和XADAGO 100 mg/day组失败率分别是6.1%,5.6%,和6.9%。
    在研究2中,患者(n=549)被随机化至治疗用XADAGO100 mg每天服用稳定剂量的其他类别的帕金森病(PD)药物,除了左旋多巴/脱羧酶抑制剂,为多巴胺激动剂(74%),COMT抑制剂 (18%),抗胆碱能药(17%),和金刚烷胺(30%)。MAO抑制剂的使用被禁止。左旋多巴的平均每天剂量为777 mg。帕金森病的平均时间约9年。
    在研究2中,XADAGO是显著地优于安慰剂对增加”用药ON”时间(表4)。观察的无令人麻烦的运动功能障碍”用药ON”时间增加是伴随一个相似幅度是的“没有”时间的减少和在UPDRS III评分中减少(“用药ON”时间期间评估)。效应的时间过程是相似于对研究1上面图所示。如同在研究1,在无令人麻烦的运动功能障碍中”用药ON”时间的增加伴随一个相似的在在“没有”时间显著减少和”用药ON” 时间评估的在统一的帕金森病计分量表部分III(UPDRS III)评分减低(表5)。
     
     
    在总每天”用药ON”时间改善的时间过程显示在所有基线后时间点用XADAGO 100 mg数字上比用安慰剂更大改善(图3)。
     
    图3:在研究2中总每天 “用药ON”时间按周从基线变化均数。
    图4显示在研究2总每天 “用药ON”时间对从基线至周24变化的经验累计分布函数(CDF)。用XADAGO 50 mg至100 mg治疗患者在“用药ON”时间增加是较高于安慰剂患者的累计百分率。
     
    图4:研究2在总每天“用药ON”时间从基线至周24变化经函数验累计分布(CDF)。
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    50 mg(橙色至铜色有金属光泽,圆形膜包衣,双凹形片一侧凹陷有“50”;约7 mm直径)
    30片瓶………NDC 27505-110-30
    90片瓶………NDC 27505-110-90
    100 mg(橙色至铜色有金属光泽,圆形膜包衣,双凹形片,一侧凹陷有“100”;约9 mm直径). 30片瓶………NDC 27505-111-30
    90片瓶………NDC 27505-111-90
    16.2 贮存和处置
    贮存在25°C(77°F);外出允许15°C至30°C(59°F至86°F)间[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    高血压
    忠告患者用XADAGO推荐剂量治疗可能被伴随有血压升高或高血压发作。告诉当服用XADAGO经受血压升高患者联系他们的卫生保健提供者。
    解释使用较高于推荐每天XADAGO剂量,和提供酪胺伴随高血压反应的简要描述。
    建议患者避免某些食物(如,过期的奶酪) 含一个非常大量的酪胺当赋予推荐剂量的XADAGO因为血压巨大增加的潜能。如患者吃富有酪胺后马上感觉不好,他们应联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
    5-羟色胺综合证
    告诉患者如他们正在服用,或计划服用,任何处方或非处方药物告知他们的医生,尤其是抗抑郁药和非处方感冒药物,因为与XADAGO相互作用的潜能。因为患者不应与XADAGO使用哌替啶或某些其他镇痛药,在服用新药包括抗抑郁药,镇痛药,和处方药或非处方抗充血剂前他们应联系他们的卫生保健提供者[见禁忌证(4)和警告和注意事项(5.2)]。
    在日常生活和嗜睡活动中睡着了
    告知患者伴随XADAGO和其他多巴胺能药物关于对镇静效应潜能,包括嗜睡和特别是当从事日常生活活动时入睡的可能性。因为嗜睡可能是一种频繁不良反应有潜在严重后果,患者不应操作汽车或从事其他潜在地危险性活动直至他们已得到用XADAGO充分经验。
    忠告患者如入睡白天生活的活动期间增加嗜睡或新发作(如,看电视,作为车中乘客,等等)治疗期间任何时间被经受,治疗期间他们不应驾驶或参与潜在危险性活动直至他们已联系他们的医生。患者不应驾驶,操作机械,或在高处工作如XADAGO的使用前他们以前已经历嗜睡和/或无警告入睡。
    因为相加作用的可能性,忠告患者当正在服用其他镇静药物,酒精,或其他中枢神经系统镇静药(如,苯二氮卓类,抗精神病药,抗抑郁剂)与XADAGO联用关于增加嗜睡的潜能[见警告和注意事项(5.3)]。
    运动功能障碍
    建议患者用XADAGO作为对左旋多巴辅助有运动功能障碍或运动功能障碍增加的可能性[见警告和注意事项(5.4)]。
    幻觉/精神病行为
    告知患者当用XADAGO时可能发生幻觉或精神病行为的其他表现。建议患者如他们有一个主要的精神病障碍, XADAGO通常不应使用因为加重精神病的风险。患者有一个主要的精神病障碍也应认识到对精神病许多治疗可能减低XADAGO的有效性[见警告和注意事项(5.5)和药物相互作用(7.8)]。
    控制冲动/强迫性行为
    忠告患者他们可能经受强烈冲动想赌博,增加性欲,其他强冲动,和当服用XADAGO时不能控制这些冲动没有证明药物致这些事件,报道当剂量减低或停止药物时,在有些病例中这些冲动停止。处方者应询问患者当正在被用XADAGO治疗有关新或增加赌博冲动,性冲动,或其他冲动的发生发展。患者应告知他们的医生如他们服用XADAGO经受这些冲动[见警告和注意事项5.6]。
    戒断出现高热症和混乱
    告诉患者联系他们的卫生保健提供者如他们想终止XADAGO和寻求指导对滴定调整XADAGO替代突然地终止XADAGO[见警告和注意事项(5.7)]。
    缺失剂量
    指导患者按处方用XADAGO。如缺失一剂,指导患者在通常在下一天的通常时间服用下一剂量。
    同时药物
    建议患者告知他们的医生如他们正在服用,或计划服用,任何处方或非处方药物因为对相互作用的一个潜能[见禁忌证(4),和药物相互作用(7.3,7.4,和7.5)]。

     

  • 来自FDA药品评价和研究中心代理中心主任Douglas Throckmorton,M.D.,对监管程序FDA的声明,对关于使用可待因和曲马多在儿童和治疗新警告
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm553285.htm
    2017年4月20日:儿童的健康和安全性是FDA是最优先考虑的事,这是为什么我们在今天需要一系列改变两类型阿片类药物的说明书有助于更好保护儿童免受伴随这些药物的严重风险 – 可待因[codeine](在某些疼痛和咳嗽药物的处方和有些非处方药物中可以找到)和曲马多[Tramadol] (在有些疼痛药物处方中找到)。
    我们敦促要求这些改变因为我们知道有些儿童接受可待因或曲马多曽经受危及生命的呼吸抑制和死亡因为它们代谢这些药物比通常快得多(被称为超-快速代谢),致在他们的体内活性代谢物危险的高水平。在12岁以下儿童和青少年肥胖或可能增加呼吸问题风险情况是特别地关注,像阻塞性睡眠阻塞性睡眠呼吸暂停或肺疾病。在乳养婴儿中当母亲是超-迅速代谢者服用这类药物和通过她们的哺乳也送它至她们的儿童时也可能发生呼吸抑制。
    为了更好地确保我们儿童的安全性这不是我们第一次对可待因采取行动。自从2013年,处方可待因说明书已包含一个黑框警告和对至年龄18岁儿童关于为去除扁桃体(扁桃体切除术)和/或青少年(腺样增殖切除术)为疼痛处理可待因使用禁忌证。现在,对可待因和曲马多两者的说明书正在被更新已包括附加禁忌证和警告;更新之中是在所有12岁以下可待因或曲马多使用是被禁忌,警告关于在也将得到手术后12-18岁某些医学条件关于它们的使用,和一个更强警告建议反对在哺乳母亲中它们的使用。除了这些说明书的变化外,对含曲马多产品的说明书-疼痛处理禁忌证在儿童至18岁儿童进行对扁桃体切除术和/或腺样增殖切除术,对可待因产品早已书。
    我们敦促卫生保健提供者,利益相关者和公众阅读今天发出的药物安全性交流[Drug Safety Communication] that we issued today,它提供关于新警告和禁忌证的更详细信息,和告知他们数据。我们还鼓励双亲复习疼痛药物成分看它们是否包括可待因或曲马多,和咳嗽药看它们是否含可待因。还重要的是核查非-处方咳嗽和感冒药物,因为这些药物的有些也包括可待因。在所有情况,如药物含可待因或曲马多,在双亲给予他们的孩子药物或当乳养前应咨询卫生保健提供者。
    我们了解当治疗儿童疼痛或咳嗽只有受限的选择,和这些变化可能对卫生保健提供者和双亲提出有些问题,但是,请大家知道在今天我们根据最新证据和思想中有这个目标;保护我们小孩的安全。

     

  • SYMPROIC(naldemedine)使用说明书2017年3月版
    批准日期: 2017年3月23日;公司:Shionogi Inc.
    为治疗:阿片诱导便秘
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用SYMPROIC需所有资料。请参阅SYMPROIC完整处方资料。
    SYMPROIC®(naldemedine)片,为口服使用,C-II  、
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    SYMPROIC是一种阿片拮抗剂适用为阿片诱导便秘(OIC)在有慢性非-癌痛成年患者的治疗(1)
    剂量和给药方法
    给药(2.1):
    ●SYMPROIC开始前不需要另外镇痛给药方案的改变。
    ●患者接受阿片类共少于4周可能对SYMPROIC较低反应。
    ● 终止SYMPROIC如治疗用阿片疼痛药物剂量也被终止。(2.2):
    ● 在成年找,推荐剂量为0.2 mg每天1次有或无食物
    剂型和规格
    片:0.2 mg naldemedine(3)
    禁忌证
    ●患者有已知怀疑胃肠道阻塞或处于复发阻塞风险增加。(4,5.1)
    ●患者有对naldemedine超敏性反应的病史(6.1)
    警告和注意事项、
    ● 胃肠道穿孔:在有已知或怀疑GI道病变患者考虑总体风险获益。对严重,持续,或恶化的腹痛监视:如症状发展终止(5.1)
    ● 阿片类戒断综合征:在有对血脑屏障障碍患者考虑总体风险获益。监视阿片类戒断综合征的症状。(5.2)
    不良反应
    最常见不良反应(≥2%)为:腹痛,腹泻,和恶心。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Shionogi Inc.电话1-800-849-9707或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ● 强CYP3A诱导剂(如,利福平[rifampin]):减低naldemedine浓度:避免同时使用(7) 
    ● 其他阿片拮抗剂:对增加相加作用和阿片类戒断综合征风险潜能:避免同时使用(7)
    ● 中度(如,氟康唑)和强(如,伊曲康唑[itraconazole]) CYP3A4抑制剂:增加naldemedine浓度:监视对不良反应。(7)
    ● P-gp抑制剂(如,环孢霉素[cyclosporine]):监视对不良反应。(7)
    在特殊人群中使用
    ●妊娠:可能促进在胎儿中阿片类戒断综合征。(8.1)
    ●哺乳:终止药物或哺乳喂养考虑药物对母亲的重要性。(8.2)
    ●肝受损:在严重损伤中避免。(8.7)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    SYMPROIC是适用为有慢性非-癌痛成年患者阿片诱导便秘(OIC)的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药
    ● 开始SYMPROIC前不需要镇痛给药方案的改变。
    ●患者接受阿片类共少于4周对SYMPROIC反应可能较低。[见临床研究(14)].
    ● 终止SYMPROIC如治疗用阿片疼痛药物也被终止。
    2.2 成年剂量
    SYMPROIC的推荐剂量是0.2 mg口服每天1次有或无食物。
    3 剂型和规格
    片:0.2 mg naldemedine:以黄色,圆形,膜包衣,凹陷有Shionogi 标记上鉴定码222在一侧和在其他侧0.2供应。
    4 禁忌证
    SYMPROIC在以下禁忌:
    ●患者有已知或怀疑胃肠道阻塞和处于复发阻塞风险增加患者,由于对胃肠道穿孔潜能[见警告和注意事项(5.1)]。
    ●患者对naldemedine超敏性反应病史。有包括支气管痉挛和皮疹反应[见不良反应(6.1)].
    5 警告和注意事项
    5.1 胃肠道穿孔
    另一种外周作用阿片拮抗剂的使用曽报告胃肠道穿孔病例在患者有情况可能伴随有局部化或胃肠道壁中结构完整性的弥漫减低的使用(如,消化性溃疡疾病,Ogilvie氏综合证,憩室病,浸润性消化道恶性肿瘤,或腹膜转移)。在有这些情况患者或其他情况可能导致胃肠道壁完整性受损(如,克罗恩病)中当使用SYMPROIC考虑总体风险-获益图形。对严重,持久性,或恶化的腹痛监视发展:发生这个症状患者中终止SYMPROIC[见禁忌证(4)]。
    5.2 阿片类戒断综合征
    在用SYMPROIC治疗患者中曽发生症状的集群与阿片类戒断综合征一致,包括多汗症,发冷,增加流泪,脸面热发红[hot flush/flushing],发热,打喷嚏,感觉冷,腹痛,腹泻,恶心,和呕吐[见不良反应(6.1)]。
    患者有对血脑屏障混乱[disruptions]可能是处于对阿片类戒断综合征或镇痛减低风险增加。在这类患者中使用SYMPROIC时考虑总体风险-获益图形。在这类患者中监视对阿片类戒断综合征的症状。
    6 不良反应
    在说明书其他处描述严重和重要不良反应包括:
    ● 胃肠道穿孔[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 阿片类戒断综合征[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    下面所述数据反映在临床试验在1163患者对SYMPROIC暴露,包括487患者有暴露大于6个月和203患者有暴露12个月。
    以下安全性数据是来自三项双盲,安慰剂-对照试验在患者有OIC和慢性非-癌痛:两项12-周研究(研究 1和2)和一项52-周研究(研究3)[见临床研究(14)]。
    在研究1和2,患者用泻药被要求终止研究纳入前他们的使用。4在研究期间所有患者被限制至比沙可啶抢救治疗。在研究3中,在两治疗组约60%的患者在基线是用一个泻药方案;研究时间自始至终患者被允许继续使用他们的泻药方案。SYMPROIC的安全性图形相对于安慰剂是相似不管使用泻药。
    表1和2列出常见不良反应发生在至少2%的患者接受SYMPROIC和在一个发生率大于安慰剂。表1显示来自研究1和2合并的12-周数据。表2显示来自研究3的12-周数据。
     
     
    在研究3在不良反应至12个月是相似于那些列出在表1和2对SYMPROIC和安慰剂分别(腹泻:11%相比较5%,腹痛:8%相比较3%,和恶心:8%相比较6%)。
    阿片类戒断综合征
    在研究1,2和3,为根据研究者评估不良反应与阿片类戒断综合征一致和判断根据至少3个不良反应的发生潜在地与阿片类戒断综合征相关在同一个在同一个群集[constellation]发病发病那些症状发生在相同天或彼此的在一天内。.
    阿片类戒断综合征不良反应的可能性可能包括非-胃肠道(GI)症状(如,多汗症,热脸红或脸红,发冷,振颤,心动过速,焦虑,激动,打呵欠,鼻液溢,增加流泪,打喷嚏,感觉冷,和发热), GI症状(如,呕吐,腹泻,或腹痛),或GI和非-GI症状两者。. 
    在合并研究1和2中,阿片类戒断综合征不良反应的发生率对SYMPROIC为1%(8/542)和对安慰剂为1%(3/546)。在研究3(52-周数据),对SYMPROIC发生率为3%(20/621)和对安慰剂为1%(9/619)。大多数SYMPROIC治疗受试者经受接近等同仅GI或GI和非-GI症状两者发生率。
    较不常见不良反应:
    两例患者在一个单次剂量的SYCMPROI发生超敏性的症状。一例患者报告支气管痉挛和另一例皮疹。
    7  药物相互作用
    表3包括药物与SYMPROIC有临床上重要药物相互作用和指导为预防或处理相互作用。
     
    8  在特殊人群中使用 
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有在妊娠妇女中用naldemedine可得到的数据告知药物-关联重大出生缺陷和流产的风险。. 当在妊娠妇女中使用SYMPROIC在胎儿中有对阿片类戒断综合征潜能[见临床考虑]。妊娠期间仅如潜在获益胜过潜在风险时SYMPROIC才应被使用。
    在一个大鼠胚胎-胎儿发育研究中在器官形成阶段期间口服给予naldemedine在剂量导致人血浆浓度时间曲线下面积(AUC)在推荐人剂量0.2 mg/day全身暴露约23,000倍时,未观察到发育异常。在兔中在器官形成阶段口服给予naldemedine在剂量导致全身暴露约226倍人AUC在推荐人剂量0.2 mg/day,对胎儿发育没有不良影响[见数据]。在大鼠在暴露12倍人暴露在推荐人剂量时未观察到围产期发育的影响。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有一个出生缺陷,丢失,或其他不良结局。在美国一般人群,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的流产估算的背景风险分别是2至4%和15至20%。
    临床考虑
    胎儿/新生儿不良反应
    Naldemedine跨越胎盘,和可能在胎儿中促进阿片类戒断综合征由于不成熟的胎儿血-脑屏障。
    数据
    动物数据
    在大鼠中,在器官形成阶段期间在口服给予naldemedine剂量至1000 mg/kg/day(约23,000倍推荐人剂量时人暴露(AUC))时,对胚胎-胎儿发育无不良影响。在兔中,在器官形成阶段期间口服给予naldemedine在剂量至100 mg/kg/day(约226倍推荐人剂量时人 暴露(AUC))对胚胎-胎儿发育无不良影响。在400 mg/kg/day(约844倍推荐人剂量时人暴露(AUC)),在母体动物的影响包括体重减轻/减低体重增量和食物耗量,胎儿丢失,和早产减低胎儿体重在这个剂量可能是与观察到的母体毒性相关。在围产期发育研究,妊娠大鼠被给予naldemedine 在口服剂量至1000 mg/kg/day从妊娠天7至哺乳天20。在大鼠在1 mg/kg/day(约12倍推荐人剂量时人暴露(AUC)),未观察到围产期发育的影响。一只单个母收在分娩时死亡在1000 mg/kg/day,和减低体重/体重增量和食物耗量,差营养,和总窝丢失被注意到在30和1000 mg/kg/day(分别约626和17,000北推荐人剂量时人暴露(AUC))。在天4子代活力指数减在30和1000。被注意到在30和1000 mg/kg/day在出生后天4子代活力指数减低,注意到在1000 mg/kg/day幼崽中 和低体重和幼崽耳廓延迟展开。
    8.2  哺乳
    风险总结
    没有信息关于在人乳汁中naldemedine的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响。Naldemedine是存在在大鼠乳汁中[见数据]。因为对在哺乳喂养婴儿做对严重的不良反应潜能,包括阿片类戒断综合征。因为在哺乳喂养婴儿中对严重的潜能,应做出决定终止哺乳喂养或终止药物考虑到药物对母亲的重要性。如果药物被终止为了最小药物暴露至一例哺乳喂养婴儿,建议妇女哺乳喂养可在SYMPROIC最后剂量后3天恢复哺乳喂养。
    数据
    在单次口服剂量药物1 mg/kg[羰基-14C]-naldemedine -相关放射性是转移至哺乳大鼠。
    8.4  儿童使用
    未曽确定在儿童患者中SYMPROIC的安全性和有效性。 
    8.5 老年人使用
    在临床研究暴露至SYMPROIC的1163患者中,183(16%)为65岁和以上,而37(3%)为75 岁和以上。这些和较年轻患者间被观察到在安全性或有效性无总体差别,但不能除外有些老年个体更大敏感度。在一项群体药代动力学分析,未观察到naldemedine药代动力学年龄-相关改变(12.3)]. 。
    8.6  肝受损
    未评价严重的肝受损(Child-Pugh类别C)对naldemedine的药代动力学。在有严重的肝受损患者中避免使用SYMPROIC。在有轻度或中度肝受损患者中无需调整SYMPROIC剂量[见临床药理学(12.3)]. 
    9  药物成瘾和依赖性
    9.1 受控物质
    SYMPROIC含naldemedine,一种附表二受控物质.
    10 药物过量
    在临床研究中单次剂量naldemedine至00 mg(500倍推荐剂量)和多次剂量至30 mg(150倍推荐剂量)共10天曽被给予健康受试者。观察到剂量-依赖增加在胃肠道-相关不良反应,包括腹痛,腹泻,和恶心。单次剂量的naldemedine至3 mg(15倍推荐剂量)和多次剂量的 0.4 mg(两倍推荐剂量共28天曽给予至患者有OIC在临床探究中。观察到在胃肠道-相关不良反应依赖剂量增加,包括腹痛,腹泻,恶心,和呕吐。还有,发冷,多汗症,和眩晕被报道在在 1和3 mg剂量更频和多汗症在0.4 mg剂量。对naldemedine无已知抗毒药。血液透析不是有效措施从血液去除naldemedine[见临床药理学(12.3)]。
    11 一般描述
    SYMPROIC(naldemedine),一个阿片拮抗剂,含naldemedine甲苯磺酸盐作为活性成分。Naldemedine甲苯磺酸盐的化学名是:17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid。结构式是:
     
    对naldemedine甲苯磺酸盐的经验式为C32H34N4O6•C7H8O3S和分子量为742.84。Naldemedine甲苯磺酸盐是白色至浅褐色粉末,溶于二甲基亚砜和甲醇,略微溶于乙醇和水,和pH无关。SYMPROIC(naldemedine)片为口服使用含0.2 mg naldemedine(等同于0.26 mg的naldemedine甲苯磺酸盐),赋形剂是:D-甘露醇,交联羧甲纤维素钠,硬脂酸镁,羟丙甲纤维素,滑石,和黄色氧化铁.
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Naldemedine是一种阿片拮抗剂 with binding affinities for µ[mu]-,δ[delta]-,和κ[kappa\-阿片受体。Naldemedine功能如同一个在组织中外周-作用µ-阿片受体拮抗剂例如胃肠道,因此减低阿片的便秘效应。 
    Naldemedine是纳曲酮[naltrexone]的衍生物对它已被加上侧链,它增加分子量和极性表面积,因此减低它跨越血脑屏障(BBB)的能力。Naldemedine也是P-糖蛋白(P-gp)流出转运蛋白的底物。根据这些性质,naldemedine的中枢神经系统CNS穿透预计在推荐剂量水平是可忽略不计,限制与对中枢介导阿片镇痛干扰。
    12.2 药效动力学
    阿片类的使用诱导胃肠道运动和传递的减慢。胃肠道µ-阿片受体的拮抗作用被naldemedine抑制阿片-诱导延迟胃肠道通过时间。对心脏复极化作用在剂量至5-倍推荐剂量,SYMPROIC不延长QT间期至任何临床上相关程度。
    12.3 药代动力学
    吸收
    在空腹状态中口服给药后,naldemedine被吸收有达峰浓度时间(Tmax)约0.75小时。跨越被评价剂量范围,最高血浆浓度(Cmax)和浓度时间曲线下面积(AUC)在剂量正比例方式或几乎剂量-正比例方式。在naldemedine多次每天给药后积蓄小。 
    食物影响
    一个高-脂肪餐减低率,但不是naldemedine吸收的程度。Cmax是减低约35%和到达Cmax时间是延迟从在空腹状态0.75 小时至进食状态2.5小时,而在进食状态AUC没有意义的变化[见剂量和给药方法(2.2)]。
    分布
    Naldemedine在人中的血浆蛋白结合是93%至94%。末端相时均数表观分布容积(Vz/F)是155 L。
    消除
    Naldemedine的末端消除半衰期是11小时。
    代谢
    Naldemedine是主要地被CYP3A代谢为去甲-naldemedine,与次要贡献来自UGT1A3形成aldemedine 3-G。去甲-naldemedine和naldemedine 3-G曽被显示有拮抗活性对阿片受体,比naldemedine效力较低。[14C]-标记的naldemedine的口服给药后,血浆主要代谢物是去甲naldemedine,与naldemedine比较一个相对暴露为其约9%至13%。在血浆中Naldemedine 3-G是一个次要代谢物,有一个相对暴露为naldemedine的低于3%。 Naldemedine在GI道中还进行裂解形成benzamidine和naldemedine羧酸。
    排泄
     [14C]-标记的naldemedine的口服给药后,在尿和份中排泄的放射性总量分别为naldemedine给药剂量的57%和35%。在尿中排泄未变化naldemedine的量是给药剂量的约16%至18%。Benzamidine是在尿和粪排泄的最优势代谢物,分别代表naldemedine给药剂量的约32%和20%。未曽确定未变化药物在份中的百分率。
    在特殊人群中使用
    年龄:老年人群,性别,种族/民族
    来自临床研究用naldemedine一项群体药代动力学分析没有鉴定年龄,性别,或种族对naldemedine药代动力学一个临床上意义影响。
    肾受损
    给予0.2 mg单次口服剂量SYMPROIC后研究naldemedine的药代动力学,在8受试者有轻(n=8,估算的肾小球滤过率[eGFR] 60至89 mL/min/1.73 m2),中度(n=8,eGFR 30至59 mL/min/1.73 m2),和严重(n=6,eGFR低于 30 mL/min/1.73 m2)肾受损,和受试有有肾病终末期(ESRD)需要血液透析(n=8),和有正常肾功能健康受试者比较(n=8,估算的肌酐清除率至少90 mL/min)。在所有组中受试者间naldemedine的药代动力学相似。有ESRD需要血液透析受试者中当 SYMPROIC被给予或血液透析前-或后naldemedine的血浆浓度是相似,表明naldemedine是不被血液透析从血液去除。
    肝受损
    在受试者有肝受损被分类为轻度(n=8,Child-Pugh类别A)或中度(n=8,Child-Pugh 类别B)中研究肝受损对0.2 mg单次口服剂量SYMPROIC药代动力学的影响和与有正常肝功能健康受试者(n=8)比较。在所有组中受试者间naldemedine的药代动力学相似。未评价严重肝受损(Child-Pugh类别C)对naldemedine的药代动力学的影响[见在特殊人群中使用(8.6)]。
    药物相互作用研究
    Naldemedine对其他药物的影响
    在体外研究在临床上相关浓度,naldemedine不抑制主要CYP酶(包括CYP1A2,CYP2A6,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,CYP2E1,CYP3A4/5,或CYP4A11 同工酶)和不是转运蛋白的抑制剂(包括OATP1B1,OATP1B3,OCT1,OCT2,OAT1,OAT3,BCRP,或P-gp)。Naldemedine不致CYP1A2,CYP2B6,CYP3A4,UGT1A2,UGT1A6,或UGT2B7同工酶的显著抑制作用。
    其他药物对Naldemedine的影响
    Naldemedine是主要地被CYP3A4酶代谢有次要贡献来自UGT1A3。Naldemedine是一个P-gp的底物。图1总结了共同给药药物对naldemedine的药代动力学的影响。
     
    图1:共同给药药物对Naldemedine的药代动力学的影响
    Efavirenz(中度CYP3A诱导剂):利用基于生理学的药代动力学模型分析模拟提示efavirenz的同时使用减低对naldemedine的暴露43%。不知道这个减低暴露的临床后果。未曽进行对SYMPROIC与药物改变胃pH(如,抗酸药,质子泵抑制剂)药物相互作用研究。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    在2-年致癌性研究中,没有药物-相关肿瘤发现findings following 口服给予naldemedine至小鼠和大鼠在剂量至100 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)分别约17,500和6,300倍)。
    突变发生 
    Naldemedine不是遗传毒性在体外细菌回复突变(Ames)试验,一个用培养中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验,和一个用大鼠骨髓细胞体内微核试验。
    生育力受损
    在雄性和雌性大鼠在口服剂量至1000 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)约17,000倍Naldemedine被发现对生育力或对生殖性能无影响。在雌性大鼠,在10 mg/kg/day(在推荐人剂量时人暴露(AUC)约179倍)注意到间情期的延长。. 
    14 临床研究
    在两项重复,12-周,随机化,双盲,安慰剂-对照试验(研究1和研究2)其中SYMPROIC被使用无 泻药在有OIC和慢性非癌疼痛患者评价SYMPROIC。 
    在纳入前患者接受一个稳定的阿片吗啡等同物每天剂量至少30 mg共至少4周和自我报告的OIC是合格的对临床试验参加者。
    患者胃肠道有显著结构性异常的证据是不被纳入这些试验。
    在研究1和2,患者在筛选和治疗阶段时曽或被不使用泻药或愿意终止泻药使用和愿意仅使用提供的抢救泻药。
    在研究1和2,通过2周磨合阶段确证OIC和被定义为不超过4次自发的肠运动(SBMs)总共历时14连续天和少于3次SBMs在一个给定周有至少25%的SBMs伴随一次或更多以下情况:(1) 拉紧变形[straining]:(2) 硬或块状粪便[lumpy stools]:(3) 有不完全排空的感觉;和(4) 有肛门直肠堵塞的感觉。 
    一次SBM被定义为一次肠道运动(BM)在过去24小时内没有用泻药抢救。患者历时7连续天和2周筛选阶段期间无BMs和前或患者从未服用泻药患者被排除。
    在筛选和治疗阶段,比沙可啶[bisacodyl]被使用作为抢救泻药如患者未曽有一个BM共72小时和被允许一次使用的灌肠剂,如服用比沙可啶后24小时他们仍没有一次BM.
    在研究1总共547患者和在研究2中553患者被随机化以一个1:1比值接受SYMPROIC 0.2 mg每天1次或安慰剂共12周。研究药物是给予不考虑进餐。
    在研究1和2受试者均数年龄为54岁:59%为女性;和80%为白种人。在研究1和2的最常见疼痛类型为背或颈痛(61%)。对研究1和2SBMs的基线数的均数为1.3和1.2每周。
    纳入前,患者正在使用他们的当前阿片共中位时间约5年。被使用宽广范围的阿片类。均数基线阿片吗啡等同物每天剂量对研究1和2分别为132 mg和121 mg每天。.
    在研究 1和2用一个反应者分析评估SYMPROIC的疗效。一个反应者被定义为一名患者他有至少3次SBMs每周和一个从基线变化至少1次SBM每周共至少9/12周和3/4最后周在研究1和2.
    在表4中显示研究1和2中反应者率。
     
    在研究1和2中,SBMs每周从基线至12-周治疗阶段的最后2周的频数这均数增加分别为3.1对SYMPROIC相比较对安慰剂2.0(差别1.0,95% CI 0.6,1.5),和3.3对SYMPROIC相比较对安慰剂2.1(差别1.2,95% CI 0.8,1.7)。
    治疗阶段的周1,SBMs的频数每周从基线中均数增加对SYMPROIC为3.3相比较1.3 对安慰剂为(差别 2.0,95% CI 1.5,2.5)在研究1和在研究2对SYMPROIC为3.7相比较对安慰剂1.6(差别 2.1,95% CI 1.5,2.6)。
    在研究1中,对SYMPROIC完成SBM(CSBM)每周的频数中从基线至12-周治疗阶段的最后2周均数增加为2.3相比较对安慰剂为1.5(差别0.8,95% CI 0.4,1.2)和在研究2中,对SYMPROIC为2.6相比较对安慰剂为1.6(差别1.1,95% CI 0.6,1.5). 。一个CSBM被定义为一次SBM伴随完全排空的感觉。在研究1对SYMPROIC无拉紧变形[straining]每周SBM2s的频数中从基线至治疗阶段的最后2周 的变化为1.3相比较对安慰剂为0.7(差别 0.6,95% CI 0.2,0.9)和在研究2中,对SYMPROIC为1.8相比较对安慰剂为1.1(差别0.7,95% CI 0.3,1.2)。
    16 如何供应/贮存和处置
    SYMPROIC是以0.2 mg naldemedine片供应在90片瓶中 - NDC 59011-523-90。
    贮存SYMPROIC在抗光容器在20至25°C(68至 77°F):外出允许至15至30°C(59至86°F)[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
    给药
    建议患者终止SYMPROIC如治疗用阿片疼痛药物是也被终止。
    胃肠道穿孔
    建议患者如他们发生不寻常地眼中,持续或恶化的腹痛终止SYMPROIC和及时寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
    阿片类戒断综合征
    忠告患者服用SYMPROIC可能发生症状的群集与阿片类戒断综合征一致和如症状发生联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
    妊娠
    建议生殖潜能女性,她成为妊娠或正在计划成为妊娠,妊娠期间使用SYMPROIC during 妊娠可能促进在胎儿中阿片类戒断综合征由于未发育的血-脑屏障[见在特殊人群中使用(8.1)]. 哺乳
    建议哺乳喂养妇女,在SYMPROIC 治疗期间和最后剂量后共3天内建议不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。

  • Zejula(niraparib)胶囊使用说明书2017年3月版
    批准日期:2017年3月27日;公司:Tesaro,Inc.
    FDA的对药物评价和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室代理主任和FDA的卓越肿瘤中心主任Richard Pazdur,M.D.说:“对某种主要治疗已有正性地反应患者,维持治疗是一种癌治疗方案的一个重要部分”,“Zejula提供患者一个新选择可能帮助延迟这些癌症的未来生长不管它们是否有一种特异性遗传突变,突变.”
    FDA授权这项申请快速通道,优先审评,突破性治疗和孤儿药物指定。
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208447lbl.pdf.
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用ZEJULA需所有资料。请参阅ZEJULA完整处方资料。
    ZEJULATM(niraparib)胶囊,为口服使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    ZEJULA是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂适用为有复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌患者对基于铂化疗是一个完全或部分缓解成年患者的维持治疗。(1)
    剂量和给药方法
    ● 推荐剂量是300 mg每天1次有或无食物服用.(2.1)
    ● 继续治疗直至疾病进展或不可接受不良反应。(2.1,2.2)
    ● 对不良反应,考虑中断治疗,剂量减低,或给药终止.(2.2)
    剂型和规格
    胶囊:100 mg(3)
    禁忌证
    无。.
    警告和注意事项
    ● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML):暴露于ZEJULA患者发生MDS/AML,和有些病例是致敏性。监视患者对血液学毒性和终止如MDS/AML被确证(5.1)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率 ≥10%)是血小板减少,贫血,中性细胞减少,白细胞减少,心悸,恶心,便秘,呕吐,腹痛/腹胀,粘膜炎/胃炎,腹泻,消化不良,口干,疲劳/乏力,减低食欲,泌尿道感染,AST/ALT升高,肌痛,背痛,关节痛,头痛,眩晕,味觉障碍,失眠,焦虑,鼻咽炎,呼吸困难,咳嗽,皮疹,和低血压。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系TESARO电话1-844-4-TESARO或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
    特殊人群中使用
    ● 哺乳:建议妇女治疗期间和接受最后给药后共1个月不要哺乳喂养。(8.2)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    ZEJULATM是适用为对基于铂化疗是处于完全或部分缓解有复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 推荐剂量
    ZEJULA的推荐剂量为单药治疗是300 mg(三粒100 mg胶囊)口服地每天1次。
    指导患者服用他们的剂量ZEJULA在每天约相同时间。每粒胶囊应被整吞。ZEJULA可被有或无食物服用。对处理恶心睡前给药可能是潜在方法。
    患者应在他们的最近含铂方案后不晚于8周开始用ZEJULA治疗。ZEJULA治疗应被继续直至疾病进展或不可接受的毒性。
    在缺失ZEJULA剂量的情况,指导患者在其常规地时间表服用他们的下一次剂量。如一位患者 呕吐或缺失一剂,不应服用附加剂量。
    2.2 对不良反应剂量调整
    处理不良反应,考虑中断治疗,剂量减低,或给药终止。在表1,2和3中列出对不良反应推荐的剂量修饰。
     
     
     
    3 剂型和规格
    100 mg胶囊有一白色体部有黑墨水印 “100 mg”,和一紫色帽白色水印“Niraparib”。
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病
    接受ZEJULA患者曽报道骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML),包括有致命结局病例。在试验1(NOVA),MDS/AML发生在5/367(1.4%)的接受ZEJULA患者和在2/179(1.1%)接受安慰剂患者。总之,在用ZEJULA在治疗临床研究7/751(0.9%)患者曽报道MDS/AML。
    在患者发生MDS/AML前ZEJULA治疗的时间变化从<1个月至2年。所有患者曽接受以前用铂化疗和有些还曽接受其他DNA损伤药和放疗。如MDS/AML被确证终止ZEJULA。
    5.2 骨髓抑制
    在用ZEJULA治疗患者中曽报道血液学不良反应(血小板减少,贫血和中性细胞减少)。在29%,25%,和20%的患者接受ZEJULA级别≥3 血小板减少,贫血和中性细胞减少。在3%,1%,和2%的患者分别由于血小板减少,贫血,和中性细胞减少发生终止。
    直至患者已从以前化疗所致血液学毒性恢复(≤ 级别1) 不要开始ZEJULA。对头一个月的每周,下面11个月治疗每个月,和在这个时间后定期地监视完全血细胞计数。如血液学毒性在中断后28天内没有恢复,终止ZEJULA,和为细胞遗传学介绍患者至一位血液学专家为进一步调查研究,包括骨髓分析和血样品[见剂量和给药方法(2.2)]。
    5.3 心血管效应
    在用ZEJULA治疗患者曽报道低血压和高血压危象。在试验1在9%的ZEJULA治疗患者发生级别3-4高血压与之比较安慰剂治疗患者为2%。在<1%的患者由于高血压发生终止。
    用ZEJULA治疗期间在第一年每月监视血压和心率和其后定期地。密切地监视有心血管疾患的患者,尤其是冠状动脉供血不足,心脏心律失常,和低血压。高血压用抗高血压药物医学处理和必要时调整ZEJULA剂量[见剂量和给药方法(2.2)和非临床毒理学(13.2)]。
    5.4 胚胎-胎儿毒性
    当给药至一位妊娠妇女根据其作用机制,ZEJULA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为在动物和患者niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞(如,骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险,尚未用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。
    忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议有生殖潜能女性ZEJULA治疗期间和末次剂量后共6个月 使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    6 不良反应
    在说明书其他处被述以下临床意义不良反应:
    ● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 心血管效应[见警告和注意事项(5.3)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在试验1(NOVA)中曽在367患者有铂-敏感复发卵巢,输卵管,和原发性腹膜癌研究ZEJULA单药治疗300 mg每天1次的安全性。在试验1中在69%的患者导致剂量减低或中断,最频繁来自血小板减少(41%)和贫血(20%)。在试验1中由于不良反应永久终止率为15%。在这些患者中位暴露至ZEJULA为250天。
    表4和表5分别总结了用ZEJULA治疗患者中观察到的常见不良反应和异常实验室发现。
     

     
    在NOVA试验在 ≥1至<10%的367患者接受ZEJULA曽鉴定以下不良反应和实验异常和没有被包括在表中:心动过速,周围水肿,低钾血症,支气管炎,结膜炎,γ-谷氨酰转移酶增加,血肌酐增加,血碱性磷酸酶增加,体重间期,抑郁,鼻出血。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据其作用机制,ZEJULA当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。关于妊娠妇女ZEJULA的使用没有数据告知药物关联风险。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞在动物和患者(如,骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险,没有用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中,重大初始缺陷和临床上认可妊娠中流产的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
    8.2 哺乳
    风险总结
    关于人乳中niraparib或其代谢物的存在,或对哺乳喂养婴儿或乳汁产生的影响无数据可得到。因为在哺乳喂养婴儿来自ZEJULA对严重的不良反应的潜能,建议用ZEJULA治疗期间和接受最后剂量后共1个月正在哺乳妇女不要哺乳喂养。
    8.3 生殖潜能女性和男性
    妊娠测试
    ZEJULA可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见特殊人群中使用(8.1)].
    建议对生殖潜能女性在开始ZEJULA治疗前一个妊娠测试。
    避孕
    女性
    当给予一位妊娠妇女ZEJULA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)].
    建议生殖潜能女性用ZEJULA治疗和末次剂量后共至少6个月。
    不孕
    男性
    根据动物研究,ZEJULA可能损害生殖潜能男性生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
    8.4 儿童使用
    尚未在儿童患者确定ZEJULA的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在试验1(NOVA)中,35%的患者为年龄≥65岁和8%为年龄≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到ZEJULA的安全性和有效性这总体差别但不能除外有限老年个体更大的敏感性。
    8.6 肾受损
    对有轻度(CLcr:60至89 mL/min)至中度(CLcr:30至59 mL/min)肾受损患者无需剂量调整。肾受损的程度被肌酐清除率决定如通过Cockcroft-Gault方程估算,不知道ZEJULA在有严重的肾受损或肾病终末期正在血液透析患者的安全性。
    8.7 肝受损
    在有轻度肝受损按照美国国家癌症研究所 – 器官功能失调工作组(NCI-ODWG)标准患者无需剂量调整。不知道在中度至严重肝受损患者中ZEJULA的安全性。
    10 药物过量
    ZEJULA药物过量事件中没有特异性治疗,和尚未确定药物过量的症状。在药物过量的事件,卫生保健实践者应遵循一般支持性措施和应对症地治疗。
    11 一般描述
    Niraparib是一种口服可得到的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂.
    对niraparib对甲苯磺酸盐一水合物 化学名是dis 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2Hindazole 7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate 水合物(1:1:1)。分子式是 C26H30N4O5S和有一个分子量510.61 amu。分子结构显示如下:
     
    Niraparib对甲苯磺酸盐一水合物是一个白色至米白色,不吸水晶体。Niraparib溶解度是不依赖pH低于pKa 9.95,有一个水性游离碱溶解度0.7 mg/mL至1.1 mg/mL跨越生理学pH范围。
    每个ZEJULA胶囊含159.4 mg niraparib对甲苯磺酸盐一水合物等同于100 mg niraparib游离碱作为活性成分。充填胶囊中无活性成分为硬脂酸镁和一水乳糖。胶囊壳二氧化钛,明胶在白色胶囊体;和FD&C蓝#1,FD&C红 #3,FD&C黄 #5和在紫色胶囊帽明胶组成。黑色印水虫胶,脱水乙醇,异丙醇,丁醇,丙二醇,纯水,强氨溶液,氢氧化钾和黑色氧化铁组成。白色打印水虫胶,脱水乙醇,异丙醇,丁醇,丙二醇,氢氧化钠,聚维酮和二氧化钛组成。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Niraparib是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶,PARP-1和PARP-2的抑制剂,它们在DNA修复中起作用。体外研究曽显示niraparib-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和增加PARP-DNA复合物的形成导致DNA损伤,凋亡和细胞死亡。在BRCA1/2有或无缺陷肿瘤细胞系中观察到增加niraparib-诱导的细胞毒性。在BRCA1/2有缺陷小鼠肿瘤细胞的异种移植模型和在人有同源重组有或突变或野生型BRCA1/2缺乏患者-衍生移植瘤模型Niraparib减低肿瘤生长。
    12.2 药效动力学
    尚未描述niraparib药效动力学反应的特征。
    心血管效应
    在接受推荐剂量患者Niraparib有潜能致对脉率和血压影响,它可能是与多巴胺转运蛋白(DAT),去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)的药理学抑制作用相关[见非临床毒理学(13.2)]。
    在NOVA研究中,在所有用-研究评估均数脉搏率和血压增加历时基线在niraparib臂相对于安避。在niraparib和安慰剂臂用治疗脉搏率从基线均数最大增加分别为24.1和15.8 beats/min。在niraparib和安慰剂臂用治疗收缩血压从基线均数最大增加分别为24.5和18.3 mmHg。用治疗在niraparib和安慰剂臂舒张血压均数最大增加分别为16.5和11.6 mmHg。
    心脏电生理学
    在一项随机化,安慰剂-对照试验在癌症患者(367患者用niraparib和179患者用安慰剂)评价用niraparib对QTc延长的潜能。Niraparib 300 mg每天1次治疗后没有检测到均数QTc间隔(>20 ms)巨大变化。
    12.3 药代动力学
    一个单次-剂量300 mg niraparib的给药后,均数(±SD)峰血浆浓度(Cmax)为804(± 403) ng/mL。Niraparib的全身暴露(Cmax和AUC)以一个剂量正比例方式随每天剂量范围30 mg(被批准推荐剂量0.1倍)至400 mg(被批准推荐剂量1.3倍)。对剂量范围从30 mg至400 mg在21天的重复每天剂量后niraparib暴露的蓄积比值为约2倍。
    吸收
    Niraparib的绝对生物利用度为约73%。口服给予niraparib后,在3小时内达到峰血浆浓度,Cmax。
    一个高脂肪餐的同时给予(餐800-1,000卡路里有约50%总热量量来自脂肪)不显著影响niraparib的药代动力学。
    分布
    Niraparib是83.0%结合至人血浆蛋白。均数(±SD)表观分布容积(Vd/F)为1220(±1114) L。在一项群体药代动力学分析中,在癌症患者中niraparib的Vd/F为1074 L。
    消除
    多次每天剂量300 mg niraparib后,均数半衰期(t1/2)为36小时。在一项群体药代动力学分析,在癌症患者中niraparib的表观总清除率(CL/F)为16.2 L/h。
    代谢
    Niraparib是主要地被羧酸酯酶(CEs)代谢形成一种主要无活性代谢物,它随后进行葡醛酸结合反应。
    排泄
    单次口服给予300 mg剂量的放射性-标记的niraparib后,在尿中历时21天平均回收给药剂量的百分率为47.5%(范围33.4%至60.2%),和在份中38.8%(范围28.3%至47.0%)。在历时6天收集的合并样品中,在尿和粪中未变化niraparib占被给药剂量的分别为11%和19%。
    特殊人群
    年龄(18至65岁),种族/民族,和轻至中度肾受损对niraparib的药代动力学无临床上意义影响。
    不知道严重肾受损或肾病终末期血液透析对niraparib药代动力学的影响。
    不知道中度或严重肝受损对niraparib药代动力学的影响。
    药物相互作用研究
    未曽用ZEJULA进行正式药物相互作用研究。
    体外研究
    CYPs的抑制作用:Niraparib不是主要代谢物M1也不是CYPA2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A4的抑制剂。
    CYPs的诱导作用:Niraparib不是M1也不是一个CYP3A4诱导剂。Niraparib体外弱地诱导CYP1A2。
    CYPs的底物:在体内Niraparib是羧酸酯酶(CEs)和UDP葡糖醛酸基转移酶(UGTs) 的底物。
    转运蛋白系统的抑制作用:Niraparib是一个BCRP的弱抑制剂,但不抑制P-gp或BSEP。M1 代谢物不是P-gp,BCRP,或BESP抑制剂。Niraparib不是M1也不是一个有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1),1B3(OATP1B3),或有机阳离子转运蛋白1(OCT1),有机阴离子转运蛋白1(OAT1),3(OAT3),或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)抑制剂。
    转运蛋白系统底物:Niraparib是一种P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。Niraparib不是胆汁盐输出泵(BSEP)的底物。M1代谢物不是P-gp,BCRP,或BESP的底物。Niraparib不是M1也不是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1),1B3(OATP1B3),或有机阳离子转运蛋白1(OCT1),有机阴离子转运蛋白1(OAT1),3(OAT3),或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的底物。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽用niraparib进行致癌性研究。.
    Niraparib是至染色体畸变在一个体外哺乳动物染色体畸变试验和在一个体内大鼠骨髓微核试验。这个致染色体致畸变性是与来自niraparib的主要药理学结果的基因组不稳定性一致和表明在人中对潜在基因毒性。Niraparib在细菌回复突变试验(Ames)测试不是致突变性。.
    未曽在动物中用niraparib进行生育力研究。在重复-给药口服毒性研究,在大鼠和犬中niraparib被每天给予共至3个月时间。在大鼠和犬中在剂量分别≥10 mg/kg和≥1.5 mg/kg观察到在附睾和睾丸减少精子,精细胞和生殖细胞。这些剂量水平导致在推荐剂量300 mg每天全身暴露分别约0.3和0.012倍。这些发现在给药被停止后4周,有一种趋势可逆性。
    13.2 动物毒理学和/或药理学
    在体外,niraparib结合至多巴胺转运蛋白(DAT),去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)和在细胞中抑制去甲肾上腺素和多巴胺摄取有IC50值是较低于患者接受推荐剂量在稳态时Cmin。在患者中相关与这些转运蛋白的抑制作用(如,心血管或CNS) Niraparib有致效应潜能。
    静脉给予niraparib至切断迷走神经的犬历时30分钟在1,3和10 mg/kg导致一个增加动脉压范围13-20,18-27和19-25%和心率高于给药前水平分别增加范围2-11,4-17和12-21%。在犬中在这些剂量水平niraparib的非结合血浆浓度为约 0.7,2和8倍接受推荐剂量患者在稳态时非结合的Cmax。
    此外,在大鼠和猴中口服给药后niraparib跨越血-脑屏障。两只恒河猴在10 mg/kg口服给予10 mg/kg时,脑脊液(CSF):血浆niraparib Cmax比值为0.10和0.52。
    14 临床研究
    试验1(NOVA)是一项双盲,安慰剂-对照试验其中患者(n=553)有铂-敏感复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌被随机化2:1至ZEJULA 300 mg口服每天或匹配的安慰剂末次治疗的8周内。所有患者曽接受至少2次以前含铂方案和对他们的最近基于铂方案是在缓解(完全或部分)。
    随机化被按至倒数第二个铂治疗(6至<12个月和≥12个月)后进展时间分层;贝伐珠单抗[bevacizumab]的使用与倒数第二或最末一个铂方案结合(是/否);和最近铂方案时最佳反应(完全缓解和部分缓解)。合格患者根据BRACAnalysis CDx的结果被赋予至两个队列之一。患者有损害的或怀疑损害的生殖细胞系BRCA突变(gBRCAm)被赋予至生殖细胞系BRCA突变的(gBRCAmut) 队列(n=203),和那些无生殖细胞系BRCA突变被赋予至无-gBRCAmut队列(n=350)。
    主要的疗效结局测量,PFS(无进展生存),是被中央独立评估每RECIST(实肿瘤中反应评价标准,版本1.1)。在有些病例,标准除了RECIST,例如临床体征和症状和增加CA-125,也被应用。
    用ZEJULA治疗患者中患者的中位年龄范围从57-64岁和58-67岁用安慰剂治疗患者中。86%的所有患者是白种人。67%患者接受ZEJULA和69%的患者接受安慰剂有一个ECOG为0在研究基线。约40%的患者在美国或加拿大被纳入和51%的所有患者为在对大多数最近基于铂方案完全缓解,在两臂有39%有一个间期6-12个月自倒数第二个铂方案。用ZEJULA治疗26%患者和31%用安慰剂治疗曽接受以前贝伐珠单抗治疗约40%患者有3或更多线治疗。
    试验显示对患者随机化至ZEJULA当与安慰剂比较一个统计显著PFS改善地改善在gBRCAmut 队列和非-gBRCAmut队列(表6,和图1和2)。
     
     
    图1:根据IRC评估在gBRCAmut队列对无进展生存Kaplan-Meier作图(ITT人群,N=203)
     
    图2:在非-gBRCAmut队列总体根据IRC评估对无进展生存Kaplan-Meier作图(ITT人群,N=350)。
    在PFS分析时,跨越两个队列有17%死亡可得到有限总体生存数据。
    16 如何供应/贮存和处置
    可得到ZEJULA为胶囊有一个白色体部用黑墨水印有“100 mg”,和一个紫色帽用白色水印有“Niraparib”。每粒胶囊含100 mg的niraparib游离碱。
    ZEJULA胶囊被包装为90-计数瓶NDC 69656-103-90
    贮存在20°至25°C(68°至77°F);外出允许15°C至30°C间(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    MDS/AML
    建议患者如他们经受软弱,感觉疲劳,发热,体重减轻,频繁感染,瘀伤,容易出血,气喘,尿或粪中血,和/或低血细胞计数实验室发现,或需要输血,联系他们的卫生保健提供者。这可能是血液学毒性或骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓性白血病(AML的征象,用ZEJULA治疗患者曽报道[见警告和注意事项(5.1)]。
    骨髓抑制
    建议患者需要定期监视他们的血细胞计数。建议患者对新发作的出血,发热,或感染症状联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
    心血管效应
    建议患者对治疗第一年和以后定期地进行每月监视血压和心率和如血压升高联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)].
    给药指导
    告知患者如何服用ZEJULA[见剂量和给药方法(2.1)]。ZEJULA应被服用每天1次。指导患者如缺失一剂ZEJULA,不要服用另外剂量以组成他们缺失的剂量。他们应服用在常规地给药时间表的下一次剂量。每粒胶囊应被整吞。ZEJULA可被服用有或无食物。睡前给药可能是为处理恶心潜在方法。
    胚胎-胎儿毒性
    建议女性如果她们是妊娠或成为妊娠告知她们的卫生保健提供者。告知女性患者对胎儿风险和妊娠的潜在丢失[见警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.1)]。
    避孕
    建议有生殖潜能女性用ZEJULA治疗期间和接受末次剂量后共至少6个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。
    哺乳
    建议患者当服用ZEJULA和末次剂量后共1个月不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。
     

     

  • Zejula(niraparib)胶囊使用说明书2017年3月版
    批准日期:2017年3月27日;公司:Tesaro,Inc.
    FDA的对药物评价和研究中心的血液学和肿瘤学产品办公室代理主任和FDA的卓越肿瘤中心主任Richard Pazdur,M.D.说:“对某种主要治疗已有正性地反应患者,维持治疗是一种癌治疗方案的一个重要部分”,“Zejula提供患者一个新选择可能帮助延迟这些癌症的未来生长不管它们是否有一种特异性遗传突变,突变.”
    FDA授权这项申请快速通道,优先审评,突破性治疗和孤儿药物指定。
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208447lbl.pdf.
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用ZEJULA需所有资料。请参阅ZEJULA完整处方资料。
    ZEJULATM(niraparib)胶囊,为口服使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    ZEJULA是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂适用为有复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌患者对基于铂化疗是一个完全或部分缓解成年患者的维持治疗。(1)
    剂量和给药方法
    ● 推荐剂量是300 mg每天1次有或无食物服用.(2.1)
    ● 继续治疗直至疾病进展或不可接受不良反应。(2.1,2.2)
    ● 对不良反应,考虑中断治疗,剂量减低,或给药终止.(2.2)
    剂型和规格
    胶囊:100 mg(3)
    禁忌证
    无。.
    警告和注意事项
    ● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML):暴露于ZEJULA患者发生MDS/AML,和有些病例是致敏性。监视患者对血液学毒性和终止如MDS/AML被确证(5.1)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率 ≥10%)是血小板减少,贫血,中性细胞减少,白细胞减少,心悸,恶心,便秘,呕吐,腹痛/腹胀,粘膜炎/胃炎,腹泻,消化不良,口干,疲劳/乏力,减低食欲,泌尿道感染,AST/ALT升高,肌痛,背痛,关节痛,头痛,眩晕,味觉障碍,失眠,焦虑,鼻咽炎,呼吸困难,咳嗽,皮疹,和低血压。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系TESARO电话1-844-4-TESARO或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch。
    特殊人群中使用
    ● 哺乳:建议妇女治疗期间和接受最后给药后共1个月不要哺乳喂养。(8.2)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    ZEJULATM是适用为对基于铂化疗是处于完全或部分缓解有复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌成年患者的维持治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 推荐剂量
    ZEJULA的推荐剂量为单药治疗是300 mg(三粒100 mg胶囊)口服地每天1次。
    指导患者服用他们的剂量ZEJULA在每天约相同时间。每粒胶囊应被整吞。ZEJULA可被有或无食物服用。对处理恶心睡前给药可能是潜在方法。
    患者应在他们的最近含铂方案后不晚于8周开始用ZEJULA治疗。ZEJULA治疗应被继续直至疾病进展或不可接受的毒性。
    在缺失ZEJULA剂量的情况,指导患者在其常规地时间表服用他们的下一次剂量。如一位患者 呕吐或缺失一剂,不应服用附加剂量。
    2.2 对不良反应剂量调整
    处理不良反应,考虑中断治疗,剂量减低,或给药终止。在表1,2和3中列出对不良反应推荐的剂量修饰。
     
     
     
    3 剂型和规格
    100 mg胶囊有一白色体部有黑墨水印 “100 mg”,和一紫色帽白色水印“Niraparib”。
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病
    接受ZEJULA患者曽报道骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML),包括有致命结局病例。在试验1(NOVA),MDS/AML发生在5/367(1.4%)的接受ZEJULA患者和在2/179(1.1%)接受安慰剂患者。总之,在用ZEJULA在治疗临床研究7/751(0.9%)患者曽报道MDS/AML。
    在患者发生MDS/AML前ZEJULA治疗的时间变化从<1个月至2年。所有患者曽接受以前用铂化疗和有些还曽接受其他DNA损伤药和放疗。如MDS/AML被确证终止ZEJULA。
    5.2 骨髓抑制
    在用ZEJULA治疗患者中曽报道血液学不良反应(血小板减少,贫血和中性细胞减少)。在29%,25%,和20%的患者接受ZEJULA级别≥3 血小板减少,贫血和中性细胞减少。在3%,1%,和2%的患者分别由于血小板减少,贫血,和中性细胞减少发生终止。
    直至患者已从以前化疗所致血液学毒性恢复(≤ 级别1) 不要开始ZEJULA。对头一个月的每周,下面11个月治疗每个月,和在这个时间后定期地监视完全血细胞计数。如血液学毒性在中断后28天内没有恢复,终止ZEJULA,和为细胞遗传学介绍患者至一位血液学专家为进一步调查研究,包括骨髓分析和血样品[见剂量和给药方法(2.2)]。
    5.3 心血管效应
    在用ZEJULA治疗患者曽报道低血压和高血压危象。在试验1在9%的ZEJULA治疗患者发生级别3-4高血压与之比较安慰剂治疗患者为2%。在<1%的患者由于高血压发生终止。
    用ZEJULA治疗期间在第一年每月监视血压和心率和其后定期地。密切地监视有心血管疾患的患者,尤其是冠状动脉供血不足,心脏心律失常,和低血压。高血压用抗高血压药物医学处理和必要时调整ZEJULA剂量[见剂量和给药方法(2.2)和非临床毒理学(13.2)]。
    5.4 胚胎-胎儿毒性
    当给药至一位妊娠妇女根据其作用机制,ZEJULA可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为在动物和患者niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞(如,骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险,尚未用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。
    忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议有生殖潜能女性ZEJULA治疗期间和末次剂量后共6个月 使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    6 不良反应
    在说明书其他处被述以下临床意义不良反应:
    ● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 骨髓抑制[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 心血管效应[见警告和注意事项(5.3)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在试验1(NOVA)中曽在367患者有铂-敏感复发卵巢,输卵管,和原发性腹膜癌研究ZEJULA单药治疗300 mg每天1次的安全性。在试验1中在69%的患者导致剂量减低或中断,最频繁来自血小板减少(41%)和贫血(20%)。在试验1中由于不良反应永久终止率为15%。在这些患者中位暴露至ZEJULA为250天。
    表4和表5分别总结了用ZEJULA治疗患者中观察到的常见不良反应和异常实验室发现。
     

     
    在NOVA试验在 ≥1至<10%的367患者接受ZEJULA曽鉴定以下不良反应和实验异常和没有被包括在表中:心动过速,周围水肿,低钾血症,支气管炎,结膜炎,γ-谷氨酰转移酶增加,血肌酐增加,血碱性磷酸酶增加,体重间期,抑郁,鼻出血。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据其作用机制,ZEJULA当给予妊娠妇女时可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。关于妊娠妇女ZEJULA的使用没有数据告知药物关联风险。ZEJULA有潜能致畸胎性和/或胚胎-胎儿死亡因为niraparib是遗传毒性和靶向积极分裂的细胞在动物和患者(如,骨髓)[见警告和注意事项(5.2)和非临床毒理学(13.1)]。由于根据其作用机制对胎儿潜在风险,没有用niraparib进行动物发育和生殖毒理学研究。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中,重大初始缺陷和临床上认可妊娠中流产的背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
    8.2 哺乳
    风险总结
    关于人乳中niraparib或其代谢物的存在,或对哺乳喂养婴儿或乳汁产生的影响无数据可得到。因为在哺乳喂养婴儿来自ZEJULA对严重的不良反应的潜能,建议用ZEJULA治疗期间和接受最后剂量后共1个月正在哺乳妇女不要哺乳喂养。
    8.3 生殖潜能女性和男性
    妊娠测试
    ZEJULA可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见特殊人群中使用(8.1)].
    建议对生殖潜能女性在开始ZEJULA治疗前一个妊娠测试。
    避孕
    女性
    当给予一位妊娠妇女ZEJULA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)].
    建议生殖潜能女性用ZEJULA治疗和末次剂量后共至少6个月。
    不孕
    男性
    根据动物研究,ZEJULA可能损害生殖潜能男性生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
    8.4 儿童使用
    尚未在儿童患者确定ZEJULA的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在试验1(NOVA)中,35%的患者为年龄≥65岁和8%为年龄≥75岁。这些患者和较年轻患者间未观察到ZEJULA的安全性和有效性这总体差别但不能除外有限老年个体更大的敏感性。
    8.6 肾受损
    对有轻度(CLcr:60至89 mL/min)至中度(CLcr:30至59 mL/min)肾受损患者无需剂量调整。肾受损的程度被肌酐清除率决定如通过Cockcroft-Gault方程估算,不知道ZEJULA在有严重的肾受损或肾病终末期正在血液透析患者的安全性。
    8.7 肝受损
    在有轻度肝受损按照美国国家癌症研究所 – 器官功能失调工作组(NCI-ODWG)标准患者无需剂量调整。不知道在中度至严重肝受损患者中ZEJULA的安全性。
    10 药物过量
    ZEJULA药物过量事件中没有特异性治疗,和尚未确定药物过量的症状。在药物过量的事件,卫生保健实践者应遵循一般支持性措施和应对症地治疗。
    11 一般描述
    Niraparib是一种口服可得到的聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂.
    对niraparib对甲苯磺酸盐一水合物 化学名是dis 2-{4-[(3S)-piperidin-3-yl]phenyl}-2Hindazole 7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonate 水合物(1:1:1)。分子式是 C26H30N4O5S和有一个分子量510.61 amu。分子结构显示如下:
     
    Niraparib对甲苯磺酸盐一水合物是一个白色至米白色,不吸水晶体。Niraparib溶解度是不依赖pH低于pKa 9.95,有一个水性游离碱溶解度0.7 mg/mL至1.1 mg/mL跨越生理学pH范围。
    每个ZEJULA胶囊含159.4 mg niraparib对甲苯磺酸盐一水合物等同于100 mg niraparib游离碱作为活性成分。充填胶囊中无活性成分为硬脂酸镁和一水乳糖。胶囊壳二氧化钛,明胶在白色胶囊体;和FD&C蓝#1,FD&C红 #3,FD&C黄 #5和在紫色胶囊帽明胶组成。黑色印水虫胶,脱水乙醇,异丙醇,丁醇,丙二醇,纯水,强氨溶液,氢氧化钾和黑色氧化铁组成。白色打印水虫胶,脱水乙醇,异丙醇,丁醇,丙二醇,氢氧化钠,聚维酮和二氧化钛组成。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Niraparib是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶,PARP-1和PARP-2的抑制剂,它们在DNA修复中起作用。体外研究曽显示niraparib-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶活性的抑制作用和增加PARP-DNA复合物的形成导致DNA损伤,凋亡和细胞死亡。在BRCA1/2有或无缺陷肿瘤细胞系中观察到增加niraparib-诱导的细胞毒性。在BRCA1/2有缺陷小鼠肿瘤细胞的异种移植模型和在人有同源重组有或突变或野生型BRCA1/2缺乏患者-衍生移植瘤模型Niraparib减低肿瘤生长。
    12.2 药效动力学
    尚未描述niraparib药效动力学反应的特征。
    心血管效应
    在接受推荐剂量患者Niraparib有潜能致对脉率和血压影响,它可能是与多巴胺转运蛋白(DAT),去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)的药理学抑制作用相关[见非临床毒理学(13.2)]。
    在NOVA研究中,在所有用-研究评估均数脉搏率和血压增加历时基线在niraparib臂相对于安避。在niraparib和安慰剂臂用治疗脉搏率从基线均数最大增加分别为24.1和15.8 beats/min。在niraparib和安慰剂臂用治疗收缩血压从基线均数最大增加分别为24.5和18.3 mmHg。用治疗在niraparib和安慰剂臂舒张血压均数最大增加分别为16.5和11.6 mmHg。
    心脏电生理学
    在一项随机化,安慰剂-对照试验在癌症患者(367患者用niraparib和179患者用安慰剂)评价用niraparib对QTc延长的潜能。Niraparib 300 mg每天1次治疗后没有检测到均数QTc间隔(>20 ms)巨大变化。
    12.3 药代动力学
    一个单次-剂量300 mg niraparib的给药后,均数(±SD)峰血浆浓度(Cmax)为804(± 403) ng/mL。Niraparib的全身暴露(Cmax和AUC)以一个剂量正比例方式随每天剂量范围30 mg(被批准推荐剂量0.1倍)至400 mg(被批准推荐剂量1.3倍)。对剂量范围从30 mg至400 mg在21天的重复每天剂量后niraparib暴露的蓄积比值为约2倍。
    吸收
    Niraparib的绝对生物利用度为约73%。口服给予niraparib后,在3小时内达到峰血浆浓度,Cmax。
    一个高脂肪餐的同时给予(餐800-1,000卡路里有约50%总热量量来自脂肪)不显著影响niraparib的药代动力学。
    分布
    Niraparib是83.0%结合至人血浆蛋白。均数(±SD)表观分布容积(Vd/F)为1220(±1114) L。在一项群体药代动力学分析中,在癌症患者中niraparib的Vd/F为1074 L。
    消除
    多次每天剂量300 mg niraparib后,均数半衰期(t1/2)为36小时。在一项群体药代动力学分析,在癌症患者中niraparib的表观总清除率(CL/F)为16.2 L/h。
    代谢
    Niraparib是主要地被羧酸酯酶(CEs)代谢形成一种主要无活性代谢物,它随后进行葡醛酸结合反应。
    排泄
    单次口服给予300 mg剂量的放射性-标记的niraparib后,在尿中历时21天平均回收给药剂量的百分率为47.5%(范围33.4%至60.2%),和在份中38.8%(范围28.3%至47.0%)。在历时6天收集的合并样品中,在尿和粪中未变化niraparib占被给药剂量的分别为11%和19%。
    特殊人群
    年龄(18至65岁),种族/民族,和轻至中度肾受损对niraparib的药代动力学无临床上意义影响。
    不知道严重肾受损或肾病终末期血液透析对niraparib药代动力学的影响。
    不知道中度或严重肝受损对niraparib药代动力学的影响。
    药物相互作用研究
    未曽用ZEJULA进行正式药物相互作用研究。
    体外研究
    CYPs的抑制作用:Niraparib不是主要代谢物M1也不是CYPA2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP3A4的抑制剂。
    CYPs的诱导作用:Niraparib不是M1也不是一个CYP3A4诱导剂。Niraparib体外弱地诱导CYP1A2。
    CYPs的底物:在体内Niraparib是羧酸酯酶(CEs)和UDP葡糖醛酸基转移酶(UGTs) 的底物。
    转运蛋白系统的抑制作用:Niraparib是一个BCRP的弱抑制剂,但不抑制P-gp或BSEP。M1 代谢物不是P-gp,BCRP,或BESP抑制剂。Niraparib不是M1也不是一个有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1),1B3(OATP1B3),或有机阳离子转运蛋白1(OCT1),有机阴离子转运蛋白1(OAT1),3(OAT3),或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)抑制剂。
    转运蛋白系统底物:Niraparib是一种P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物。Niraparib不是胆汁盐输出泵(BSEP)的底物。M1代谢物不是P-gp,BCRP,或BESP的底物。Niraparib不是M1也不是有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1),1B3(OATP1B3),或有机阳离子转运蛋白1(OCT1),有机阴离子转运蛋白1(OAT1),3(OAT3),或有机阳离子转运蛋白2(OCT2)的底物。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽用niraparib进行致癌性研究。.
    Niraparib是至染色体畸变在一个体外哺乳动物染色体畸变试验和在一个体内大鼠骨髓微核试验。这个致染色体致畸变性是与来自niraparib的主要药理学结果的基因组不稳定性一致和表明在人中对潜在基因毒性。Niraparib在细菌回复突变试验(Ames)测试不是致突变性。.
    未曽在动物中用niraparib进行生育力研究。在重复-给药口服毒性研究,在大鼠和犬中niraparib被每天给予共至3个月时间。在大鼠和犬中在剂量分别≥10 mg/kg和≥1.5 mg/kg观察到在附睾和睾丸减少精子,精细胞和生殖细胞。这些剂量水平导致在推荐剂量300 mg每天全身暴露分别约0.3和0.012倍。这些发现在给药被停止后4周,有一种趋势可逆性。
    13.2 动物毒理学和/或药理学
    在体外,niraparib结合至多巴胺转运蛋白(DAT),去甲肾上腺素转运蛋白(NET)和5羟色胺转运蛋白(SERT)和在细胞中抑制去甲肾上腺素和多巴胺摄取有IC50值是较低于患者接受推荐剂量在稳态时Cmin。在患者中相关与这些转运蛋白的抑制作用(如,心血管或CNS) Niraparib有致效应潜能。
    静脉给予niraparib至切断迷走神经的犬历时30分钟在1,3和10 mg/kg导致一个增加动脉压范围13-20,18-27和19-25%和心率高于给药前水平分别增加范围2-11,4-17和12-21%。在犬中在这些剂量水平niraparib的非结合血浆浓度为约 0.7,2和8倍接受推荐剂量患者在稳态时非结合的Cmax。
    此外,在大鼠和猴中口服给药后niraparib跨越血-脑屏障。两只恒河猴在10 mg/kg口服给予10 mg/kg时,脑脊液(CSF):血浆niraparib Cmax比值为0.10和0.52。
    14 临床研究
    试验1(NOVA)是一项双盲,安慰剂-对照试验其中患者(n=553)有铂-敏感复发性表皮卵巢,输卵管,或原发性腹膜癌被随机化2:1至ZEJULA 300 mg口服每天或匹配的安慰剂末次治疗的8周内。所有患者曽接受至少2次以前含铂方案和对他们的最近基于铂方案是在缓解(完全或部分)。
    随机化被按至倒数第二个铂治疗(6至<12个月和≥12个月)后进展时间分层;贝伐珠单抗[bevacizumab]的使用与倒数第二或最末一个铂方案结合(是/否);和最近铂方案时最佳反应(完全缓解和部分缓解)。合格患者根据BRACAnalysis CDx的结果被赋予至两个队列之一。患者有损害的或怀疑损害的生殖细胞系BRCA突变(gBRCAm)被赋予至生殖细胞系BRCA突变的(gBRCAmut) 队列(n=203),和那些无生殖细胞系BRCA突变被赋予至无-gBRCAmut队列(n=350)。
    主要的疗效结局测量,PFS(无进展生存),是被中央独立评估每RECIST(实肿瘤中反应评价标准,版本1.1)。在有些病例,标准除了RECIST,例如临床体征和症状和增加CA-125,也被应用。
    用ZEJULA治疗患者中患者的中位年龄范围从57-64岁和58-67岁用安慰剂治疗患者中。86%的所有患者是白种人。67%患者接受ZEJULA和69%的患者接受安慰剂有一个ECOG为0在研究基线。约40%的患者在美国或加拿大被纳入和51%的所有患者为在对大多数最近基于铂方案完全缓解,在两臂有39%有一个间期6-12个月自倒数第二个铂方案。用ZEJULA治疗26%患者和31%用安慰剂治疗曽接受以前贝伐珠单抗治疗约40%患者有3或更多线治疗。
    试验显示对患者随机化至ZEJULA当与安慰剂比较一个统计显著PFS改善地改善在gBRCAmut 队列和非-gBRCAmut队列(表6,和图1和2)。
     
     
    图1:根据IRC评估在gBRCAmut队列对无进展生存Kaplan-Meier作图(ITT人群,N=203)
     
    图2:在非-gBRCAmut队列总体根据IRC评估对无进展生存Kaplan-Meier作图(ITT人群,N=350)。
    在PFS分析时,跨越两个队列有17%死亡可得到有限总体生存数据。
    16 如何供应/贮存和处置
    可得到ZEJULA为胶囊有一个白色体部用黑墨水印有“100 mg”,和一个紫色帽用白色水印有“Niraparib”。每粒胶囊含100 mg的niraparib游离碱。
    ZEJULA胶囊被包装为90-计数瓶NDC 69656-103-90
    贮存在20°至25°C(68°至77°F);外出允许15°C至30°C间(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    MDS/AML
    建议患者如他们经受软弱,感觉疲劳,发热,体重减轻,频繁感染,瘀伤,容易出血,气喘,尿或粪中血,和/或低血细胞计数实验室发现,或需要输血,联系他们的卫生保健提供者。这可能是血液学毒性或骨髓增生异常综合征(MDS)或急性髓性白血病(AML的征象,用ZEJULA治疗患者曽报道[见警告和注意事项(5.1)]。
    骨髓抑制
    建议患者需要定期监视他们的血细胞计数。建议患者对新发作的出血,发热,或感染症状联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
    心血管效应
    建议患者对治疗第一年和以后定期地进行每月监视血压和心率和如血压升高联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)].
    给药指导
    告知患者如何服用ZEJULA[见剂量和给药方法(2.1)]。ZEJULA应被服用每天1次。指导患者如缺失一剂ZEJULA,不要服用另外剂量以组成他们缺失的剂量。他们应服用在常规地给药时间表的下一次剂量。每粒胶囊应被整吞。ZEJULA可被服用有或无食物。睡前给药可能是为处理恶心潜在方法。
    胚胎-胎儿毒性
    建议女性如果她们是妊娠或成为妊娠告知她们的卫生保健提供者。告知女性患者对胎儿风险和妊娠的潜在丢失[见警告和注意事项(5.4)和特殊人群中使用(8.1)]。
    避孕
    建议有生殖潜能女性用ZEJULA治疗期间和接受末次剂量后共至少6个月使用有效避孕[见特殊人群中使用(8.3)]。
    哺乳
    建议患者当服用ZEJULA和末次剂量后共1个月不要哺乳喂养[见特殊人群中使用(8.2)]。
     

     

  • Ingrezza(valbenazine)胶囊使用说明书2017年4月第一版
    批准日期:2017年4月11日;公司:Neurocrine Biosciences,Inc.
    为治疗:迟发性运动障碍
    美国FDA批准第一个药物治疗迟发性运动障碍[tardive dyskinesia]
    FDA的药品评价和研究中心内精神产品部主任Mitchell Mathis,M.D.说:"迟发性运动障碍可能正在残疾和可能进一步使有精神疾患患者感到羞耻[stigmatize 患者],""批准首个为迟发性运动障碍治疗的药物对患这种情况患者是一个重要进展。"
    FDA授权这项申请快速通道,优先审评和突破性治疗指定。 
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/209241lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用INGREZZA需所有资料。请参阅INGREZZA完整处方资料。
    INGREZZATM(valbenazine)胶囊,为口服使用
    适应证和用途
    INGREZZA是一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂适用为有迟发性运动障碍成年的治疗。(1)
    剂量和给药方法
    ● 初始剂量是40 mg每天1次。一周后,增加剂量至推荐剂量的80 mg每天1次。(2.1)
    ● 可被有或无食物服用。(2.1)
    ● 对有中度或严重肝受损患者推荐剂量是40 mg每天1次。(2.2)
    ●根据耐受性已知CYP2D6差代谢者考虑剂量减低。(2.2)
    剂型和规格
    胶囊:40 mg.(3)
    禁忌证
    无。(4)
    警告和注意事项
    ● 嗜睡:可能损害患者的驾驶或操作危害性机械的能力。(5.1)
    ● QT延长:可能致QT间期延长。有先天性长T 综合证或有心律失常伴随延长QT间期患者避免使用.(5.2)
    不良反应
    最常见不良反应(≥5%和安慰剂率两倍): 嗜睡.(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Neurocrine Biosciences,Inc电话877-641-3461或FDA电话1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    剂量调整由于药物相互作用(2.3,7):
     
    特殊人群中使用
    ● 妊娠:可能致胎儿危害。(8.1)
    ● 哺乳:建议不要哺乳喂养。(8.2)
    ●肾受损:有轻度至中度肾受损患者无需剂量调整。建议有严重肾受损患者不使用。(8.8)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    INGREZZA是适用为有迟发性运动障碍成年的治疗[见临床研究(14)].
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药和给药方法资料
    对INGREZZA初始剂量是40 mg每天1次。一周后,增加剂量至推荐剂量80 mg每天1次。对有些患者考虑继续40 mg每天1次。INGREZZA口服地有或无食物给予[见临床药理学(12.3)].
    2.2 对患者有肝受损推荐剂量
    对有中度或严重肝受损(Child-Pugh评分7至15)患者推荐剂量是INGREZZA 40 mg每天1次[见在特殊人群中使用(8.7),临床药理学(12.3)]。
    2.3 对已知CYP2D6差代谢者推荐剂量
    对已知CYP2D6差代谢者根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见在特殊人群中使用(8.6),临床药理学(12.3)]。.
    2.4 与强CYP3A4诱导剂和强CYP3A4或CYP2D6抑制剂同时使用推荐剂量
    与强CYP3A4诱导剂的共同给药
    建议强CYP3A4诱导剂不与INGREZZA[见药物相互作用(7.1)].
    与强CYP3A4抑制剂共同给药
    当INGREZZA与一个强CYP3A4抑制剂共同给药减低INGREZZA剂量至40 mg每天1次[见药物相互作用(7.1)]。
    与强CYP2D6抑制剂共同给药
    当INGREZZA是与一个强CYP2D6抑制剂共同给药根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见药物相互作用(7.1)]。
    3 剂型和规格
    INGREZZA是可得到作为40 mg胶囊。白色不透明体部和紫色帽胶囊印有黑墨水‘VBZ’和‘40’。
    4 禁忌证
    无。.
    5 警告和注意事项
    5.1 嗜睡
    INGREZZA可能致嗜睡。患者不应进行活动需要精神警戒例如操作汽车或操作危险性机械直至他们知道他们如何将受INGREZZA影响[见不良反应(6.1)]。
    5.2 QT延长
    INGREZZA可能延长QT间期,虽然在用推荐剂量预期的浓度QT延长的程度没有临床上意义。在患者用一种强CYP2D6或CYP3A4抑制剂,或患者是CYP2D6差代谢者,INGREZZA浓度可能是较高和QT延长临床上意义[见临床药理学(12.2)]。患者是 CYP2D6差代谢者或正在用一种强CYP2D6抑制剂,可能需要剂量减低。对用一种强CYP3A4抑制剂患者,减低INGREZZA剂量至40 mg每天1次[见剂量和给药方法(2.3,2.4)]。
    INGREZZA应被避免在有先天性长QT综合证或有心律失常伴随一个延长QT间期患者。对处于一个延迟的QT间期风险增加患者,增加剂量前评估QT间期。
    6 不良反应
    说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应:
    ● 嗜睡[见警告和注意事项(5.1)]
    ● QT延长[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    可变的和固定剂量安慰剂-对照试验经验
    在3项安慰剂-对照研究中评价INGREZZA的安全性,在每6周时间(固定剂量,剂量递增,剂量减低),包括445例患者。患者为26至84岁有中度至严重迟发性运动障碍和有同时情绪疾患的诊断(27%)或精神分裂/情感分裂性精神障碍(72%)。均数年龄为56岁。患者为57%高加索人,39% 非洲美国人,和4%其他。关于民族,28%是西班牙或拉丁美洲。所有受试者剂型以前抗精神病药稳定方案;在研究纳入时分别85%和27%的受试者是用不典型和典型抗精神病药物。
    不良反应导致终止治疗
    总共3%的INGREZZA治疗患者和2%安慰剂-治疗患者因为不良反应终止。
    常见不良反应
    在表1中展示发生在3项安慰剂-对照研究中在发生率≥2%和大于安慰剂不良反应
     
    INGREZZA的上市前评价时观察到其他不良反应
    下面显示发生率≥1%和大于安慰剂其他不良反应。以下列出不包括不良反应:1) 在以前表或说明书其他处早已列出,2) 一个药物的原因是遥远的,3) 是如此一般,没有信息意义,4) 是被认为没有临床意义,或 5) 发生率等同或低于安慰剂。
    内分泌疾患:血糖增加
    一般疾患:体重增加
    感染疾患:呼吸感染
    神经学疾患:流涎,运动障碍,椎体外症状(非-静坐不能)
    精神疾患:焦虑,失眠
    在对照试验中,有催乳素剂量-相关增加。此外,有剂量-相关碱性磷酸酶和胆红素增加,提示对胆汁郁积潜在风险。.
    7 药物相互作用
    7.1 与INGREZZA有临床重要相互作用的药物
     
    7.2 有与INGREZZA无重要相互作用药物
    根据体外研究结果当与CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,或CYP3A4/5的底物联用,对INGREZZA无需剂量调整。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    对INGREZZA使用在妊娠妇女中可得到的数据有限不足以告知一个药物-关联风险。在动物生殖研究中,当valbenazine被口服给予至大鼠和兔在器官形成阶段时在剂量根据mg/m2体表面积最大推荐人剂量(MRHD)的80 mg/day的至分别1.8或24倍未观察到畸形。但是, valbenazine给予妊娠大鼠在器官形成期时至哺乳产生死胎幼畜数量增加和产后幼畜死亡率在剂量根据mg/m2<1 倍MRHD[见数据]。忠告一位妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    不知道适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。
    所有妊娠有一个背景风险的出生缺陷,丢失,或其他不良结局。在美国一般人群重大出生缺陷和流产的背景风险分别是2-4%和15-20%的临床上认可的妊娠。
    数据
    动物数据
    Valbenazine被口服给予妊娠大鼠在器官形成期阶段在剂量1,5,和15 mg/kg/day,根据mg/m2体表面积它是MRHD of 80 mg/day约0.1,0.6,和2倍。Valbenazine产生一个母体体重增量显著减低MRHD的80 mg/day根据mg/m2在0.6和2倍。当valbenazine被给予根据mg/m2 MRHD的80 mg/day的剂量至2倍不产生不良胚胎胎儿效应。
    在器官形成期阶段Valbenazine被口服地给予妊娠兔在剂量20,50,and 100 mg/kg/day,根据mg/m2它是约5,12,和24倍的MRHD of 80 mg/day。根据mg/m2,在剂量至MRHD的80 mg/day的24倍未观察到畸形。但是,valbenazine产生一个胎儿发育的延迟(减低胎儿体重和延迟骨化)根据mg/m2在24倍的MRHD的80 mg/day,可能地继发于母体毒性(减低食物摄取和体重丢失)。
    Valbenazine被口服给予妊娠大鼠在器官形成期阶段至哺乳(妊娠天7至分娩后天20)在1,3,和10 mg/kg/day,根据mg/m2它是MRHD的80 mg/day的约0.1,0.4,和1.2倍。Valbenazine 产生一个死胎的发生率中增加和产后幼兽死亡率,根据mg/m2在MRHD的80 mg/day的0.4和1.2倍。
    根据mg/m2在剂量为MRHD的80 mg/day的<1倍时Valbenazine不影响神经行为功能包括学习和记忆和对性成熟无影响(因为高剂量组的多数死亡(1.2倍的MRHD),在这组中没有评估这些参数)。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有关于the presence of valbenazine或其代谢物在人乳汁中存在,对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁产生影响的资料。大鼠在口服给予Valbenazine和其代谢物后在大鼠乳汁中曽被检测到浓度较高与血浆根据mg/m2在剂量0.1至1.2倍MRHD。根据动物发现在被暴露儿童和幼兽死亡率,建议在用INGREZZA治疗期间和最后给药后共5天不要哺乳喂养。
    8.4 儿童使用
    未曽在儿童患者中确定INGREZZA的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    对老年患者无需剂量调整。在3项INGREZZA的随机化,安慰剂-对照研究,16%为65岁和以上。比65岁更老患者与较年轻患者比较安全性和有效性相似。
    8.6 CYP2D6差代谢者
    对已知的CYP2D6差代谢者根据耐受性考虑减低INGREZZA剂量[见剂量和给药方法(2.2)]。在CYP2D6差代谢者中预期是增加对valbenazine的活性代谢物的暴露(Cmax和AUC)。增加活性代谢物的暴露可能增加暴露-相关不良反应的风险[见临床药理学(12.3)]。
    8.7 肝受损
    对有中度或严重肝受损患者建议INGREZZA的剂量减低[见剂量和给药方法(2.3)]。有中度至严重肝受损患者(Child-Pugh评分7至15) 与有正常肝功能患者比较有较高的valbenazine和其活性代谢物的暴露[见床药理学(12.3)]。
    8.8 肾受损
    对有轻度至中度肾受损患者(肌酐清除率30至90 mL/min)无需剂量调整。INGREZZA不进行主要的肾清除。建议在有严重肾受损(肌酐清除率<30 mL/min)患者不用INGREZZA。
    10 药物过量
    10.1 人经验
    上市前临床试验涉及INGREZZA在约850受试者没有提供有关用药物过量症状信息。
    10.2 药物过量的处理
    对INGREZZA没有已知的特异性抗毒物。在处理药物过量中,提供支持医护,包括密切医学监督和监视,和考虑多药涉及的可能性。如发生一个药物过量,咨询一个验证合格的毒物控制中心(1-800-222-1222或www.poison.org)。
    11 一般描述
    INGREZZA含valbenazine,一种囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)抑制剂,存在为valbenazine对甲苯磺酸盐,有化学名,L-Valine,(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizin-2-yl ester,4-methylbenzenesulfonate(1:2)。Valbenazine对甲苯磺酸盐是略微溶于水。它的分子式为C38H54N2O10S2,和其分子量为762.97 g/mol(双对甲苯磺酸盐)有以下结构:
     
    Valbenazine游离碱的分子式为C24H38N2O4和其分子量为418.57。
    INGREZZA胶囊是意向仅为口服给药。每个胶囊含73 mg的valbenazine对甲苯磺酸盐,它等同于40 mg的valbenazine游离碱。它还含以下无活性成分:甘露醇,部分预胶化淀粉,煅制氧化硅,和硬脂酸镁。胶囊壳含明胶,candurin 丝银白,FD&C红#40,和FD&C蓝#1。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    不知道在迟发性运动障碍的治疗中valbenazine的作用机制,但被认为是通过囊泡单胺转运蛋白2(VMAT2)的可逆性抑制作用,一种转运蛋白为贮存和释放调节单胺从胞浆至突触囊泡。
    12.2 药效动力学
    Valbenazine抑制人VMAT2(Ki ~ 150 nM)与对VMAT1无可识别的结合亲和力(Ki > 10 μM). Valbenazine被转换至活性代谢物[+]-α-dihydrotetrabenazine([+]-α-HTBZ)。[+]-α-HTBZ也与人VMAT2有相对高亲和力结合(Ki ~ 3 nM)。Valbenazine和[+]-α-HTBZ对多巴胺能(包括D2),5羟色胺能(包括5HT2B),肾上腺素能,组织胺能或毒蕈碱能受体无可识别的结合亲和力(Ki > 5000 nM)。
    新站点生理学
    在患者是CYP2D6差代谢者或正在用一个强CYP2D6或CYP3A4抑制剂,INGREZZA可能致在校正的QT间期中一个增加。来自两项健康志愿者研究临床数据一项暴露-反应分析揭示较高的活性代谢物的血浆浓度有增加的QTc间期。根据这个模型,患者用一个INGREZZA 80 mg 剂量与对代谢物增加暴露(如,是一个CYP2D6差代谢者)可能有一个均数QT延长11.7 msec(14.7 msec双-侧90% CI上限)当否则与健康志愿者给予INGREZZA比较,患者有一个均数QT延长6.7 msec(8.4 msec)[见警告和注意事项(5.2)]。
    12.3 药代动力学
    Valbenazine和其活性代谢物([+]-α-HTBZ)显示接近正比例增加对血浆浓度相比时间曲线下面积(AUC)和最高血浆浓度(Cmax)在单次口服剂量从40 mg至 300 mg后(即,50%至375%的推荐治疗剂。
    吸收
    口服给药后,达峰valbenazine血浆浓度时间(tmax) 范围从0.5至1.0小时。Valbenazine 在1小时内达到稳态血浆浓度。Valbenazine的口服绝对生物利用度为约49%。[+]-α-HTBZ 逐渐地形成和在INGREZZA给药后4至8小时达到Cmax。
    一个高-脂肪餐的摄入减低valbenazine Cmax约47%和AUC约13%。[+]-α-HTBZ Cmax和AUC不受影响。
    分布
    Valbenazine和[+]-α-HTBZ的血浆蛋白结合分别为大于99%和约64%。Valbenazine的均数稳
    在Long-Evans大鼠中非临床数据显示valbenazine可结合至眼的含黑色素结构例如葡萄膜。不知道这个观察与INGREZZA 临床使用的相关性。
    消除
    Valbenazine有一个均数总血浆清除率值7.2 L/hr。Valbenazine和[+]-α-HTBZ有半衰期15至22小时。
    代谢
    口服给药后Valbenazine通过缬氨酸酯的水解形成活性代谢物([+]-α-HTBZ和通过氧化代谢,主要地被CYP3A4/5,形成单氧化的valbenazine和其他次要代谢物)被广泛地代谢。.[+]-α-HTBZ表现被进一步代谢部分被CYP2D6。
    体外研究的结果提示valbenazine和[+]-α-HTBZ不可能抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1或CYP3A4/5,或诱导CYP1A2,CYP2B6或CYP3A4/5在临床上性感的浓度。
    体外研究的结果提示和[+]-α-HTBZ是可能抑制转运蛋白(BCRP,OAT1,OAT3,OCT2,OATP1B1,或OATP1B3)在临床上相关浓度。
    排泄
    单次50-mg口服剂量的放射标记C-valbenazine(即,~63% 的推荐治疗剂量)的给药后,在尿和粪中分别回收约60%和30%的给予放射性。在尿或粪任一中低于2%被排泄为未变化valbenazine或[+]-α-HTBZ。
    特殊人群中研究
    中总结了有肝受损患者中valbenazine的暴露。
     
    图1:肝受损对Valbenazine药代动力学的影响
    药物相互作用研究
    图2中总结了酮康唑和利福平对valbenazine的暴露影响。
     
    图2:强CYP3A4诱导剂和抑制剂对Valbenazine的药代动力学的影响。
    图3中总结valbenazine对其他共同给以药物暴露的影响。
     
    图3:Valbenazine对其他药物的药代动力学的影响
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    在大鼠中口服治疗共81周在剂量0.5,1,和2 mg/kg/day时,Valbenazine不增加肿瘤。根据mg/m2这些剂量是 <1 倍(分别为0.06,0.1,和0.24倍)MRHD的80 mg/day。在半接合子 Tg.rasH2小鼠口服治疗共26周在10,30和75 mg/kg/day,根据mg/m2它是0.6,1.9和4.6倍MRHD的80 mg/day时Valbenazine不增加肿瘤。
    致突变性
    Valbenazine不是在体外 细菌回复突变试验(Ames)致突变性或在体外哺乳动物染色体畸变试验在人外周血淋巴细胞或体内r大鼠骨髓微核试验致染色体畸变。.
    生育力受损
    在一项生育力研究中,大鼠被口服地用valbenazine在1,3,和10 mg/kg/day交配前和贯穿交配治疗,对一个最小10周(雄性)或至妊娠天7(雌性)。这些剂量根据mg/m2分别是0.1,0.4,和1.2倍MRHD的80 mg/day。在两种性别Valbenazine延迟交配,它导致较低数量妊娠和d破坏动情周期性在高剂量根据mg/m2,1.2倍MRHD的80 mg/day。在任何剂量Valbenazine对精子参数无影响(活动性,计数,密度)或对子宫参数(黄体,植入数,活植入物,植入前丢失,早期再吸收和植入后丢失)。.
    14 临床研究
    在被临床观察确定的有中度至严重迟发性运动障碍患者进行一项INGREZZA随机化,双盲,安慰剂-对照试验。患者有潜在的精神分裂,情感分裂性精神障碍,或一种情绪疾患。处于对自杀或暴露行为显著风险个体和individuals有不稳定精神症状个体被排除。
    为迟发性运动障碍严重程度的评估异常不自主运动量表(AIMS)是主要疗效测量。AIMS是一个12-项量表;项1至7跨越机体区域评估不自主运动的验证程度和这些项被这项研究使用。7项的每一项被在一个在一个0至4量表上评分,计为:0=无运动障碍;1=低幅度,有些人存在但不是检查的大多数;2=低幅度和检查的大多数时存在(或中度幅度和检查的有些存在);3=中度幅度和检查的大多数存在;or 4=最大幅度和检查的大多数存在。AIMS运动障碍总评分(项目1至7的和)肯恩因此范围从0至28,在评分有一个减低表明改善。AIMS是被中央计分者评分,他解释对受试者鉴定盲态的视频,治疗 评估,和访问数量。
    主要疗效终点为在周6结束时在AIMS运动障碍总评分从基线均数变化。对两个固定剂量INGREZZA(40 mg或80 mg)从基线的变化是与安慰剂比较。在周6结束时,初始地赋予至安慰剂受试者被再次-随机化接受INGREZZA 40 mg或80 mg。原先被随机化至INGREZZA受试者继续INGREZZA在他们的随机化剂量。随访被继续至周48用被赋予药物,接着被一个4-周阶段不用药[off-drug](受试者对撤出不盲态)。
    总共234例受试者被纳入,安慰剂对照阶段的完成前有29(12%)终止。均数年龄为56(范围26 至84)。患者为54%男性和46%女性。患者为57%高加索人,38%非洲-美国人,和5%其他。同时诊断包括精神分裂/情感分裂性精神障碍(66%)和情绪疾患(34%)。关于同时抗精神病药物使用,70%的受试者为接受不典型抗精神病药,14%为接受典型或抗精神病药联用,和16%没有接受抗精神病药。
    表3中展示结果,与在图4中显示反应的分布。在80 mg INGREZZA组AIMS总运动障碍评分从基线的变化是显著地不同于安慰剂组中变化。按性别,年龄,种族亚组,潜在的精神病诊断类别,和同时抗精神病药物不能提示任何明确的分化反应性的证据。
    在图5中显示按访问AIMS运动障碍总评分均数变化。在48-周治疗结束时保留在研究受试者 中(N=123[52.6%]),INGREZZA的终止后,均数AIMS运动障碍总评分表现出返回基线的趋势(对终止后变化没有正式假设检验)。
     
     
    图4:在周的6结束时AIMS总评分改善的指定的幅度患者的百分率。ITT=意向治疗;这个分析组包括所有有一个基线和至少一个基线后被报告AIMS运动障碍总评分数值。
     
    图5:AIMS运动障碍总评分从基线均数变化 – 整个研究时间(算术均数) DB=双盲;周6后,受试者初始地接受安慰剂被再次随机化接受INGREZZA 40 mg或80 mg直至周48结束。误差棒代表 ±1 均数标准误(SEM)。
    16 如何供应/贮存和处置
    可得到INGREZZA(valbenazine)胶囊如下:
    40 mg胶囊:白色不透明体部有一个紫色帽,用黑墨水印有‘VBZ’和‘40’。
    30粒瓶:NDC 70370-1040-1
    90粒瓶:NDC 70370-1040-2
    贮存
    贮存在20°C至25°C(68°F至77°F);外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F)。见USP控制室温。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    嗜睡
    告知患者INGREZZA可能致嗜睡和可能损害进行需要复杂运动和精神技巧任务的能力。建议患者直至他们学习到他们如何对INGREZZA反应,他们应被小心或避免做需要他们警戒的活动,例如驾驶汽车或操作机械[见警告和注意事项(5.1)]。
    QT间期的延长
    告知患者如他们感觉昏厥,丧失意识,或有心悸立即咨询他们的医生[见警告和注意事项(5.2)]。建议正在用INGREZZA患者在用任何新药前告知医生。
    妊娠
    忠告妊娠患者对胎儿的潜在风险[见在特殊人群中使用(8.1)]。
    哺乳
    建议一位妇女在用INGREZZA治疗期间和最后剂量后共5天不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。

  • 美国FDA批准第一个全幻灯片影像系统为数字病理学
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm552742.htm
    April 12,2017年4月12日美国食品和药品监管局今天允许Philips IntelliSite病理学解决方案(PIPS)上市,第一个全切片影像(WSI)系统允许为从活检组织制备的检查和解释数字手术病理幻灯片。这是首次FDA曽允许上市一个WSI系统为这些目的。.
    FDA装置和辐射防护中心内体外诊断和辐射防护办公室主任Alberto Gutierrez,Ph.D.说:“该系统使病理学家数字地读组织片为了诊断,而不是在一个常规光学显微镜下直接地看装在一玻璃片上的组织样品,” “因为系统数字化幻灯片否则将被在物理文件,它还提供一个一个精简幻灯片存储和检索系统可能最终使病理学家,其他卫生保健专业人员和患者更快得到关键健康信息。”
    病理学家是专长了解疾病或情况原因和发展的医学医生。在病理学中,装在玻璃片上的活检组织和被染色为观察和评价。PIPS使用专门的硬件和软件扫描和数字化常规的从活检组织制备的外科病理学切片在分辨率等同于400倍放大。这些被数字化影像然后被病理学家检查和解释。
    FDA通过从头开始上市前审评的途径[de novo premarket review pathway]审评PIPS],一种对一种新型有低-至中度-风险的装置,实质上不等同于一个早已合法地上市的装置。FDA评价数据来自约2,000 外科病理学病例的临床研究利用组织来自机体的多个部位(解剖学部位)。研究的结果发现根据PIPS影像所做的临床解释(诊断)与利用玻璃切片所做的解释有可比性。
    在这个授权中, FDA正在建立专门控制必须符合以保证数字影像系统的精密度,可靠性,和临床相关性。伴随使用这项技术的风险是与使用常规光学显微镜相似。这些专门控制对于提供合理地确保对这个数字影像系统的安全性和有效性是必须的。
    FDA允许Philips IntelliSite病理学解决方案上市给予Philips Medical Systems Nederland B.V.

     

  • Austedo(deutetrabenazine)片- 以前名SD-809说明书2017年4月第一版
    批准日前:2017年4月3日;公司:Teva Pharmaceutical Industries Ltd.
    为治疗:亨丁顿舞蹈病
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用AUSTEDO需所有资料。请参阅AUSTEDO完整处方资料。
    AUSTEDO™(deutetrabenazine)片,为口服使用
    美国初次批准:2017
     
    适应证和用途
    AUSTEDO是一种血管单按转运蛋白2(VMAT2)抑制剂适用为伴随亨丁顿病[Huntington’s disease]舞蹈症的治疗(1)
    剂量和给药方法
    ● 开始剂量是6 mg每天1次。在每周间隔向上滴定调整by 6 mg每天至一个减低舞蹈症的耐受剂量,至一个最大每天推荐剂量48 mg(24 mg每天2次)(2.1)
    ● 在两个分次剂量中给予每天总剂量12 mg或以上 (2.1)
    ● 与食物给予(2.1)
    ● 吞咽整片;不要咀嚼,粉碎或破碎片(2.1)
    ● 如患者从四苯嗪[tetrabenazine]转换,终止四苯嗪和在后面天开始AUSTEDO。对推荐的转换片见完整处方资料(2.2)
    ● AUSTEDO在CYP2D6差代谢者中最大推荐剂量为36 mg每天(即,18 mg每天2次)(2.4,8.7)
    剂型和规格
    片:6 mg,9 mg,和12 mg(3)
    禁忌证
    ● 有自杀倾向的,或未治疗的/不佳地治疗抑郁(4,5.2)
    ● 肝受损(4,8.6,12.3)
    ● 用MAOIs,利血平[reserpine],或四苯嗪(XENAZINE®)(4,7.2,7.3,7.7)
    警告和注意事项
    ● 抗精神病药物恶性症候群[Neuroleptic Malignant Syndrome](NMS):如这发生终止(5.3,7.4)
    ● 静坐不能,激动,不安,和帕金森症:如这发生减低剂量或终止。(5.4,5.5)
    ● 镇静/嗜睡:可能损害患者驾驶或操作复杂机械的能力(5.6)
    不良反应
    最常见不良反应(>8%的AUSTEDO-治疗患者和大于安慰剂)为:嗜睡,腹泻,口干,和疲乏(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Teva Pharmaceuticals电话1-888-483-8279或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ●强CYP2D6抑制剂的同时使用:AUSTEDO的最大推荐剂量是36 mg每天(18 mg每天2次)(2.3,7.1)
    ● 酒精或其他镇静药物:可能有相加镇静和嗜睡(7.5)
    在特殊人群中使用
    妊娠:根据动物数据,可能致胎儿危害(8.1)
    完整处方资料
     
    1 适应证和用途
    AUSTEDO™是适用为伴随亨丁顿病舞蹈症的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药资料
    AUSTEDO的剂量被个体地根据舞蹈症的减低和耐受性确定。当首次处方给予不是正在从四苯嗪(一个相关的VMAT2抑制剂)转换患者,AUSTEDO的推荐开始剂量是6 mg口服给予每天1次。
    ● AUSTEDO的剂量可能以每周间隔在每天增量6 mg至一个最大每天推荐剂量48 mg。
    ● 在两个分次剂量中给予每天总剂量12 mg或以上.
    ● 与食物给予AUSTEDO [见临床药理学(12.3)].
    ● 整吞AUSTEDO片。不要咀嚼,粉碎或破碎片。
    2.2 患者从四苯嗪(XENAZINE®)转换至AUSTEDO
    在以下天终止四苯嗪(XENAZINE®)和开始AUSTEDO。在表1显示患者从四苯嗪(XENAZINE®)转换转换至AUSTEDO推荐的初始给药方案。
     
    患者被转换至AUSTEDO后,剂量可能在每周间隔被调整[见剂量和给药方法(2.1)]。
    2.3 与强CYP2D6抑制剂剂量调整
    在接受强CYP2D6抑制剂患者中(如,奎尼丁[quinidine],抗抑郁剂例如帕罗西汀[paroxetine],氟西汀[fluoxetine],和安非他酮[bupropion]),AUSTEDO的总每天剂量不应超过36 mg(最大单次剂量18 mg)[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。
    2.4 在CYP2D6差代谢者中剂量调整
    在患者是CYP2D6差代谢者,AUSTEDO的每天总剂量不应超过36 mg(最大单次剂量18 mg)[见在特殊人群中使用(8.7)]。
    2.5 治疗的终止和中断
    用AUSTEDO治疗可能无滴定调整被终止。治疗的中断后大于一周,当恢复时AUSTEDO治疗应被再次滴定调整。对治疗中断少于一周,治疗可能没有滴定调整在以前维持剂量被恢复。
    3 剂型和规格
    AUSTEDO片可得到以下规格:
    ● 6 mg片是圆形,紫色-涂层片,在一侧黑墨水打印有“SD”上面“6”.
    ● 9 mg片是圆形,蓝色-涂层片,在一侧黑墨水打印有 “SD”上面“9”.
    ● 12 mg片是圆形,米色-涂层片,在一侧黑墨水打印有 “SD”上面“12”.
    4 禁忌证
    在以下患者禁忌AUSTEDO:
    ● 患者是有自杀倾向的,或n有未治疗或不适当地治疗的抑郁患者[见警告和注意事项(5.2)].
    ● 有肝受损[见在特殊人群中使用(8.6),临床药理学(12.3)].
    ● 用单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)。AUSTEDO不应与一个MAOI联用,或用一个MAOI治疗终止的14天内[见药物相互作用(7.3)]。
    ● 开始AUSTEDO前用,利血平应停止后过后至少20天[见药物相互作用(7.2)]。
    ● 用四苯嗪(XENAZINE®)[见药物相互作用(7.7)].
    5 警告和注意事项
    5.1 临床恶化和不良事件
    亨丁顿病是一种进行性疾患特征是情绪,认知,舞蹈症,强直,和功能性能力随时间。VMAT2 抑制剂,包括AUSTEDO,可能致一个情绪,认知,强直,和功能性能力恶化。
    处方者应定期地再评价对AUSTEDO需要在他们的患者通过评价对舞蹈症效应和可能不良效应,包括镇静/嗜睡,抑郁和自杀倾向,帕金森症,静坐不能,不安,和认知下降。可能难以区分不良反应和潜在疾病的进展间;减低剂量或停止药物可能有助于临床医生区分两种可能性。在有些患者,潜在舞蹈症本身可能随时间改善,减低对AUSTEDO需求。
    5.2 抑郁和自杀倾向
    有亨丁顿病患者是处于对抑郁,和有自杀倾向的观念或行为(自杀倾向)的风险增加。在有亨丁顿病患者中AUSTEDO可能增加对自杀倾向风险。.
    在一项12-周,双盲,安慰剂-对照试验,报道2%的用AUSTEDO治疗患者有自杀倾向的观念,相比较无用安慰剂患者;被报道无自杀企图和无已完成的自杀。用AUSTEDO治疗患者报告抑郁为4%。
    当考虑AUSTEDO的使用,应平衡自杀倾向的风险与对舞蹈症的治疗的需求。所有用AUSTEDO治疗患者应被观察对新或恶化的抑郁或自杀倾向。如抑郁或自杀倾向没有解决,考虑终止用AUSTEDO治疗。
    患者,他们的护理人员,和家庭应被告知伴随AUSTEDO抑郁,恶化 抑郁,和自杀倾向的风险,和应被指导报告关注的行为及时地至治疗医生。有亨丁顿病患者表现有自杀倾向的观念 应立即被评价。
    5.3 抗精神病药物恶性症候群(NMS)
    曽被报道一种潜在地致命症状复合有时被称为抗精神病药物恶性症候群(NMS)在伴随药物减低多巴胺传导[见药物相互作用(7.4)]。而在接受AUSTEDO患者中未曽观察到NMS,在接受四苯嗪(一种密切相关的VMAT2抑制剂)患者曽被观察到。
    临床医生应警惕伴随NMS体征和症状变化。NMS的临床表现是高热,肌肉强直,改变的精神状态,和自主神经不稳定的证据(不规则脉搏或血压,心动过速,出汗,和心律失常),附加征象可能包括升高的肌酐磷酸化酶,肌红蛋白尿,横纹肌溶解症,和急性肾衰。NMS的诊断可能被复杂化;其他严重的医学疾患(如,肺炎,全身感染)和可能存在未治疗或治疗不足的锥体外系疾病与相似体征和症状。在鉴别诊断中其他重要考虑包括中枢抗胆碱能毒性,热中暑,药物热,和主要中枢神经系统病理学。
    NMS的处理应包括(1) 立即终止AUSTEDO;(2) 强化对症治疗和医学监视;和(3) 可得到的任何同时严重医学问题的治疗特殊治疗。对NMS有关特殊药理学治疗没有一般一致的方案。
    曽报告NMS的复发与药物治疗的恢复。如从NMS恢复后需要用AUSTEDO治疗,患者应被监视对复发征象。
    5.4 静坐不能,激动,和不安
    在有亨丁顿病患者中AUSTEDO可能增加静坐不能,激动,和不安的风险。在一项12-周,双盲,安慰剂-对照试验, 4%用AUSTEDO治疗患者报道静坐不能,激动,或不安与之比较用安慰剂患者为2%。
    接受AUSTEDO患者应被监视不安和激动的体征和症状,因为这些可能是发生静坐不能的指示指标。如一例患者用AUSTEDO治疗期间发生静坐不能,AUSTEDO剂量应被减低;有些患者可能需要终止治疗。
    5.5 帕金森症
    在有亨丁顿病患者中AUSTEDO可能致帕金森症。
    因为在亨丁顿病强直可能发展作为潜在疾病过程的一部分,可能这个潜在的药物-诱发不良反应和潜在疾病过程的进展间难以区分。对有些有亨丁顿病患者药物-诱发帕金森症有潜能致比未治疗的舞蹈症的更功能性残疾。如一例患者用AUSTEDO治疗期间发生帕金森症, AUSTEDO剂量应被减低;有些患者可能需要终止治疗。
    5.6 镇静和嗜睡
    镇静是AUSTEDO常见剂量-限制不良反应。在一项12-周,双盲,安慰剂-对照试验,11%的AUSTEDO-治疗患者报告嗜睡与之比较用安慰剂患者为4%和9%的AUSTEDO-治疗患者报告疲乏相比较有4%的安慰剂-治疗患者。
    患者不应进行需要精神警惕性活动以保持他们自身或其他人安全性,例如操作汽车或操作危害性机械,直至他们是用维持剂量的AUSTEDO和知道药物如何影响他们。
    5.7 QTc延长
    四苯嗪,一种密切相关的VMAT2 抑制剂,在校正的QT(QTc)间隔中致一个增加(约8 msec)[见临床药理学(12.2)]。
    在有些用AUSTEDO治疗患者是CYP2D6差代谢者或被一个强CYP2D6抑制剂共同给药,可能发生一个临床上相关的QT延长[见临床药理学(12.2,12.3)]。
    AUSTEDO的使用应避免与其他已知延长QTc药物联用[见药物相互作用(7.6)]。
    在有先天性长QT综合证患者和在有一个心脏心律失常病史患者也应避免使用AUSTEDO。某些情况可能增加尖端扭转型室性心动过速的发生的风险和/或突然死亡在伴随延长QTc间期药物的使用,包括(1) 心动过缓;(2) 低钾血症或低镁血症;(3) 延长QTc间期其他药物的同时使用;和(4) 先天性QT间期的延长的存在。
    5.8 高催乳素血症
    在AUSTEDO开发计划没有评价血清催乳素水平。
    四苯嗪,一种密切相关的VMAT2 抑制剂,在人中升高血清催乳素浓度。给予25 mg 的四苯嗪至健康志愿者后,血浆催乳素峰水平增加4-至5-倍。.
    组织培养实验表明约三分之一人乳癌是体外催乳素-依赖,一种潜在重要性因子如AUSTEDO 正在被考虑为一个以前检测到乳癌患者。虽然无月经,乳溢症,男性乳房增大症,和阳痿可能被升高的血清催乳素浓度引起,对大多数患者不知道升高的血清催乳素浓度的临床意义。
    血清催乳素水平中慢性增加(虽然在AUSTEDO或四苯嗪开放计划中没有评价)曽被伴随低水平雌激素和增加骨质疏松症风险。应做是否有一个症状性高催乳素血症的临床怀疑,适当实验室测试和应被考虑给予终止AUSTEDO。
    5.9 结合至含黑色素组织
    因为deutetrabenazine或其代谢物结合至含黑色素组织,随时间它可能蓄积在这些组织。广泛使用后这个升高有可能性AUSTEDO可能在这些组织中致毒性。在有色素动物种属例如犬的慢性毒性研究没有眼科学也没有进行眼显微镜检查。
    在人中眼科学监视不足以排除长期接触后发生的损伤的可能性.
    不知道deutetrabenazine的结合至含黑色素组织的临床相关性。
    尽管对定期地眼科学监视没有专门建议,处方者应认识到长期眼科学效应的可能性[见临床药理学(12.2)]。
    6 不良反应
    在说明书的其他节更详细讨论以下严重的不良反应:
    ● 抑郁和自杀倾向[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 抗精神病药物恶性症候群(NMS)[见警告和注意事项(5.3)]
    ● 静坐不能,激动,和不安[见警告和注意事项(5.4)]
    ● 帕金森症[见警告和注意事项(5.5)]
    ● 镇静和嗜睡[见警告和注意事项(5.6)]
    ● QTc延长[见警告和注意事项(5.7)]
    ● 高催乳素血症[见警告和注意事项(5.8)]
    ● 结合至含黑色素组织[见警告和注意事项(5.9)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    研究1是在有舞蹈症伴随亨丁顿病患者一项随机化,12-周,安慰剂-对照研究。总共45例患者接受AUSTEDO,和45例患者接受安慰剂。患者年龄范围在年龄23和74岁间(均数54岁);56% 为男性,和92%为高加索人。最常见不良反应发生在大于8%的AUSTEDO-治疗患者为嗜睡,腹泻,口干,和疲乏。表2中总结发生在4%或更多用AUSTEDO治疗患者,和比用安慰剂患者更大发生率的不良反应。
     
    在研究1在7%的患者中一种或更多不良反应导致研究药物的剂量减低。在接受AUSTEDO患者中最常不良反应导致剂量减低为眩晕(4%).
    在研究1中激动导致在2%的用AUSTEDO治疗患者终止。
    7 药物相互作用
    7.1 强CYP2D6抑制剂
    在维持用一个稳定剂量的AUSTEDO患者当添加一个强CYP2D6抑制剂在AUSTEDO剂量可能被需要一个减低。使用强CYP2D6抑制剂的同时(如,帕罗西汀,氟西汀,奎尼丁,安非他酮)曽被显示增加对deutetrabenazine活性双氢-代谢物的全身暴露约3-倍。AUSTEDO的每天剂量不应超过36 mg每天,而在用强CYP2D6抑制剂患者AUSTEDO的最大单次剂量不应超过18 mg [见剂量和给药方法(2.3)和临床药理学(12.3)]。
    7.2 利血平
    利血平与VMAT2不可逆地结合和它的效应时间为几天。给予AUSTEDO前处方者应等待对舞蹈症重现有助于减低药物过量的风险和在中枢神经系统中5羟色胺和去甲肾上腺素重大耗竭。
    停止利血平后开始AUSTEDO前至少要经过20天。AUSTEDO和利血平不应同时使用[见禁忌证(4)]。
    7.3 单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)
    在用MAOIs患者中禁忌AUSTEDO。AUSTEDO不应与一个MAOI联用,或治疗用一个MAOI终止14天内使用[见禁忌证(4)]。
    7.4 神经抑制药药物[Neuroleptic Drugs]
    对帕金森症,NMS,和静坐不能的风险可能被增加AUSTEDO和多巴胺[dopamine]拮抗剂或抗精神活动的药物的同时使用增加。
    7.5 酒精或其他镇静药物
    酒精或其他镇静药物的同时使用可能有相加效应和恶化镇静和嗜睡[见警告和注意事项(5.6)]。
    7.6 致QTc延长药物
    四苯嗪,一种密切相关的VMAT2抑制剂,致一个小增加在校正的QT(QTc)间期。用AUSTEDO也可能发生临床上相关的QT延长[见警告和注意事项(5.7),临床药理学(12.2)]。
    AUSTEDO的使用应被避免与已知延长QTc其他药物联用,包括抗精神病药物(如,氯丙嗪[chlorpromazine],氟哌啶醇[haloperidol],甲硫达嗪[thioridazine],齐拉西酮[ziprasidone]),抗生素(如,莫西沙星[moxifloxacin]),类型1A(如,奎尼丁,普鲁卡因酰胺[procainamide]),和类型III(如,胺碘酮[amiodarone],苏特罗[sotalol])抗心律失常药物或任何其他延长QTc间期药物。
    7.7 四苯嗪
    在当前用四苯嗪患者禁忌AUSTEDO。四苯嗪终止后天可开始AUSTEDO[见剂量和给药方法(2.2)]。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    在妊娠妇女AUSTEDO的使用伴随对发育风险没有适当的数据。器官形成期时给予大鼠deutetrabenazine对胚胎胎儿发育没有产生明确的不良效应。但是,对大鼠妊娠和哺乳自始至终给予四苯嗪导致死胎增加和产后子代死亡率的增加[见数据]。
    在美国一般人群,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠流产的估算背景风险分别为2-4%和15-20%。不知道在适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。
    数据
    动物数据
    器官形成期时Deutetrabenazine的口服给药(5,10,或30 mg/kg/day)或四苯嗪(30 mg/kg/day)至妊娠大鼠对胚胎胎儿发育无明确的影响。在体表面积(mg/m2)基础最高被测试的剂量为最大推荐人剂量48 mg/day的6倍。
    未曽评估器官形成期时对兔或妊娠和哺乳时对大鼠给予deutetrabenazine的影响。
    当妊娠兔器官形成期阶段时在口服剂量至60 mg/kg/day给予四苯嗪对胚胎胎儿发育无影响。当四苯嗪被给予至雌性大鼠(剂量5,15,和30 mg/kg/day)从器官形成期开始至哺乳阶段,在15和30 mg/kg/day观察到死胎和产后出生的子代死亡率增加,和在所有剂量观察到幼畜成熟延迟。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有在人乳汁中deutetrabenazine或其代谢物的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或药物对乳汁产生影响的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与对AUSTEDO母亲的临床需求和对哺乳喂养婴儿来自AUSTEDO或来自母体潜在情况任何潜在不良效应一并考虑。
    8.4 儿童使用
    尚未在儿童患者中确定安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    AUSTEDO的临床研究没有包括充分数量受试者年龄65和以上以确定是否他们反应不同于较年轻受试者。其他被报道的临床经验没有确定老年和较年轻患者间反应中差别。一般说来,对一位老年患者剂量选择应谨慎,通常开始在给药范围的低端,反映肝,肾和心脏功能失调,和同时疾病或其他药物治疗的更大频数。
    8.6 肝受损
    尚未研究肝受损对deutetrabenazine及其主要代谢物的药代动力学的影响;但是,在用四苯嗪进行的一项临床研究,一种密切相关的VMAT2抑制剂,在有肝受损患者对四苯嗪及其活性代谢物暴露有巨大增加。尚未评价这个增加暴露的临床意义,但是因为关注对严重的不良反应更大风险,在有肝受损患者禁忌使用AUSTEDO[见禁忌证(4),临床药理学(12.3)]。
    8.7 CYP2D6差代谢者
    尽管尚未曽在没有表达药物代谢酶患者中系统地评价deutetrabenazine及其代谢物的药代动力学,它是可能对α-HTBZ和β-HTBZ暴露将是增加相似于用一个强CYP2D6抑制剂(约3-倍)。在患者是CYP2D6 poor差代谢者,AUSTEDO的每天剂量不应超过36 mg(最大单次剂量为18 mg)[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
    10 药物过量
    在文献中用四苯嗪,一种密切相关的VMAT2抑制剂,曽被报道药物过量范围从100 mg至1 g。用过量给药发生以下不良反应:急性肌张力障碍,眼动危象,恶心和呕吐,出汗,镇静,低血压,混乱,腹泻,幻觉,发红,和震颤。治疗应那些与任何中枢神经系统-活性药物过量处理中应用一般措施组成。建议一般支持和对症措施。应监视心脏节律和生命征象。在处理药物过量中,应经常被考虑涉及多种药物的可能性。医生应考虑联系一个对任何过量的治疗毒物控制中心。在美国经认证的毒物控制中心美国协会网址www.aapcc.org.列出电话号码。
    11 一般描述
    AUSTEDO(deutetrabenazine)是一种为口服给药的血管单按转运蛋白2(VMAT2)抑制剂。 Deutetrabenazine的分子量为323.46;pKa为6.31。Deutetrabenazine为一种hexahydro-dimethoxybenzoquinolizine衍生物和有以下化学名:(RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-9,10-di(methoxy-d3)-3-(2-methylpropyl)-2H-benzo[a]quinolizin-2-one.
    Deutetrabenazine的分子式为C19H21D6NO3。Deutetrabenazine是一种消旋混合物含以下结构。
     
    Deutetrabenazine是白色至浅黄色结晶粉为微溶于水和溶于乙醇。AUSTEDO片含6 mg,9 mg,或12 mg deutetrabenazine,和以下无活性成分:氢氧化铵,黑色氧化铁,n-丁醇,丁基羟基苯甲醚,丁基羟基甲苯,硬脂酸镁,甘露醇,微晶纤维素,聚乙二醇,聚氧乙烯,聚山梨醇80,聚乙烯醇,聚维酮,丙二醇,虫胶,滑石,二氧化钛,和FD&C蓝#2 lake。6 mg片还含FD&C红#40 lake。12 mg片还含FD&C黄#6 lake。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    不知道AUSTEDO(deutetrabenazine)发挥其抗-舞蹈症作用的精准机制,但被相信是与它的作用为一种来自神经神经终端器[nerve terminals]单胺(例如多巴胺,5羟色胺,去甲肾上腺素,和组胺)可逆性耗竭剂[depletory]相关。Deutetrabenazine的主要的循环代谢物(α-双氢tetrabenazine[HTBZ]和β-HTBZ),是VMAT2的可逆性抑制剂,导致单胺的摄取入突触囊泡减低和单胺贮存的耗竭。.
    12.2 药效动力学
    心脏电生理学
    在一项随机化,双盲,安慰剂-对照交叉研究在健康男性和女性受试者用莫西沙星作为阳性对照研究一个单次12-mg或24-mg剂量的AUSTEDO对QT间期的影响。在24 mg时,AUSTEDO 引起一个约4.5 msec均数增加在QTc(90% CI:2.4,6.5 msec)。未曽评价在较高暴露对AUSTEDO或其代谢物暴露的影响。.
    在一项随机化,双盲,安慰剂-对照交叉研究在健康男性和女性受试者用莫西沙星作为阳性对照研究一个单次25-mg或50-mg剂量的四苯嗪,一种密切相关的VMAT2抑制剂,对QT间期的影响。在50 mg时,四苯嗪引起一个约8 msec均数增加在QTc(90% CI:5.0,10.4 msec)。未曽评价在较高暴露对或四苯嗪或其代谢物影响[见警告和注意事项(5.7)和药物相互作用(7.6)]。
    黑色素结合
    在有色素大鼠中Deutetrabenazine或其代谢物结合至含黑色素组织(即,眼,皮肤,皮毛)。在单次口服剂量放射性标记的deutetrabenazine,在给药后35天时仍在眼和皮毛中检测到放射性[见警告和注意事项(5.9)]。
    12.3 药代动力学
    口服给药至25 mg后,deutetrabenazine的血浆浓度是一般地低于检测低限是因为广泛的肝代谢deutetrabenazine至活性氘化的二氢[dihydro]代谢物(HTBZ),α-HTBZ和β-HTBZ。观察到对活性代谢物单次或多剂量后(6 mg至24 mg和7.5 mg每天2次至22.5 mg每天2次) Cmax和AUC的线性剂量依赖性。
    吸收
    Deutetrabenazine的口服给药后,吸收的程度是至少80%。口服给药后Deutetrabenazine的血浆浓度是一般地低于检测低限。在给药后3至4小时内达到氘化的α-HTBZ和β-HTBZ的血浆峰浓度(Cmax)。
    食物的影响
    在受试者给予一个单次剂量有和无食物研究食物对AUSTEDO生物利用度的影响。食物对α-HTBZ或β-HTBZ的血浆浓度时间曲线下面积(AUC)没有影响,尽管存在食物中Cmax是增加约50%[见剂量和给药方法(2.1)]。
    分布
    AUSTEDO的α-HTBZ,和β-HTBZ代谢物的中位分布容积(Vc/F)是分别约500 L和730 L。
    在人中PET-扫描研究结果显示11C-标记的四苯嗪或α-HTBZ静脉注射后,放射性被迅速地分布至大脑,有最高结合在纹状体中和最低结合在皮质中。.
    在人血浆中对浓度范围从50至200 ng/mL检查四苯嗪,α-HTBZ,和β-HTBZ的体外的蛋白结合。四苯嗪结合范围从82%至85%,α-HTBZ结合范围从60%至68%,和β-HTBZ结合范围从59%至63%。
    消除
    AUSTEDO是主要地在代谢物型式肾脏地消除。
    从deutetrabenazine总(α+β)-HTBZ的半衰期是约9至10小时。在亨丁顿病人群患者中AUSTEDO的α-HTBZ,和β-HTBZ代谢物中位清除率值(CL/F)为分别约47 L/hour和70 L/hour。
    代谢
    在人肝微粒体体外实验显示deutetrabenazine被广泛地生物转化,主要地通过羰基还原酶,至其主要活性代谢物,α-HTBZ和β-HTBZ,它们随后主要地被CYP2D6代谢,与CYP1A2和CYP3A4/5有次要贡献,形成几种次要代谢物。
    排泄
    在6例健康受试者中一项物料平衡研究,75%至86%的deutetrabenazine剂量在尿中被排泄,而粪回收占剂量的8%至11%。来自deutetrabenazine的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物尿排泄各占低于给药剂量的10%。Deutetrabenazine的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的硫酸和葡萄糖醛酸结合物,以及氧化代谢的产物,占尿中代谢物的多数。
    特殊人群
    男性和女性患者
    性别对deutetrabenazine的α-HTBZ和β-HTBZ的药代动力学无明显影响。.
    有肾受损患者
    未曽进行临床研究评估肾受损对AUSTEDO的PK的影响。.
    有肝受损患者
    未曽研究肝受损对deutetrabenazine及其主要代谢物的药代动力学的影响。但是,进行在临床研究评估肝受损对四苯嗪药代动力学影响,一种密切相关VMAT2抑制剂,在有肝受损患者对α-HTBZ和β-HTBZ的暴露是较大至40%,而在有肝受损患者均数四苯嗪的Cmax为至190-倍较高于健康受试者[见禁忌证(4),在特殊人群中使用(8.6)]。
    CYP2D6差代谢者
    尽管未曽在不表达药物代谢酶CYP2D6患者系统地评价deutetrabenazine及其代谢物的药代动力学,他可能对α-HTBZ和β-HTBZ的暴露将与用强CYP2D 抑制剂相似地被增加(约3-倍)[见剂量和给药方法(2.4),药物相互作用(7.1)].
    药物相互作用研究
    未曽在体外研究评价Deutetrabenazine,α-HTBZ,和β-HTBZ对CYP 酶诱导作用或抑制作用或与P-糖蛋白相互作用。四苯嗪的体外研究结果不提示四苯嗪或其α-HTBZ或β-HTBZ代谢物是可能地导致CYP2D6,CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2E1,或CYP3A临床上意义的的抑制作用。体外研究提示四苯嗪不像是其α-HTBZ或β-HTBZ代谢物也不像是导致CYP1A2,CYP3A4,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,或CYP2C19的临床意义的诱导作用。四苯嗪不像其α-HTBZ或β-HTBZ代谢物也不像是在体内在临床上相关浓度是P-糖蛋白的底物或抑制剂。
    在一组的体外药物-药物相互作用研究曽评价Deutetrabenazine的代谢物,β-HTBZ的2-甲基丙酸(M1)和单羟基四苯嗪(M4);结果表明M1/M4预期不会致临床相关药物相互作用。
    CYP2D6抑制剂
    体外研究表明deutetrabenazine的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物是对CYP2D6底物。在24例健康受试者每天的给予强CYP2D6抑制剂帕罗西汀20 mg后8天,给予单次22.5 mg剂量的deutetrabenazine后研究对deutetrabenazine及其代谢物的药代动力学研究CYP2D6抑制作用的影响。在存在帕罗西汀,α-HTBZ的全身暴露(AUCinf)为1.9-倍较高和β-HTBZ为6.5-倍较高,导致对总(α+β)-HTBZ的AUCinf约3-倍增加。帕罗西汀减低AUSTEDO的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物的清除率有相应的均数半衰期分别约1.5-倍和2.7-倍。在存在帕罗西汀中,α-HTBZ和β-HTBZ的Cmax为分别1.2-倍和2.2-倍较高。
    未曽评价中度或弱CYP2D6抑制剂例如度洛西汀[duloxetine],特比萘芬[terbinafine],胺碘酮[amiodarone],或舍曲林[sertraline]对deutetrabenazine及其代谢物暴露的影响。
    地高辛[Digoxin]
    未曽评价AUSTEDO对与地高辛相互作用。地高辛是对P糖蛋白的底物。在健康受试者一项研究显示四苯嗪(25 mg每天2次共3天)不影响地高辛的生物利用度,提示在这个剂量,四苯嗪不影响在肠道中P-糖蛋白。体外研究也不提示四苯嗪或其代谢物是P-糖蛋白抑制剂。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    未进行用deutetrabenazine致癌性研究。.
    用p53+/–转基因小鼠用口服四苯嗪在剂量0,5,15,和30 mg/kg/day治疗共26周未观察到肿瘤增加。
    突变发生
    Deutetrabenazine及其氘化的α-HTBZ和β-HTBZ代谢物在体外(细菌回复突变和在人外周血淋巴细胞染色体畸变)试验在存在或缺乏代谢活化和在体内小鼠中微核试验为阴性。
    生育力受损
    尚未评价deutetrabenazine对生育力的影响。口服给予deutetrabenazine(剂量5,10,或30 mg/kg/day)至雌性大鼠共3个月在所有剂量导致动情周期破坏;在体表面积(mg/m2)的基础上最低测试剂量是相似于人最大推荐剂量(48 mg/day)。
    雌性大鼠交配前和自始至终,四苯嗪的口服给药(剂量5,15,或30 mg/kg/day),和继续至妊娠天7,导致破坏的动情周期性在剂量大于5 mg/kg/day。对雄性交配和生育力指数或精子参数(运动力,计数,密度),当未治疗雌性交配前和自始至终用四苯嗪口服治疗在剂量5,15或30 mg/kg/day未观察到影响。
    14 临床研究
    双盲,安慰剂-对照研究
    在研究1, 90例能走动的患者有表现舞蹈症伴随亨丁顿病进行一项随机化,双盲,安慰剂-对照,多中心试验主要地确定AUSTEDO作为对舞蹈症伴随亨丁顿病治疗的疗效。亨丁顿病的诊断是根据家族史,神经学检查,和遗传测试。治疗时间为周,包括一个 8-周给药滴定调整阶段和一个4-周维持阶段,接着被一个1-周冲洗。患者不是盲态至终止。AUSTEDO在6 mg被开始每天和向上滴定调整,在每周间隔,在6 mg增量直至实现舞蹈症满意的的治疗,发生不可耐受的副作用,或直至达到一个最大剂量的48 mg每天。主要疗效终点为总最大舞蹈症评分,统一的亨丁顿病计分量表(UHDRS)的一个项目。在这个量表,舞蹈症对机体的7个不同部分被计分从0至4(用0代表无舞蹈症)。总评分范围从0至28。在90例被纳入患者中,87患者完成该研究。均数年龄为54(范围23至74)。患者为56%男性和92%高加索人。在滴定调整后均数剂量为40 mg每天。表3和图1总结了根据总最大舞蹈症评分AUSTEDO对舞蹈症的影响。对接受AUSTEDO患者总最大舞蹈症评分从基线改善约4.4单位至平均维持阶段(周9和周12的平均),与之比较在安慰剂组约1.9单位。-2.5单位的效应为统计显著(p<0.0001)。维持终点为对周9和周12访问时总最大舞蹈症评分的均数。在周13随访时(1研究药物的终止后1周),曽接受AUSTEDO患者的总最大舞蹈症评分返回至基线(图1).
     
     
    图1. 在研究1中总最大舞蹈症评分随时间变化
     
    图2. 在研究1中总最大舞蹈症评分变化的分布。
    图2显示研究1中总最大舞蹈症评分值的分布。阴性值表明舞蹈症中一个减低和阳性数量表示舞蹈症增加。
    一个患者如何计分他们的总体亨丁顿病症状-评估的变化的计数全面印象。51%的用AUSTEDO治疗患者在治疗结束时计分他们的症状为“大为改进[Much Improved]”或“非常大改进[Very Much Improved]”,与之比较,安慰剂-治疗患者为20%。在医生计分的临床变化全面印象中,在治疗结束时用AUSTEDO治疗患者42%他们的症状被计为“大为改进”或“非常大改进”,与之比较安慰剂-治疗患者为13%。
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    AUSTEDO片可得到以下的规格和包装:
    6 mg:圆形,紫色-涂层片,在一侧黑墨水打印有“SD”上面“6”。
    60片瓶:NDC 68546-170-60.
    9 mg:圆形,蓝色-涂层片,在一侧黑墨水打印有“SD”上面“9”.
    60片瓶:NDC 68546-171-60.
    12 mg:圆形,米色-涂层片,在一侧黑墨水打印有“SD”上面“12”.
    60片瓶:NDC 68546-172-60.
    16.2 贮存
    贮存在25º C(77ºF);外出允许至15°C至30ºC(59°F至86ºF)[见USP控制室温]。避光和潮湿保护。
    17 患者咨询资料
    建议患者或护理人员阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
    给药指导
    建议患者与食物服用AUSTEDO。AUSTEDO片应被整吞和不要咀嚼,压碎或破碎[见剂量和给药方法(2.1)]。
    抑郁和自杀的风险
    忠告患者,他们的护理人员,和家庭AUSTEDO可能增加抑郁,恶化 抑郁,和自杀倾向的风险,和任何症状立即报告给卫生保健提供者[见禁忌证(4),警告和注意事项(5.2)]。
    镇静和嗜睡的风险
    忠告患者AUSTEDO可能致镇静和嗜睡和可能损害进行需要复杂运动和精神技能任务的能力。直至他们学习任何他们对稳定剂量AUSTEDO反应,患者应小心做需要他们警觉的活动,例如驾驶车辆或操作机械[见警告和注意事项(5.6)]。
    与酒精或其他镇静药物相互作用
    忠告患者酒精或其他致想睡将恶化嗜睡药物[见药物相互作用(7.5)]。
    同时药物
    建议患者告知他们的医生自己服用的所有药物和因为一个潜在的相互作用在开始任何新药物前咨询他们的卫生保健提供者[见禁忌证(4)和药物相互作用(7.1,7.4,7.5,7.6)]。