• 美国FDA批准第一个药物特异性地治疗巨细胞关节炎
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm559791.htm
    2017年5月22日美国食品和药品监管局今天扩展批准皮下使用Actemra(tocilizumab)治疗有巨细胞关节炎成年。这个新适应证提供第一个FDA-批准的对这个类型血管炎特异性的治疗。
    FDA药品评价和研究中心内肺,过敏,和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury,M.D.,Ph.D.说:“我们加快这项申请的发展和审评因为这个药物因为这个药物满足了对有这个治疗选择有限严重疾病患者的临床需求。“
    巨细胞关节炎是血管炎的一种形式,一组疾患导致血管的炎症。这个炎症致动脉狭窄或成为不规则,阻碍适当血流。在巨细胞关节炎中,血管大多数涉及是在头部,尤其是颞动脉(位于头部每一侧)。因为这个理由,疾患有时被称为颞动脉炎。但是,其他血管,包括大血管像主动脉,在巨细胞关节炎中可能成为炎症。标准治疗涉及高剂量皮质激素是随时间滴定调整。
    在一项 双盲,安慰剂-对照研究用251有巨细胞关节炎患者确定皮下Actemra对巨细胞关节炎的疗效和安全性。主要疗效终点为实现持续缓解从周12至周52患者的比例。持续缓解 被定义为巨细胞关节炎的症状的缺乏,炎症实验室测试的归一化,和滴定调整泼尼松的使用(一种类固醇药物)。患者的更大比例接受皮下Actemra与标准泼尼松方案实现持续缓解从周12至周52当与接受安慰剂用标准化泼尼松方案患者比较。在用Actemra治疗患者相对于安慰剂累计泼尼松[prednisone]剂量为较低。
    在Actemra治疗组观察到总体安全性图形是一般地与Actemra已知的安全性图形一致。Actemra携带一个对严重感染黑框警告。用Actemra治疗的患者发生一种严重感染应停止治疗直至感染被控制。用Actemra治疗期间活疫苗应被避免。在处于胃肠道穿孔增加风险患者中应谨慎使用Actemra。曽发生超敏性反应,包括过敏反应和死亡。由于嗜中性(白细胞的类型),血小板,脂质和肝功能测试中治疗相关变化的潜在后果建议实验室监视。
    皮下Actemra以前地被批准为中度至严重地活动性风湿样关节炎的治疗。静Actemra以前也曽被批准为中度至严重地活动性类风险样关节炎,全身性幼年型特发性关节炎和多关节幼年型特发性关节炎的治疗。对巨细胞关节炎没有批准静脉给药。
    FDA授权这个申请一个突破性治疗指定和一个优先审评。
    FDA授权Actemra的补充批准于Hoffman La Roche,Inc.
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125276s111,125472s023lbl.pdf

  • 美国FDA批准第一个药物特异性地治疗巨细胞关节炎
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm559791.htm
    2017年5月22日美国食品和药品监管局今天扩展批准皮下使用Actemra(tocilizumab)治疗有巨细胞关节炎成年。这个新适应证提供第一个FDA-批准的对这个类型血管炎特异性的治疗。
    FDA药品评价和研究中心内肺,过敏,和风湿病产品部主任Badrul Chowdhury,M.D.,Ph.D.说:“我们加快这项申请的发展和审评因为这个药物因为这个药物满足了对有这个治疗选择有限严重疾病患者的临床需求。“
    巨细胞关节炎是血管炎的一种形式,一组疾患导致血管的炎症。这个炎症致动脉狭窄或成为不规则,阻碍适当血流。在巨细胞关节炎中,血管大多数涉及是在头部,尤其是颞动脉(位于头部每一侧)。因为这个理由,疾患有时被称为颞动脉炎。但是,其他血管,包括大血管像主动脉,在巨细胞关节炎中可能成为炎症。标准治疗涉及高剂量皮质激素是随时间滴定调整。
    在一项 双盲,安慰剂-对照研究用251有巨细胞关节炎患者确定皮下Actemra对巨细胞关节炎的疗效和安全性。主要疗效终点为实现持续缓解从周12至周52患者的比例。持续缓解 被定义为巨细胞关节炎的症状的缺乏,炎症实验室测试的归一化,和滴定调整泼尼松的使用(一种类固醇药物)。患者的更大比例接受皮下Actemra与标准泼尼松方案实现持续缓解从周12至周52当与接受安慰剂用标准化泼尼松方案患者比较。在用Actemra治疗患者相对于安慰剂累计泼尼松[prednisone]剂量为较低。
    在Actemra治疗组观察到总体安全性图形是一般地与Actemra已知的安全性图形一致。Actemra携带一个对严重感染黑框警告。用Actemra治疗的患者发生一种严重感染应停止治疗直至感染被控制。用Actemra治疗期间活疫苗应被避免。在处于胃肠道穿孔增加风险患者中应谨慎使用Actemra。曽发生超敏性反应,包括过敏反应和死亡。由于嗜中性(白细胞的类型),血小板,脂质和肝功能测试中治疗相关变化的潜在后果建议实验室监视。
    皮下Actemra以前地被批准为中度至严重地活动性风湿样关节炎的治疗。静Actemra以前也曽被批准为中度至严重地活动性类风险样关节炎,全身性幼年型特发性关节炎和多关节幼年型特发性关节炎的治疗。对巨细胞关节炎没有批准静脉给药。
    FDA授权这个申请一个突破性治疗指定和一个优先审评。
    FDA授权Actemra的补充批准于Hoffman La Roche,Inc.
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/125276s111,125472s023lbl.pdf

  • Rydapt(midostaurin)使用说明书2017年4月第一版
    FDA为急性髓性白血病批准新组方
    FDA的药品评价和研究中心和FDA的卓越的肿瘤中心主任内血液学和肿瘤学代理主任Richard Pazdur,M.D.说:“Rydapt是第一个靶向治疗与化疗联用治疗有AML患者,” “用一种协同测试检测基因突变的能力意味着医生能鉴定从该治疗可能获益的特异性患者。”
    优先审评,快速通道(对肥大细胞增多症适应证)和突破性治疗(对AML适应证)指定。
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/207997s000lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用RYDAPT需所有资料。请参阅RYDAPT I完整处方资料。
    RYDAPT®(midostaurin)胶囊,为口服使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    RYDAPT是一种激酶抑制剂适用为成年患者和上呼吸道感染的治疗。(6.1)有:
    ● ASM,SM-AHN,或MCL:最常见不良反应(≥ 20%)为恶心,呕吐,腹泻,水肿,肌肉骨骼痛,腹痛,疲乏,上呼吸道感染,便秘,发热,
    ● 新诊断急性髓性白血病(AML)是FLT3突变阳性当用一个FDA-批准的测试检测, 标准阿糖胞苷[cytarabine]和柔红霉素[daunorubicin]联用诱导和阿糖胞苷巩固(1.1).
    使用的限制:
    RYDAPT不适用作为单药诱导治疗为有AML患者的治疗.
    ● 系统性肥大细胞增多症(ASM),系统性肥大细胞增多症伴有血液学肿瘤(SM-AHN),或肥大细胞白血病.(1.2)
    剂量和给药方法
    ●AML:50 mg口服每天2次与食物。(2.1,2.2,2.4)
    ●ASM,SM-AHN,和MCL:100 mg口服每天2次与食物。(2.3,2.4)
    剂型和规格
    胶囊:25 mg(3)
    禁忌证
    超敏性对midostaurin或赋形剂的任何。(4)
    警告和注意事项
    ●胚胎-胎儿毒性:RYDAPT可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。忠告对胎儿潜在风险(5.1,8.1)
    ● 肺毒性:监视对间质性肺病或肺炎的症状。在有肺毒性的体征或症状患者终止RYDAPT。 曽发生致敏性病例。(5.2)
    不良反应
    ● AML:最常见不良反应(≥ 20%)为发热性中性细胞减少,恶心,粘膜炎,呕吐,头痛,瘀斑, 肌肉骨骼痛,鼻出血,装置-相关感染,高血糖,和上呼吸道感染。(6.1)
    ● ASM,SM-AHN,或MCL:最常见不良反应(≥ 20%)为恶心,呕吐,腹泻,水肿,肌肉骨骼痛,腹痛,疲乏,上呼吸道感染,便秘,发热,头痛,和呼吸困难。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA 电话1-800-FDA- 1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ●强CYP3A4抑制剂:强CYP3A4抑制剂可能增加暴露对midostaurin及其活性代谢物. 考虑不强烈抑制CYP3A4另外治疗 或监视对不良反应增加风险.(7.1)
    ● 强CYP3A4诱导剂:避免同时使用作为强CYP3A4诱导剂减低对midostaurin及其活性代谢物暴露。(7.1)
    在特殊人群中使用
    哺乳:建议女性不哺乳喂养。(8.2)
    完整处方资料
    1适应证和用途
    1.1 急性髓性白血病
    RYDAPT是适用,与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固化疗联用,为有新诊断急性髓性白血病(AML)成年患者的治疗,患者是FLT3突变-阳性,当被FDA批准的测试检测[见剂量和给药方法(2.1),临床研究(14.1)]。
    使用的限制
    RYDAPT不适用作为为有AML患者的治疗的一个单-药诱导治疗。
    1.2 系统性肥大细胞增多症
    RYDAPT是适用为有系统性肥大细胞增多症(ASM),系统性肥大细胞增多症伴随血液学肿瘤(SM-AHN),或肥大细胞白血病(MCL) 成年患者的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 患者选择
    根据FLT3突变阳性的存在为AML有RYDAPT的治疗选择患者[见临床研究(14)]。在:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到在AML中为FLT3突变检测对FDA-批准的测试资料。.
    2.2 在急性髓性白血病中推荐剂量
    对有急性髓性白血病患者RYDAPT的推荐剂量为50 mg口服每天2次与食物在用阿糖胞苷和柔红霉素诱导的每个疗程的天8至21和在用高-剂量阿糖胞苷巩固的每个疗程的天8至21[见临床研究(14.1)]。对用单-药治疗用RYDAPT超出诱导和巩固经验的描述,见临床研究(14.1).
    2.3 在ASM,SM-AHN,和MCL推荐剂量
    对有ASM,SM-AHN,和MCL患者RYDAPT的推荐剂量为100 mg口服每天2次与食物。继续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性。表1提供对在有ASM,SM-AHN,和MCL患者RYDAPT剂量修饰的建议。当用治疗对头4周至少每周监视患者毒性,对下一个8周每隔周,和其后每月。
     
    2.4 推荐的给药方法
    ● 用RYDAPT治疗前给予预防性抗呕吐药以减少恶心和呕吐风险。
    ● 与食物口服给予RYDAPT,每天2次在大约12小时间隔[见临床药理学(12.3)]。不要打开或压碎RYDAPT胶囊。
    ● 如一剂RYDAPT被缺失或呕吐,不要制造该剂量;在通常给药时间表时给下一剂量。
    ● 如RYDAPT与可能延长QT间期药物同时地服用考虑通过EKG评估QT的间期。
    3 剂型和规格
    25 mg胶囊:淡橘色椭圆形软胶囊用红墨水印有‘PKC NVR’.
    4 禁忌证
    在对midostaurin或赋形剂的任何超敏性患者禁忌RYDAPT[见一般描述(11)]。超敏性反应 曽包括过敏性休克,呼吸困难,脸红,胸痛,和血管水肿(如,舌肿胀,有或无呼吸受损)[见不良反应(6.1)]。
    5 警告和注意事项
    5.1 胚胎-胎儿毒性
    根据其作用机制和来自动物生殖研究发现,RYDAPT可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。在动物研究中,midostaurin致胚胎-胎儿毒性,包括晚期胚胎-胎儿死亡和减低胎儿出生重量,有延迟胎儿生长在剂量较低于推荐人剂量。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。RYDAPT治疗开始前7天内证实生殖潜能女性妊娠状态。忠告生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效避孕。忠告有女性伴侣男性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3),临床药理学(12.1)]。
    5.2 肺毒性
    在用RYDAPT作为单药治疗或与化疗治疗患者曽发生间质性肺病和肺炎的病例,有些致敏性。监视患者对肺症状。在经受间质性肺病或肺炎体征或症状无一个感染病因患者中终止RYDAPT。
    6 不良反应
    在说明书其他处描述以下严重不良反应。
    ● 肺毒性[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    急性髓性白血病
    在有新诊断的FLT3突变的AML患者RYDAPT(50 mg每天2次与食物)的安全性评价是根据一项随机化,双盲,RYDAPT的试验(n=345)或安慰剂(n=335)用化疗[见临床研究(14.1)]。暴露的总体中位时间为42天(范围2至576天)对在RYDAPT加化疗臂患者相比对在安慰剂加化疗臂患者34天(范围1至465天)。用RYDAPT加化疗臂,35%患者完成诱导和巩固治疗,与之比较用安慰剂加化疗臂患者25%完成诱导和巩固治疗。
    在RYDAPT加化疗臂最频繁(发生率大于或等于20%)不良药物反应(ADRs)为发热性中性细胞减少,恶心,粘膜炎,呕吐,头痛,瘀斑,肌肉骨骼痛,鼻出血,装置-相关感染,高血糖,和上呼吸道感染。最频繁级别3/4不良反应(发生率大于或等于10%)为发热性中性细胞减少,装置-相关感染和粘膜炎.
    在RYDAPT加化疗臂患者最频繁严重不良反应(≥ 10%)为发热性中性细胞减少(16%),它在安慰剂臂(16%)发生相似率。
    在RYDAPT臂9%患者由于任何不良反应发生终止,相比较安慰剂臂为6%。在RYDAPT臂最频繁(> 1%)级别3/4不良反应导致终止为肾功能不全(1%)。
    除外由于疾病进展死亡,在研究中未发生致敏性不良反应。总体而言,在RYDAPT加化疗臂最频繁非-治疗相关致死亡原因为脓毒血症(2%)和在安慰剂臂(2%)发生相似率。
    表2展示在随机化试验在患者有新诊断的FLT3突变的AML报道的不良反应频数的类别。不良反应是按机体系统列出。在每个机体系统内,按频数排列,最频数反应在前。表3展示关键实验室异常来自相同随机化试验在有新诊断FLT3突变的AML患者中。
     

    其他注目的不良反应发生在低于10%用RYDAPT治疗患者但至少比在安慰剂组2的%更频包括:
    ●感染和虫染:蜂窝组织炎 a(7%),真菌感染a(7%)
    ●代谢和营养疾患:高尿酸血症(8%)
    ●神经系统疾患:振颤(4%)
    ●眼疾患:眼睑水肿(3%)
    ●心脏疾患:高血压a(8%),心包渗出(4%)
    ●呼吸,胸和纵隔疾患:胸膜积液(6%)
    ●皮肤和皮下组织疾患:干皮肤(7%)
    ●一般疾患和给药部位情况:血栓形成a(5%)
    ●调查:体重增加(7%),高钙血症(3%)
    a根据个体PT的分组:血栓形成:如在装置中血栓形成,血栓形成
    蜂窝组织炎:如蜂窝组织炎,丹毒
    真菌感染:如 支气管肺曲霉病,真菌性肺炎,脾脏真菌,肝念珠菌病
     
    在研究1中,205患者(120例RYDAPT臂和85例安慰剂臂)患者完成巩固保留在缓解继续接受或单药RYDAPT或安慰剂共一个中位11个月(范围0.5至17个月)有69例在RYDAPT臂和51例在安慰剂完成12个治疗疗程。对这些患者被报道常见不良反应(RYDAPT和安慰剂臂间差别大于或等于5%)包括恶心(47%相比18%),高血糖(20%相比13%)和呕吐(19%相比5%)。
    系统性肥大细胞增多症
    两项单-臂,开放多中心试验(研究2和研究3)评价RYDAPT的安全性(100 mg每天2次与食物) 作为一个单药在142例成年患者总体有ASM,SM-AHN,或MCL。中位年龄为63(范围:24至82),在基线时63%有一个ECOG性能状态0或1,和75%无肝受损(胆红素和AST ≤ ULN)。对RYDAPT暴露中位时间为11.4个月(范围:0至81个月),有34%治疗共≥ 24个月。
    最频不良反应(≥ 20%),除外实验室项,为恶心,呕吐,腹泻,水肿,肌肉骨骼痛,腹痛,疲乏,上呼吸道感染,便秘,发热,头痛,和呼吸困难(表4)。报道的级别≥ 3不良反应在≥ 5%,除外实验室项,为疲乏,脓毒血症,胃肠道出血,肺炎,腹泻,发热性中性细胞减少,水肿,呼吸困难,恶心,呕吐,腹痛,和肾功能不全(表4)。
    在56%患者不良反应导致剂量修饰(中断或减低)。这些中,最频不良反应(> 5%)为胃肠道症状,QT延长,中性细胞减少,发热,血小板减少,胃肠道出血,脂肪酶增加,和疲乏。对毒性至首次剂量修饰中位时间为1.6个月,有75%的剂量修饰首次发生在开始治疗5个月内。.
    在21%患者发生由于不良反应治疗终止。致治疗终止最频不良反应包括感染,恶心或呕吐,QT延长,和胃肠道出血。
    在68%患者报道严重不良反应,最常见(≥ 20%)由于感染和胃肠道疾患。
    用-治疗死亡与潜在额性病无关发生在16患者(11%),最常见来自感染(脓毒血症或肺炎),接着心脏事件。用-治疗死亡中来自疾病进展,4例是还归咎于感染。
    表4总结了≥ 10%有晚期SM患者报道的不良反应。
     
    胃肠道毒性导致治疗修饰:
    在有 晚期SM患者中,至发病中位时间,恶心为9天,有75%病例开始在头3个月内。呕吐的发病中位时间为1个月。
    发生在≤ 10%患者其他临床意义不良反应包括:
    感染和虫染:脓毒血症(9%) a,
    支气管炎(6%),
    蜂窝组织炎或丹毒(5%)
    血和淋巴系统疾患:发热性中性细胞减少(8%)
    心脏疾患:心衰(6%),心肌梗死或缺血(4%) a
    免疫系统疾患:超敏性(4%) a
    神经系统疾患:注意力障碍(7%),振颤(6%),精神状态变化(4%)
    耳和迷路疾患:眩晕(5%)
    血管疾患:低血压(9%),血肿(6%)
    呼吸,胸和纵隔疾患:口咽痛(4%),间质性肺病或肺炎(2%),肺y 水肿(3%) a
    胃肠道疾患:消化不良(6%),胃炎(3%) a
    一般疾患和给药部位情况:发冷(5%)
    调查:体重增加(6%)
    损伤,中毒和过程合并症:混乱(6%)
    脓毒血症:如脓毒血症,葡萄球菌性/肠杆菌属/大肠杆菌脓毒血症
    超敏性:包括一例过敏性休克报告
    心肌梗死或缺血:如心肌梗死急性心肌梗死,心绞痛
    胃炎:胃炎,胃炎糜烂性,胃炎出血性
    肺水肿:肺水肿,肺充血
    表5总结了新或变坏的实验室异常。常见(≥ 10%)级别3或较高非-血液学实验室异常为高血糖(非空腹),脂肪酶增加,和高尿酸血症。最常见(≥ 20%)级别3或较高血液学实验室异常为淋巴细胞减少,贫血,血小板减少,和中性细胞减少。级别4 血液学异常发生在 ≥ 5%为血小板减少(13%),中性细胞减少(8%),贫血(6%),和淋巴细胞减少(3%)。
     
    7 药物相互作用
    7.1 强细胞色素P450(CYP) 3A抑制剂和诱导剂的影响
    表6列出强CYP3A调控剂的共同给药对RYDAPT的潜在影响.
     
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据作用机制和在动物生殖研究中发现,RYDAPT可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见临床药理学(12.1)]。对RYDAPT在妊娠妇女中使用没有可供利用书记数据告知重大出生和胎儿一个药物相关风险。在动物生殖研究中,在器官形成期间口服给予midostaurin至妊娠大鼠和兔致胚胎-胎儿毒性,包括晚期胚胎-胎儿死亡和减低胎儿出生重量,与在胎儿生长延迟在剂量较低于推荐人剂量[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    不知道对适应证人群中重大出生缺陷和流产背景风险。在妊娠中发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。在美国一般人群中,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2%至 4%和15%至20%。
    数据
    动物数据
    当midostaurin在交配前至妊娠的第一周给予雌性大鼠在剂量60 mg/kg/day(约0.1倍人暴露在推荐剂量根据AUC),在围产期丢失增加,包括总窝丢失,导致活胚胎胚胎数量减少。
    在器官形成期时,midostaurin被给予在口服剂量大于或等于3 mg/kg/day(约0.004倍人暴露在推荐剂量按AUC)至妊娠雌性大鼠致晚期胚胎-胎儿死亡。观察到在给予剂量大于或等于3 mg/kg/day大鼠子代脑侧室扩展。额外的肋骨和减低胎儿出生重量与观察到胎儿生长影响(严重肾盂腔和扩大前囟门)在缺乏母体毒性在最高剂量30 mg/kg/day(约0.05倍人暴露在推荐剂量被AUC)。Midostaurin给予口服至妊娠兔在器官形成期时导致母体毒性与自发性流产和有些延迟胎儿生长(减低胎儿出生重量)在剂量大于或等于10 mg/kg/day(约0.01倍人暴露在推荐剂量按AUC)。
    在一项在大鼠中口服围产期发育研究,对母体性能不良效应包括母兽有异常分娩征象和一个较低活窝大小在存在midostaurin或其活性代谢物在人乳汁中,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响。口服30 mg/kg/day剂量给予midostaurin及其活性代谢物排入至哺乳大鼠的乳汁1小时内,在哺乳大鼠的乳汁中与血浆比较有约5倍更多。因为对在哺乳喂养婴儿来自RYDAPT严重的不良反应潜能,忠告妇女用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月不要哺乳喂养
    妊娠测试
    建议对生殖潜能女性开始RYDAPT前7天妊娠测试。
    避孕
    女性
    RYDAPT可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。
    男性
    有生殖潜能女性性伴侣的男性RYDAPT治疗期间和用RYDAPT停止治疗后共至少4个月应使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。
    不孕不育
    根据动物中发现,在生殖潜能女性和男性RYDAPT可能损害生育力。不知道对生育力这些效应是否可逆[见非临床毒理学(13.1)]。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中RYDAPT的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在RYDAPT的临床研究142例患者有晚期SM,64(45%)为年龄65和以上,和16(11%)为年龄75岁和以上。受试者年龄65和以上与较年轻受试者间比较未观察到安全性或反应率总体差别。不能除外老年个体更感性。.
    临床研究在AML用RYDAPT没有包括足够数量年龄65和以上的受试者以确定他们是否反应不同于较年轻受试者。
    一般说来,对老年患者给药应谨慎,根据患者对同时化疗的合格性和反映同时疾病或其他药物治疗更大频数。
    11 一般描述
    RYDAPT(midostaurin)是一种多激酶抑制剂为口服使用。Midostaurin分子式为C35H30N4O4。分子量为570.65 g/mole。Midostaurin的化学名为N-[(2S,3R,4R,6R)-3-Methoxy-2-methyl-16oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26] nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide。下面显示midostaurin的化学结构:
     
    RYDAPT是被供应为 is supplied 以一种软胶囊含25 mg的midostaurin。胶囊含聚氧乙烯40 氢化蓖麻油,明胶,聚乙二醇400,甘油85%,脱水乙醇,玉米油单双甘油三酯,二氧化钛,维生素E,氧化铁黄,氧化铁红,胭脂红,羟丙甲纤维素2910,丙二醇,和纯化水。
    12. 临床药理学
    12.1 作用机制
    Midostaurin是一个小分子抑制多受体酪氨酸激酶。在体外生化或细胞学分析曽midostaurin或其主要人活性代谢物CGP62221和CGP52421抑制野生型FLT3的活性,FLT3突变体激酶(ITD和TKD),KIT(野生型和D816V突变体),PDGFRα/β,VEGFR2,以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC(蛋白激酶C)家族成员。
    Midostaurin显示抑制FLT3受体信号和细胞增殖能力,和它诱导在白血病细胞表达ITD和TKD突变体FLT3受体或过表达野生型FLT3和PDGF受体细胞凋亡。Midostaurin还显示在肥大细胞中抑制KIT信号,细胞增殖和组胺释放和诱导凋亡能力。
    12.2 药效动力学
    心脏电生理学
    在一项随机化,安慰剂和莫西沙星[moxifloxacin]对照,多-剂量,盲态,平行组研究评价RYDAPT(75 mg每天2次共3天)对QTc间期的影响。QTc间期无临床意义的延长或在QTc变化和对midostaurin及其活性代谢物(CGP62221和CGP52421)浓度间相互关系。研究时间是不足够长估算代谢物CGP52421对QT/QTc间期的影响。
    在合并临床研究在有晚期SM患者中,4.7%患者有一个-基线后QTcF > 480 ms,无患者有一个QTcF > 500 ms,和6.3%患者与基线比较有一个QTcF > 60 ms。
    在一项随机化安慰剂-对照研究在有AML患者中,在随机化至midostaurin患者当与安慰剂比较(QTcF > 480 ms:10.1%相比5.7%;QTcF > 500 ms:6.2%相比2.6%;QTcF > 60 ms:18.4%相比10.7%)有QTc延长患者比例是较高。
    12.3 药代动力学
    Midostaurin表现时间-依赖性药代动力学在第一周有一个初始增加最低浓度(Cmin)达到最高Cmin浓度接着大约28天后下降至一个稳态。CGP62221的药代动力学显示相似趋势。CGP52421的血浆浓度在治疗的一个月后继续增加。
    当RYDAPT在一个剂量50 mg每天2次或100 mg每天2次时,Midostaurin,CGP62221,和CGP52421的最高Cmin和稳态是相似,
    吸收
    在空腹状态至最高浓度(Tmax)发生在给药后1至3小时间。
    食物的影响
    当RYDAPT与一个标准餐(457卡路里,50 g脂肪,21 g蛋白,和18 g碳水化合物)共同给药当与一个高脂肪餐共同给药时(1007卡路里,66 g脂肪,32 g蛋白,和64 g碳水化合物)与当RYDAPT 在空腹状态给药比较Midostaurin暴露,用至无限时曲线下面积(AUCinf)代表,增加1.2-倍和1.6-倍。Midostaurin最高浓度(Cmax )与一个标准餐是减低20%和用一个高-脂肪餐与一个空腹状态比较减低27%。Tmax被延迟当RYDAPT是与与一个标准餐或一个高-脂肪餐给药(中位T max = 2.5 hrs to 3 hrs)[见剂量和给药方法(2.5)]。
    分布
    Midostaurin有一个估算的几何均数分布容积(%变异系数)为95.2 L(31%)。在体外Midostaurin及其代谢物被分布主要地在血浆。在体外Midostaurin,CGP62221,和CGP52421是大于99.8% 结合至血浆蛋白。在体外Midostaurin是主要地结合至α1-酸性糖蛋白。
    消除
    对midostaurin几何均数末端半衰期(%变异系数)为21小时(19%),对CGP6222132小时(31%)和对CGP52421482小时(25%)。
    代谢
    Midostaurin是主要地被CYP3A4代谢。CGP62221和CGP52421(均数 ± 标准差)分别占总循环放射性的28± 2.7%和38 ± 6.6%。
    排泄
    粪排泄占回收剂量的95%有91%的回收剂量被排泄作为代谢物和4%的回收剂量为未变化midostaurin。在尿中仅被发现5%回收剂量。
    特殊人群
    年龄(20-94岁),性别,种族,和轻度(总胆红素大于1.0至1.5倍正常上限(ULN)或天门冬氨基转氨酶(AST)大于ULN)或中度(总胆红素1.5至3.0倍ULN和对AST任何值)肝受损或肾受损(肌酐清除率(CLcr) ≥ 30 mL/min)对midostaurin,CGP62221,或CGP52421的药代动力学没有临床上意义的影响。不知道在有基线严重肝受损患者(总胆红素大于 3.0 倍ULN和对AST任何值)或严重肾受损(CLcr 15 至29 mL/min)中Midostaurin的药代动力学。
    药物相互作用研究
    强CYP3A4抑制剂对Midostaurin的影响
    酮康唑[ketoconazole] (400 mg每天共10天)与一个单剂量的RYDAPT(50 mg)在天6的共同给药与一个单次RYDAPT剂量与安慰剂共同给药比较增加midostaurin的AUCinf 10.4-倍和CGP62221 3.5-倍和CGP52421的时间至曲线下面积的末次可测量浓度(AUC 0-t) 1.2-倍[见药物相互作用(7.1)]。
    伊曲康唑[itraconazole](100 mg每天2次在天22-28共13剂)与多剂量RYDAPT(100 mg每天2次在天1至2和50 mg每天2次在天3至28)的共同给药与单独用RYDAPT相应的天21的Cmin浓度比较增加天28 midostaurin的Cmin浓度2.1-倍,CGP62221 1.2-倍,和CGP52421 1.3-倍 [见药物相互作用(7.1)]。
    强CYP3A4诱导剂对Midostaurin的影响
    利福平[rifampicin](600 mg每天在天1至14) 与在天9一个单次剂量RYDAPT(50 mg)的共同给药减低midostaurin的AUCinf为96%和CGP62221 92%和CGP52421的AUC0-t 59%[见药物相互作用(7.1)].
    Midostaurin对CYP3A敏感底物的影响
    RYDAPT给药后4天给予米达唑仑[Midazolam](敏感的CYP3A底物) AUCinf不受影响。不知道当RYDAPT被给予共仅4天这个相互作用的临床相关性。
    Midostaurin的影响
    Midostaurin,CGP52421和CGP62221抑制CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1,和在体外诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,和CYP3A。
    在体外Midostaurin抑制有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)1A1和诱导多药耐药蛋白(MRP)2。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽用midostaurin进行致癌性研究。
    Midostaurin没有致突变性在体外在细菌回复突变分析(Ames测试)或在中国仓鼠V97细胞, 在一项在体外染色体畸变分析在中国仓鼠卵巢细胞Midostaurin增加多倍体细胞的频数,但不是染色体断裂在一骨髓微核试验当测试对最大被耐受剂量(MTD)的200 mg/kg(1200 mg/m2)。这个剂量是约20-倍推荐人剂量,根据体表面积。
    在一项生育力研究中观察到毒性,在雄性和雌性大鼠给予口服剂量的midostaurin在10,30和60 mg/kg/day(分别约0.01,0.05,和0.1倍,AUC在推荐人剂量时)。在雄性中,观察到睾丸退行性变性和萎缩在剂量大于或等于10 mg/kg/day和减低精子计数和活动度,和观察到一个在生殖器官重量减低在60 mg/kg/day时。在雌性中,在60 mg/kg/day观察到增加再吸收,减低妊娠率,和减低植入和活胚胎数量。在犬中一项3-个月毒理学研究,在剂量大于或等于3 mg/kg/day(在推荐人剂量暴露时约0.01倍)有精子发生的抑制作用。
    14 临床研究
    14.1 急性髓性白血病
    研究1
    在一项随机化,双盲安慰剂-对照试验的717有新诊断的FLT3-突变的AML患者研究RYDAPT与化疗联用。癌这项研究中,用一种临床试验分析FLT3突变状态被前瞻地测定和利用协同诊断LeukoStrat® CDx FLT3突变分析,它是一个FDA-批准的测试为选择有AML患者为RYDAPT治疗回顾地证实。患者按FLT3突变状态:TKD,ITD有等位基因比例低于0.7,和ITD有等位基因比例大于或等于0.7被分层。患者有急性前骨髓细胞性白血病或治疗-相关的AML是不合格。患者被随机化(1:1)接受RYDAPT 50 mg每天2次(n=360)或安慰剂(n=357)与食物在天 821与柔红霉素联用(60 mg/m2每天在天1至3)/阿糖胞苷(200 mg/m2每天在天1至7)共至两个疗程的诱导和高剂量阿糖胞苷(3 g/m2每12小时在天1,3和5)共至至4个疗程的巩固,接着通过连续RYDAPT或安慰剂治疗按照初始评估共至12附加28-天疗程。在后巩固治疗开始时没有再随机化。患者继续进入造血干细胞移植(SCT)停止接受研究治疗。
    随机化患者有一个中位年龄47岁(范围,18-60岁),44%为男性,和88%有一个性能状态0-1。AML是从头开始发病在95%。有FLT3-ITD等位基因比例 < 0.7患者的百分率,FLT3-ITD等位基因比例 ≥ 0.7,和FLT3-TKD突变为相同(按随机化FLT3分层)在两臂(分别48%,30%,和23%)。在563例有NPM1测试患者中,58%有一个NPM1突变。两个治疗组是一般地被平衡关于基线人口统计指标和疾病特征,除了安慰剂臂有一个较高百分率女性(59%)比在midostaurin臂(52%)。NPM1突变是相同在55%患者被测试用midostaurin臂和用安慰剂臂被测试60%患者。
    诱导的第二个疗程被给予至25%患者,62%开始至少一个巩固疗程,29%开始维持,和17% 完成所有12计划的维持疗程;21%患者在第一个CR进行SCT。在RYDAPT加标准化疗臂SCT的诱导失败的总体率,第一次CR或复发后抢救)为59%(214/360)患者相比在慰剂加标准化疗臂55%(197/357),所有患者对生存随访。
    测量来自随机化日直至任何原因死亡的基础上确定总体生存(OS)基础的疗效。在最末患者随机化在一个最小随访约3.5年后进行主要分析。在OS中RYDAPT加标准化疗是优于安慰剂加标准死亡(HR 0.77;95% CI 0.63,0.95;2侧p=0.016)(图1)。因为在达到中位数前生存曲线平坦,不能可靠地估算中位生存。


     图1:在研究1中对总体生存的Kaplan-Meier曲线
    无事件生存(EFS)的分析,被定义为为得到一个完全缓解(CR)方案治疗的开始60天内失败,或复发,或来自任何原因死亡,显示一个统计学上意义改善对RYDAPT加标准化疗有一个中位8.2个月相比较对安慰剂加标准化疗3.0个月与HR 0.78(95% CI 0.66,0.93)和2侧p=0.005。在一项EFS的开拓性分析被定义为诱导期间任何时间得到一个CR的失败,或复发,或来自任何原因死亡与在研究天1一个事件被赋予失败,对RYDAPT加标准化疗中位EFS为10.6个月 相比较对安慰剂加标准化疗为5.6个月有HR 0.72(95% CI 0.61,0.86)。
    14.2 系统性肥大细胞增多症
    研究2
    一项单-臂,开放,多中心试验作为一个单药在ASM,SM-AHN,和MCL中,集合地被称为晚期SM评价RYDAPT的疗效。研究纳入116例成年患者有复发或进展至0,1,或2对SM以前方案。研究排除患者有血清肌酐> 2.0 mg/dL,肝转氨酶 > 2.5 x 正常上限(ULN)或> 5 x ULN如疾病-相关,总胆红素 > 1.5 x ULN或> 3 x ULN如疾病-相关,QTc > 450 msec,心血管疾病包括左室射血分量< 50%,或任何肺浸润。此外,研究排除患者有急性-期或危及生命AHN。患者接受RYDAPT 100 mg口服每天2次在28-天疗程直至疾病进展或不能耐受毒性。
    在116例被治疗患者,一个研究指导委员会鉴定的89例患者有可测量的C-发现和是对反应可评价的。这个组中位年龄为64岁(范围:25至82),64%患者为男性,和接近所有患者(97%)为高加索人。这些患者中,36%有以前对SM治疗,和在基线时82%检测到有KIT D816V突变。他们的中位治疗时间为11个月(范围:< 1至68个月),在17%有正在治疗。
    在确证的完全缓解(CR)加不完全缓解(ICR)的基础上被RYDAPT 6疗程通过对ASM和SM-AHN修饰的Valent标准确定疗效(表7)。表7显示对RYDAPT反应按照修饰的Valent标准。发生确证主要或部分反应在46/73患者有一个记录的KIT D816V突变,7/16有野生型或未知状态关于KIT D816V突变,和21/32有对SM以前治疗。
     
    作为一个事后探索性分析,疗效也被评估2013国际工作组骨髓增殖性肿瘤研究和治疗-欧盟竞争力网络对肥大细胞增多症(IWG-MRTECNM)共识标准。用计2算法测定6疗程后的RYDAPT反应。RYDAPT被IWG-MRT-ECNM对MCL结果根据CR的疗效。有115患者对反应评估可评价的,其中47(41%)有以前对SM治疗,和93(81%)有记录的在基线D816V突变。表8提供分析的结果。IWG-MRT-ECNM标准总体反应被报告对16/93 (17%)患者有一个记录的D816V突变,和在8/47患者(17%)有以前对SM治疗。
     
    研究3
    研究3是一项26例有晚期SM患者单-臂,多中心,开放试验。RYDAPT被口服给予在100 mg 每天2次与食物。这组中中位年龄为64岁,58%患者为男性和大多数是高加索人(81%)。合格性标准与研究2相似。按Valent 标准每研究者评估,17患者有SM-AHN,10例实现一个反应(1例部分,9例主要)被2疗程持续共至少8周。被纳入接受同时皮质激素患者。在6例有MCL患者中,1例实现部分反应和1例实现主要反应。任一组未曽达到中位DOR,在有SM-AHN患者有DOR范围从3.4+至79.2+个月和在有MCL患者28.6+至32.1+个月。在剩余3患者SM的亚型未被确证。
    16 如何供应/贮存和处置
    RYDAPT 25 mg胶囊浅橘色椭圆形软胶囊用红墨水印有‘PKC NVR’; 可得到在:
    56软胶囊…………………NDC 0078-0698-99
    内容:每纸盒含两个内包装,各有28胶囊(7吸塑卡各有4胶囊)
    112 软胶囊………………NDC 0078-0698-19
    内容:各纸盒含四个内包装,各有28胶囊(7吸塑卡各有4胶囊)
    贮存在25°C(77°F); 外出至15°C至30°C(59°F至86°F). 见USP控制室温。
    贮存在原始包装避潮保护。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    ●肺不良反应:告知患者对新咳嗽,胸部不适,或气短寻求医学关注[见警告和注意事项(5.2)].
    ●胃肠道不良反应:告知患者RYDAPT可能致恶心,呕吐,和腹泻。建议患者如这些症状发生或尽管支持药物正在持续联系他们的卫生保健提供者[见不良反应(6.1)]。
    ● 胚胎-胎儿毒性
    o 建议妊娠妇女和生殖潜能女性对胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效避孕。建议女性告知她们的卫生保健提供者一个已知或怀疑的妊娠[见警告和注意事项(5.1),在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    o 建议男性患者有生殖潜能女性伴侣用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。
    哺乳
    o 建议妇女用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
    ● 不孕不育
    o 忠告生殖潜能生殖潜能女性和男性RYDAPT损害生育力[见在特殊人群中使用(8.3),非临床毒理学(13.1)]。

  • Rydapt(midostaurin)使用说明书2017年4月第一版
    FDA为急性髓性白血病批准新组方
    FDA的药品评价和研究中心和FDA的卓越的肿瘤中心主任内血液学和肿瘤学代理主任Richard Pazdur,M.D.说:“Rydapt是第一个靶向治疗与化疗联用治疗有AML患者,” “用一种协同测试检测基因突变的能力意味着医生能鉴定从该治疗可能获益的特异性患者。”
    优先审评,快速通道(对肥大细胞增多症适应证)和突破性治疗(对AML适应证)指定。
    https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/207997s000lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用RYDAPT需所有资料。请参阅RYDAPT I完整处方资料。
    RYDAPT®(midostaurin)胶囊,为口服使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    RYDAPT是一种激酶抑制剂适用为成年患者和上呼吸道感染的治疗。(6.1)有:
    ● ASM,SM-AHN,或MCL:最常见不良反应(≥ 20%)为恶心,呕吐,腹泻,水肿,肌肉骨骼痛,腹痛,疲乏,上呼吸道感染,便秘,发热,
    ● 新诊断急性髓性白血病(AML)是FLT3突变阳性当用一个FDA-批准的测试检测, 标准阿糖胞苷[cytarabine]和柔红霉素[daunorubicin]联用诱导和阿糖胞苷巩固(1.1).
    使用的限制:
    RYDAPT不适用作为单药诱导治疗为有AML患者的治疗.
    ● 系统性肥大细胞增多症(ASM),系统性肥大细胞增多症伴有血液学肿瘤(SM-AHN),或肥大细胞白血病.(1.2)
    剂量和给药方法
    ●AML:50 mg口服每天2次与食物。(2.1,2.2,2.4)
    ●ASM,SM-AHN,和MCL:100 mg口服每天2次与食物。(2.3,2.4)
    剂型和规格
    胶囊:25 mg(3)
    禁忌证
    超敏性对midostaurin或赋形剂的任何。(4)
    警告和注意事项
    ●胚胎-胎儿毒性:RYDAPT可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。忠告对胎儿潜在风险(5.1,8.1)
    ● 肺毒性:监视对间质性肺病或肺炎的症状。在有肺毒性的体征或症状患者终止RYDAPT。 曽发生致敏性病例。(5.2)
    不良反应
    ● AML:最常见不良反应(≥ 20%)为发热性中性细胞减少,恶心,粘膜炎,呕吐,头痛,瘀斑, 肌肉骨骼痛,鼻出血,装置-相关感染,高血糖,和上呼吸道感染。(6.1)
    ● ASM,SM-AHN,或MCL:最常见不良反应(≥ 20%)为恶心,呕吐,腹泻,水肿,肌肉骨骼痛,腹痛,疲乏,上呼吸道感染,便秘,发热,头痛,和呼吸困难。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA 电话1-800-FDA- 1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ●强CYP3A4抑制剂:强CYP3A4抑制剂可能增加暴露对midostaurin及其活性代谢物. 考虑不强烈抑制CYP3A4另外治疗 或监视对不良反应增加风险.(7.1)
    ● 强CYP3A4诱导剂:避免同时使用作为强CYP3A4诱导剂减低对midostaurin及其活性代谢物暴露。(7.1)
    在特殊人群中使用
    哺乳:建议女性不哺乳喂养。(8.2)
    完整处方资料
    1适应证和用途
    1.1 急性髓性白血病
    RYDAPT是适用,与标准阿糖胞苷和柔红霉素诱导和阿糖胞苷巩固化疗联用,为有新诊断急性髓性白血病(AML)成年患者的治疗,患者是FLT3突变-阳性,当被FDA批准的测试检测[见剂量和给药方法(2.1),临床研究(14.1)]。
    使用的限制
    RYDAPT不适用作为为有AML患者的治疗的一个单-药诱导治疗。
    1.2 系统性肥大细胞增多症
    RYDAPT是适用为有系统性肥大细胞增多症(ASM),系统性肥大细胞增多症伴随血液学肿瘤(SM-AHN),或肥大细胞白血病(MCL) 成年患者的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 患者选择
    根据FLT3突变阳性的存在为AML有RYDAPT的治疗选择患者[见临床研究(14)]。在:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics可得到在AML中为FLT3突变检测对FDA-批准的测试资料。.
    2.2 在急性髓性白血病中推荐剂量
    对有急性髓性白血病患者RYDAPT的推荐剂量为50 mg口服每天2次与食物在用阿糖胞苷和柔红霉素诱导的每个疗程的天8至21和在用高-剂量阿糖胞苷巩固的每个疗程的天8至21[见临床研究(14.1)]。对用单-药治疗用RYDAPT超出诱导和巩固经验的描述,见临床研究(14.1).
    2.3 在ASM,SM-AHN,和MCL推荐剂量
    对有ASM,SM-AHN,和MCL患者RYDAPT的推荐剂量为100 mg口服每天2次与食物。继续治疗直至疾病进展或发生不可接受的毒性。表1提供对在有ASM,SM-AHN,和MCL患者RYDAPT剂量修饰的建议。当用治疗对头4周至少每周监视患者毒性,对下一个8周每隔周,和其后每月。
     
    2.4 推荐的给药方法
    ● 用RYDAPT治疗前给予预防性抗呕吐药以减少恶心和呕吐风险。
    ● 与食物口服给予RYDAPT,每天2次在大约12小时间隔[见临床药理学(12.3)]。不要打开或压碎RYDAPT胶囊。
    ● 如一剂RYDAPT被缺失或呕吐,不要制造该剂量;在通常给药时间表时给下一剂量。
    ● 如RYDAPT与可能延长QT间期药物同时地服用考虑通过EKG评估QT的间期。
    3 剂型和规格
    25 mg胶囊:淡橘色椭圆形软胶囊用红墨水印有‘PKC NVR’.
    4 禁忌证
    在对midostaurin或赋形剂的任何超敏性患者禁忌RYDAPT[见一般描述(11)]。超敏性反应 曽包括过敏性休克,呼吸困难,脸红,胸痛,和血管水肿(如,舌肿胀,有或无呼吸受损)[见不良反应(6.1)]。
    5 警告和注意事项
    5.1 胚胎-胎儿毒性
    根据其作用机制和来自动物生殖研究发现,RYDAPT可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女。在动物研究中,midostaurin致胚胎-胎儿毒性,包括晚期胚胎-胎儿死亡和减低胎儿出生重量,有延迟胎儿生长在剂量较低于推荐人剂量。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。RYDAPT治疗开始前7天内证实生殖潜能女性妊娠状态。忠告生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效避孕。忠告有女性伴侣男性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3),临床药理学(12.1)]。
    5.2 肺毒性
    在用RYDAPT作为单药治疗或与化疗治疗患者曽发生间质性肺病和肺炎的病例,有些致敏性。监视患者对肺症状。在经受间质性肺病或肺炎体征或症状无一个感染病因患者中终止RYDAPT。
    6 不良反应
    在说明书其他处描述以下严重不良反应。
    ● 肺毒性[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    急性髓性白血病
    在有新诊断的FLT3突变的AML患者RYDAPT(50 mg每天2次与食物)的安全性评价是根据一项随机化,双盲,RYDAPT的试验(n=345)或安慰剂(n=335)用化疗[见临床研究(14.1)]。暴露的总体中位时间为42天(范围2至576天)对在RYDAPT加化疗臂患者相比对在安慰剂加化疗臂患者34天(范围1至465天)。用RYDAPT加化疗臂,35%患者完成诱导和巩固治疗,与之比较用安慰剂加化疗臂患者25%完成诱导和巩固治疗。
    在RYDAPT加化疗臂最频繁(发生率大于或等于20%)不良药物反应(ADRs)为发热性中性细胞减少,恶心,粘膜炎,呕吐,头痛,瘀斑,肌肉骨骼痛,鼻出血,装置-相关感染,高血糖,和上呼吸道感染。最频繁级别3/4不良反应(发生率大于或等于10%)为发热性中性细胞减少,装置-相关感染和粘膜炎.
    在RYDAPT加化疗臂患者最频繁严重不良反应(≥ 10%)为发热性中性细胞减少(16%),它在安慰剂臂(16%)发生相似率。
    在RYDAPT臂9%患者由于任何不良反应发生终止,相比较安慰剂臂为6%。在RYDAPT臂最频繁(> 1%)级别3/4不良反应导致终止为肾功能不全(1%)。
    除外由于疾病进展死亡,在研究中未发生致敏性不良反应。总体而言,在RYDAPT加化疗臂最频繁非-治疗相关致死亡原因为脓毒血症(2%)和在安慰剂臂(2%)发生相似率。
    表2展示在随机化试验在患者有新诊断的FLT3突变的AML报道的不良反应频数的类别。不良反应是按机体系统列出。在每个机体系统内,按频数排列,最频数反应在前。表3展示关键实验室异常来自相同随机化试验在有新诊断FLT3突变的AML患者中。
     

    其他注目的不良反应发生在低于10%用RYDAPT治疗患者但至少比在安慰剂组2的%更频包括:
    ●感染和虫染:蜂窝组织炎 a(7%),真菌感染a(7%)
    ●代谢和营养疾患:高尿酸血症(8%)
    ●神经系统疾患:振颤(4%)
    ●眼疾患:眼睑水肿(3%)
    ●心脏疾患:高血压a(8%),心包渗出(4%)
    ●呼吸,胸和纵隔疾患:胸膜积液(6%)
    ●皮肤和皮下组织疾患:干皮肤(7%)
    ●一般疾患和给药部位情况:血栓形成a(5%)
    ●调查:体重增加(7%),高钙血症(3%)
    a根据个体PT的分组:血栓形成:如在装置中血栓形成,血栓形成
    蜂窝组织炎:如蜂窝组织炎,丹毒
    真菌感染:如 支气管肺曲霉病,真菌性肺炎,脾脏真菌,肝念珠菌病
     
    在研究1中,205患者(120例RYDAPT臂和85例安慰剂臂)患者完成巩固保留在缓解继续接受或单药RYDAPT或安慰剂共一个中位11个月(范围0.5至17个月)有69例在RYDAPT臂和51例在安慰剂完成12个治疗疗程。对这些患者被报道常见不良反应(RYDAPT和安慰剂臂间差别大于或等于5%)包括恶心(47%相比18%),高血糖(20%相比13%)和呕吐(19%相比5%)。
    系统性肥大细胞增多症
    两项单-臂,开放多中心试验(研究2和研究3)评价RYDAPT的安全性(100 mg每天2次与食物) 作为一个单药在142例成年患者总体有ASM,SM-AHN,或MCL。中位年龄为63(范围:24至82),在基线时63%有一个ECOG性能状态0或1,和75%无肝受损(胆红素和AST ≤ ULN)。对RYDAPT暴露中位时间为11.4个月(范围:0至81个月),有34%治疗共≥ 24个月。
    最频不良反应(≥ 20%),除外实验室项,为恶心,呕吐,腹泻,水肿,肌肉骨骼痛,腹痛,疲乏,上呼吸道感染,便秘,发热,头痛,和呼吸困难(表4)。报道的级别≥ 3不良反应在≥ 5%,除外实验室项,为疲乏,脓毒血症,胃肠道出血,肺炎,腹泻,发热性中性细胞减少,水肿,呼吸困难,恶心,呕吐,腹痛,和肾功能不全(表4)。
    在56%患者不良反应导致剂量修饰(中断或减低)。这些中,最频不良反应(> 5%)为胃肠道症状,QT延长,中性细胞减少,发热,血小板减少,胃肠道出血,脂肪酶增加,和疲乏。对毒性至首次剂量修饰中位时间为1.6个月,有75%的剂量修饰首次发生在开始治疗5个月内。.
    在21%患者发生由于不良反应治疗终止。致治疗终止最频不良反应包括感染,恶心或呕吐,QT延长,和胃肠道出血。
    在68%患者报道严重不良反应,最常见(≥ 20%)由于感染和胃肠道疾患。
    用-治疗死亡与潜在额性病无关发生在16患者(11%),最常见来自感染(脓毒血症或肺炎),接着心脏事件。用-治疗死亡中来自疾病进展,4例是还归咎于感染。
    表4总结了≥ 10%有晚期SM患者报道的不良反应。
     
    胃肠道毒性导致治疗修饰:
    在有 晚期SM患者中,至发病中位时间,恶心为9天,有75%病例开始在头3个月内。呕吐的发病中位时间为1个月。
    发生在≤ 10%患者其他临床意义不良反应包括:
    感染和虫染:脓毒血症(9%) a,
    支气管炎(6%),
    蜂窝组织炎或丹毒(5%)
    血和淋巴系统疾患:发热性中性细胞减少(8%)
    心脏疾患:心衰(6%),心肌梗死或缺血(4%) a
    免疫系统疾患:超敏性(4%) a
    神经系统疾患:注意力障碍(7%),振颤(6%),精神状态变化(4%)
    耳和迷路疾患:眩晕(5%)
    血管疾患:低血压(9%),血肿(6%)
    呼吸,胸和纵隔疾患:口咽痛(4%),间质性肺病或肺炎(2%),肺y 水肿(3%) a
    胃肠道疾患:消化不良(6%),胃炎(3%) a
    一般疾患和给药部位情况:发冷(5%)
    调查:体重增加(6%)
    损伤,中毒和过程合并症:混乱(6%)
    脓毒血症:如脓毒血症,葡萄球菌性/肠杆菌属/大肠杆菌脓毒血症
    超敏性:包括一例过敏性休克报告
    心肌梗死或缺血:如心肌梗死急性心肌梗死,心绞痛
    胃炎:胃炎,胃炎糜烂性,胃炎出血性
    肺水肿:肺水肿,肺充血
    表5总结了新或变坏的实验室异常。常见(≥ 10%)级别3或较高非-血液学实验室异常为高血糖(非空腹),脂肪酶增加,和高尿酸血症。最常见(≥ 20%)级别3或较高血液学实验室异常为淋巴细胞减少,贫血,血小板减少,和中性细胞减少。级别4 血液学异常发生在 ≥ 5%为血小板减少(13%),中性细胞减少(8%),贫血(6%),和淋巴细胞减少(3%)。
     
    7 药物相互作用
    7.1 强细胞色素P450(CYP) 3A抑制剂和诱导剂的影响
    表6列出强CYP3A调控剂的共同给药对RYDAPT的潜在影响.
     
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据作用机制和在动物生殖研究中发现,RYDAPT可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见临床药理学(12.1)]。对RYDAPT在妊娠妇女中使用没有可供利用书记数据告知重大出生和胎儿一个药物相关风险。在动物生殖研究中,在器官形成期间口服给予midostaurin至妊娠大鼠和兔致胚胎-胎儿毒性,包括晚期胚胎-胎儿死亡和减低胎儿出生重量,与在胎儿生长延迟在剂量较低于推荐人剂量[见数据]。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    不知道对适应证人群中重大出生缺陷和流产背景风险。在妊娠中发生不良结局不管母亲的健康或药物的使用。在美国一般人群中,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2%至 4%和15%至20%。
    数据
    动物数据
    当midostaurin在交配前至妊娠的第一周给予雌性大鼠在剂量60 mg/kg/day(约0.1倍人暴露在推荐剂量根据AUC),在围产期丢失增加,包括总窝丢失,导致活胚胎胚胎数量减少。
    在器官形成期时,midostaurin被给予在口服剂量大于或等于3 mg/kg/day(约0.004倍人暴露在推荐剂量按AUC)至妊娠雌性大鼠致晚期胚胎-胎儿死亡。观察到在给予剂量大于或等于3 mg/kg/day大鼠子代脑侧室扩展。额外的肋骨和减低胎儿出生重量与观察到胎儿生长影响(严重肾盂腔和扩大前囟门)在缺乏母体毒性在最高剂量30 mg/kg/day(约0.05倍人暴露在推荐剂量被AUC)。Midostaurin给予口服至妊娠兔在器官形成期时导致母体毒性与自发性流产和有些延迟胎儿生长(减低胎儿出生重量)在剂量大于或等于10 mg/kg/day(约0.01倍人暴露在推荐剂量按AUC)。
    在一项在大鼠中口服围产期发育研究,对母体性能不良效应包括母兽有异常分娩征象和一个较低活窝大小在存在midostaurin或其活性代谢物在人乳汁中,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响。口服30 mg/kg/day剂量给予midostaurin及其活性代谢物排入至哺乳大鼠的乳汁1小时内,在哺乳大鼠的乳汁中与血浆比较有约5倍更多。因为对在哺乳喂养婴儿来自RYDAPT严重的不良反应潜能,忠告妇女用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月不要哺乳喂养
    妊娠测试
    建议对生殖潜能女性开始RYDAPT前7天妊娠测试。
    避孕
    女性
    RYDAPT可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕。
    男性
    有生殖潜能女性性伴侣的男性RYDAPT治疗期间和用RYDAPT停止治疗后共至少4个月应使用有效避孕[见非临床毒理学(13.1)]。
    不孕不育
    根据动物中发现,在生殖潜能女性和男性RYDAPT可能损害生育力。不知道对生育力这些效应是否可逆[见非临床毒理学(13.1)]。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中RYDAPT的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在RYDAPT的临床研究142例患者有晚期SM,64(45%)为年龄65和以上,和16(11%)为年龄75岁和以上。受试者年龄65和以上与较年轻受试者间比较未观察到安全性或反应率总体差别。不能除外老年个体更感性。.
    临床研究在AML用RYDAPT没有包括足够数量年龄65和以上的受试者以确定他们是否反应不同于较年轻受试者。
    一般说来,对老年患者给药应谨慎,根据患者对同时化疗的合格性和反映同时疾病或其他药物治疗更大频数。
    11 一般描述
    RYDAPT(midostaurin)是一种多激酶抑制剂为口服使用。Midostaurin分子式为C35H30N4O4。分子量为570.65 g/mole。Midostaurin的化学名为N-[(2S,3R,4R,6R)-3-Methoxy-2-methyl-16oxo-29-oxa-1,7,17-triazaoctacyclo[12.12.2.12,6.07,28.08,13.015,19.020,27.021,26] nonacosa-8,10,12,14,19,21,23,25,27nonaen-4-yl]-N-methylbenzamide。下面显示midostaurin的化学结构:
     
    RYDAPT是被供应为 is supplied 以一种软胶囊含25 mg的midostaurin。胶囊含聚氧乙烯40 氢化蓖麻油,明胶,聚乙二醇400,甘油85%,脱水乙醇,玉米油单双甘油三酯,二氧化钛,维生素E,氧化铁黄,氧化铁红,胭脂红,羟丙甲纤维素2910,丙二醇,和纯化水。
    12. 临床药理学
    12.1 作用机制
    Midostaurin是一个小分子抑制多受体酪氨酸激酶。在体外生化或细胞学分析曽midostaurin或其主要人活性代谢物CGP62221和CGP52421抑制野生型FLT3的活性,FLT3突变体激酶(ITD和TKD),KIT(野生型和D816V突变体),PDGFRα/β,VEGFR2,以及丝氨酸/苏氨酸激酶PKC(蛋白激酶C)家族成员。
    Midostaurin显示抑制FLT3受体信号和细胞增殖能力,和它诱导在白血病细胞表达ITD和TKD突变体FLT3受体或过表达野生型FLT3和PDGF受体细胞凋亡。Midostaurin还显示在肥大细胞中抑制KIT信号,细胞增殖和组胺释放和诱导凋亡能力。
    12.2 药效动力学
    心脏电生理学
    在一项随机化,安慰剂和莫西沙星[moxifloxacin]对照,多-剂量,盲态,平行组研究评价RYDAPT(75 mg每天2次共3天)对QTc间期的影响。QTc间期无临床意义的延长或在QTc变化和对midostaurin及其活性代谢物(CGP62221和CGP52421)浓度间相互关系。研究时间是不足够长估算代谢物CGP52421对QT/QTc间期的影响。
    在合并临床研究在有晚期SM患者中,4.7%患者有一个-基线后QTcF > 480 ms,无患者有一个QTcF > 500 ms,和6.3%患者与基线比较有一个QTcF > 60 ms。
    在一项随机化安慰剂-对照研究在有AML患者中,在随机化至midostaurin患者当与安慰剂比较(QTcF > 480 ms:10.1%相比5.7%;QTcF > 500 ms:6.2%相比2.6%;QTcF > 60 ms:18.4%相比10.7%)有QTc延长患者比例是较高。
    12.3 药代动力学
    Midostaurin表现时间-依赖性药代动力学在第一周有一个初始增加最低浓度(Cmin)达到最高Cmin浓度接着大约28天后下降至一个稳态。CGP62221的药代动力学显示相似趋势。CGP52421的血浆浓度在治疗的一个月后继续增加。
    当RYDAPT在一个剂量50 mg每天2次或100 mg每天2次时,Midostaurin,CGP62221,和CGP52421的最高Cmin和稳态是相似,
    吸收
    在空腹状态至最高浓度(Tmax)发生在给药后1至3小时间。
    食物的影响
    当RYDAPT与一个标准餐(457卡路里,50 g脂肪,21 g蛋白,和18 g碳水化合物)共同给药当与一个高脂肪餐共同给药时(1007卡路里,66 g脂肪,32 g蛋白,和64 g碳水化合物)与当RYDAPT 在空腹状态给药比较Midostaurin暴露,用至无限时曲线下面积(AUCinf)代表,增加1.2-倍和1.6-倍。Midostaurin最高浓度(Cmax )与一个标准餐是减低20%和用一个高-脂肪餐与一个空腹状态比较减低27%。Tmax被延迟当RYDAPT是与与一个标准餐或一个高-脂肪餐给药(中位T max = 2.5 hrs to 3 hrs)[见剂量和给药方法(2.5)]。
    分布
    Midostaurin有一个估算的几何均数分布容积(%变异系数)为95.2 L(31%)。在体外Midostaurin及其代谢物被分布主要地在血浆。在体外Midostaurin,CGP62221,和CGP52421是大于99.8% 结合至血浆蛋白。在体外Midostaurin是主要地结合至α1-酸性糖蛋白。
    消除
    对midostaurin几何均数末端半衰期(%变异系数)为21小时(19%),对CGP6222132小时(31%)和对CGP52421482小时(25%)。
    代谢
    Midostaurin是主要地被CYP3A4代谢。CGP62221和CGP52421(均数 ± 标准差)分别占总循环放射性的28± 2.7%和38 ± 6.6%。
    排泄
    粪排泄占回收剂量的95%有91%的回收剂量被排泄作为代谢物和4%的回收剂量为未变化midostaurin。在尿中仅被发现5%回收剂量。
    特殊人群
    年龄(20-94岁),性别,种族,和轻度(总胆红素大于1.0至1.5倍正常上限(ULN)或天门冬氨基转氨酶(AST)大于ULN)或中度(总胆红素1.5至3.0倍ULN和对AST任何值)肝受损或肾受损(肌酐清除率(CLcr) ≥ 30 mL/min)对midostaurin,CGP62221,或CGP52421的药代动力学没有临床上意义的影响。不知道在有基线严重肝受损患者(总胆红素大于 3.0 倍ULN和对AST任何值)或严重肾受损(CLcr 15 至29 mL/min)中Midostaurin的药代动力学。
    药物相互作用研究
    强CYP3A4抑制剂对Midostaurin的影响
    酮康唑[ketoconazole] (400 mg每天共10天)与一个单剂量的RYDAPT(50 mg)在天6的共同给药与一个单次RYDAPT剂量与安慰剂共同给药比较增加midostaurin的AUCinf 10.4-倍和CGP62221 3.5-倍和CGP52421的时间至曲线下面积的末次可测量浓度(AUC 0-t) 1.2-倍[见药物相互作用(7.1)]。
    伊曲康唑[itraconazole](100 mg每天2次在天22-28共13剂)与多剂量RYDAPT(100 mg每天2次在天1至2和50 mg每天2次在天3至28)的共同给药与单独用RYDAPT相应的天21的Cmin浓度比较增加天28 midostaurin的Cmin浓度2.1-倍,CGP62221 1.2-倍,和CGP52421 1.3-倍 [见药物相互作用(7.1)]。
    强CYP3A4诱导剂对Midostaurin的影响
    利福平[rifampicin](600 mg每天在天1至14) 与在天9一个单次剂量RYDAPT(50 mg)的共同给药减低midostaurin的AUCinf为96%和CGP62221 92%和CGP52421的AUC0-t 59%[见药物相互作用(7.1)].
    Midostaurin对CYP3A敏感底物的影响
    RYDAPT给药后4天给予米达唑仑[Midazolam](敏感的CYP3A底物) AUCinf不受影响。不知道当RYDAPT被给予共仅4天这个相互作用的临床相关性。
    Midostaurin的影响
    Midostaurin,CGP52421和CGP62221抑制CYP1A2,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,和CYP2E1,和在体外诱导CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,和CYP3A。
    在体外Midostaurin抑制有机阴离子转运蛋白多肽(OATP)1A1和诱导多药耐药蛋白(MRP)2。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽用midostaurin进行致癌性研究。
    Midostaurin没有致突变性在体外在细菌回复突变分析(Ames测试)或在中国仓鼠V97细胞, 在一项在体外染色体畸变分析在中国仓鼠卵巢细胞Midostaurin增加多倍体细胞的频数,但不是染色体断裂在一骨髓微核试验当测试对最大被耐受剂量(MTD)的200 mg/kg(1200 mg/m2)。这个剂量是约20-倍推荐人剂量,根据体表面积。
    在一项生育力研究中观察到毒性,在雄性和雌性大鼠给予口服剂量的midostaurin在10,30和60 mg/kg/day(分别约0.01,0.05,和0.1倍,AUC在推荐人剂量时)。在雄性中,观察到睾丸退行性变性和萎缩在剂量大于或等于10 mg/kg/day和减低精子计数和活动度,和观察到一个在生殖器官重量减低在60 mg/kg/day时。在雌性中,在60 mg/kg/day观察到增加再吸收,减低妊娠率,和减低植入和活胚胎数量。在犬中一项3-个月毒理学研究,在剂量大于或等于3 mg/kg/day(在推荐人剂量暴露时约0.01倍)有精子发生的抑制作用。
    14 临床研究
    14.1 急性髓性白血病
    研究1
    在一项随机化,双盲安慰剂-对照试验的717有新诊断的FLT3-突变的AML患者研究RYDAPT与化疗联用。癌这项研究中,用一种临床试验分析FLT3突变状态被前瞻地测定和利用协同诊断LeukoStrat® CDx FLT3突变分析,它是一个FDA-批准的测试为选择有AML患者为RYDAPT治疗回顾地证实。患者按FLT3突变状态:TKD,ITD有等位基因比例低于0.7,和ITD有等位基因比例大于或等于0.7被分层。患者有急性前骨髓细胞性白血病或治疗-相关的AML是不合格。患者被随机化(1:1)接受RYDAPT 50 mg每天2次(n=360)或安慰剂(n=357)与食物在天 821与柔红霉素联用(60 mg/m2每天在天1至3)/阿糖胞苷(200 mg/m2每天在天1至7)共至两个疗程的诱导和高剂量阿糖胞苷(3 g/m2每12小时在天1,3和5)共至至4个疗程的巩固,接着通过连续RYDAPT或安慰剂治疗按照初始评估共至12附加28-天疗程。在后巩固治疗开始时没有再随机化。患者继续进入造血干细胞移植(SCT)停止接受研究治疗。
    随机化患者有一个中位年龄47岁(范围,18-60岁),44%为男性,和88%有一个性能状态0-1。AML是从头开始发病在95%。有FLT3-ITD等位基因比例 < 0.7患者的百分率,FLT3-ITD等位基因比例 ≥ 0.7,和FLT3-TKD突变为相同(按随机化FLT3分层)在两臂(分别48%,30%,和23%)。在563例有NPM1测试患者中,58%有一个NPM1突变。两个治疗组是一般地被平衡关于基线人口统计指标和疾病特征,除了安慰剂臂有一个较高百分率女性(59%)比在midostaurin臂(52%)。NPM1突变是相同在55%患者被测试用midostaurin臂和用安慰剂臂被测试60%患者。
    诱导的第二个疗程被给予至25%患者,62%开始至少一个巩固疗程,29%开始维持,和17% 完成所有12计划的维持疗程;21%患者在第一个CR进行SCT。在RYDAPT加标准化疗臂SCT的诱导失败的总体率,第一次CR或复发后抢救)为59%(214/360)患者相比在慰剂加标准化疗臂55%(197/357),所有患者对生存随访。
    测量来自随机化日直至任何原因死亡的基础上确定总体生存(OS)基础的疗效。在最末患者随机化在一个最小随访约3.5年后进行主要分析。在OS中RYDAPT加标准化疗是优于安慰剂加标准死亡(HR 0.77;95% CI 0.63,0.95;2侧p=0.016)(图1)。因为在达到中位数前生存曲线平坦,不能可靠地估算中位生存。


     图1:在研究1中对总体生存的Kaplan-Meier曲线
    无事件生存(EFS)的分析,被定义为为得到一个完全缓解(CR)方案治疗的开始60天内失败,或复发,或来自任何原因死亡,显示一个统计学上意义改善对RYDAPT加标准化疗有一个中位8.2个月相比较对安慰剂加标准化疗3.0个月与HR 0.78(95% CI 0.66,0.93)和2侧p=0.005。在一项EFS的开拓性分析被定义为诱导期间任何时间得到一个CR的失败,或复发,或来自任何原因死亡与在研究天1一个事件被赋予失败,对RYDAPT加标准化疗中位EFS为10.6个月 相比较对安慰剂加标准化疗为5.6个月有HR 0.72(95% CI 0.61,0.86)。
    14.2 系统性肥大细胞增多症
    研究2
    一项单-臂,开放,多中心试验作为一个单药在ASM,SM-AHN,和MCL中,集合地被称为晚期SM评价RYDAPT的疗效。研究纳入116例成年患者有复发或进展至0,1,或2对SM以前方案。研究排除患者有血清肌酐> 2.0 mg/dL,肝转氨酶 > 2.5 x 正常上限(ULN)或> 5 x ULN如疾病-相关,总胆红素 > 1.5 x ULN或> 3 x ULN如疾病-相关,QTc > 450 msec,心血管疾病包括左室射血分量< 50%,或任何肺浸润。此外,研究排除患者有急性-期或危及生命AHN。患者接受RYDAPT 100 mg口服每天2次在28-天疗程直至疾病进展或不能耐受毒性。
    在116例被治疗患者,一个研究指导委员会鉴定的89例患者有可测量的C-发现和是对反应可评价的。这个组中位年龄为64岁(范围:25至82),64%患者为男性,和接近所有患者(97%)为高加索人。这些患者中,36%有以前对SM治疗,和在基线时82%检测到有KIT D816V突变。他们的中位治疗时间为11个月(范围:< 1至68个月),在17%有正在治疗。
    在确证的完全缓解(CR)加不完全缓解(ICR)的基础上被RYDAPT 6疗程通过对ASM和SM-AHN修饰的Valent标准确定疗效(表7)。表7显示对RYDAPT反应按照修饰的Valent标准。发生确证主要或部分反应在46/73患者有一个记录的KIT D816V突变,7/16有野生型或未知状态关于KIT D816V突变,和21/32有对SM以前治疗。
     
    作为一个事后探索性分析,疗效也被评估2013国际工作组骨髓增殖性肿瘤研究和治疗-欧盟竞争力网络对肥大细胞增多症(IWG-MRTECNM)共识标准。用计2算法测定6疗程后的RYDAPT反应。RYDAPT被IWG-MRT-ECNM对MCL结果根据CR的疗效。有115患者对反应评估可评价的,其中47(41%)有以前对SM治疗,和93(81%)有记录的在基线D816V突变。表8提供分析的结果。IWG-MRT-ECNM标准总体反应被报告对16/93 (17%)患者有一个记录的D816V突变,和在8/47患者(17%)有以前对SM治疗。
     
    研究3
    研究3是一项26例有晚期SM患者单-臂,多中心,开放试验。RYDAPT被口服给予在100 mg 每天2次与食物。这组中中位年龄为64岁,58%患者为男性和大多数是高加索人(81%)。合格性标准与研究2相似。按Valent 标准每研究者评估,17患者有SM-AHN,10例实现一个反应(1例部分,9例主要)被2疗程持续共至少8周。被纳入接受同时皮质激素患者。在6例有MCL患者中,1例实现部分反应和1例实现主要反应。任一组未曽达到中位DOR,在有SM-AHN患者有DOR范围从3.4+至79.2+个月和在有MCL患者28.6+至32.1+个月。在剩余3患者SM的亚型未被确证。
    16 如何供应/贮存和处置
    RYDAPT 25 mg胶囊浅橘色椭圆形软胶囊用红墨水印有‘PKC NVR’; 可得到在:
    56软胶囊…………………NDC 0078-0698-99
    内容:每纸盒含两个内包装,各有28胶囊(7吸塑卡各有4胶囊)
    112 软胶囊………………NDC 0078-0698-19
    内容:各纸盒含四个内包装,各有28胶囊(7吸塑卡各有4胶囊)
    贮存在25°C(77°F); 外出至15°C至30°C(59°F至86°F). 见USP控制室温。
    贮存在原始包装避潮保护。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    ●肺不良反应:告知患者对新咳嗽,胸部不适,或气短寻求医学关注[见警告和注意事项(5.2)].
    ●胃肠道不良反应:告知患者RYDAPT可能致恶心,呕吐,和腹泻。建议患者如这些症状发生或尽管支持药物正在持续联系他们的卫生保健提供者[见不良反应(6.1)]。
    ● 胚胎-胎儿毒性
    o 建议妊娠妇女和生殖潜能女性对胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效避孕。建议女性告知她们的卫生保健提供者一个已知或怀疑的妊娠[见警告和注意事项(5.1),在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    o 建议男性患者有生殖潜能女性伴侣用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共4个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。
    哺乳
    o 建议妇女用RYDAPT治疗期间和末次剂量后共至少4个月不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
    ● 不孕不育
    o 忠告生殖潜能生殖潜能女性和男性RYDAPT损害生育力[见在特殊人群中使用(8.3),非临床毒理学(13.1)]。

  • Imfinzi(durvalumab)使用说明书2017年5月第一版
    批准日期:2017年5月1日;公司:AstraZeneca
    治疗为:尿路上皮癌
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用IMFINZI需所有资料。请参阅IMFINZI完整处方资料。
    IMFINZI™(durvalumab)注射液,为静脉使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    IMFINZI是一种程序死亡配体1(PD-L1)阻断抗体适用为有患者的治疗:
    ● 局部地晚期或转移尿路上皮癌患者:
    ● 在含铂化疗期间或后有疾病进展。(1)
    ● 用含铂化疗含铂化疗新辅助或辅助治疗期间或后12个月内有疾病进展.(1)
    这个适应证是在加速批准下批准根据肿瘤反应率和反应时间. 继续批准这个适应证可能取决于确证在验证性试验中临床获益的描述。(1)
    剂量和给药方法
    ● 每2周历时60分钟作为静脉输注给予10 mg/kg。(2.1)
    ● 静脉输注前稀释。(2.3)
    剂型和规格
    ● 注射液:500 mg/10mL(50 mg/mL)溶液在一次性-剂量小瓶。(3)
    ● 注射液:120 mg/2.4mL(50 mg/mL)溶液在一次性-剂量小瓶。(3)
    禁忌证
    无。(4)
    警告和注意事项
    ●免疫-介导肺炎:对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久地终止。(2.2,5.1)
    ●免疫-介导肝炎:监视在肝功能中变化。 对中度不给和对严重或威胁生命转氨酶或总胆红素升高永久地终止。(2.2,5.2)
    ●免疫-介导结肠炎:对中度不给和对严重或危及生命结肠炎永久地终止。(2.2,5.3)
    ●免疫-介导内分泌病变:肾上腺功能不全,垂体炎,或1型糖尿病:对中度,严重或危及生命不给。(2.2,5.4)
    ●免疫-介导肾炎:监视对肾功能变化。 对中度不给和对严重或威胁生命 肾炎永久地终止。(2.2,5.5)
    ●感染:对严重或危及生命感染不给。(2.2,5.6)
    ●输注-相关反应:对轻度或中度中断输注或减慢输注速率和对严重或危及生命输注-相关反应永久地终止。(2.2,5.7)
    ●胚胎-胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.8, 8.1, 8.3)
    不良反应
    最常见不良事件(报道在≥15%的患者)为疲乏,肌肉骨骼痛,便秘,食欲减退,恶心,外周水肿,和泌尿道感染。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    在特殊人群中使用
     哺乳:建议不要哺乳喂养。(8.2)
    安装处方资料
    1 适应证和用途
    IMFINZI是适用为有局部地晚期或转移尿路上皮癌患者的治疗患者:
    ●含铂化疗期间或后有疾病进展。
    ● 用含铂化疗含铂化疗新辅助或辅助治疗期间或后12个月内有疾病进展。
    这个适应证是在加速批准下批准根据肿瘤反应率和反应时间. 继续批准这个适应证可能取决于验证性试验中确证和临床获益的描述[见临床研究(14.1)].
    2 剂量和给药方法
    2.1 推荐给药
    IMFINZI的推荐剂量是10 mg/kg为一个历时60分钟静脉输注每2周给药直至疾病进展或不可接受的毒性.。
    2.2 剂量修饰
    建议无剂量减低。如表1所述不给和/或终止IMFINZI处理不良反应。
     
    2.3 制备和给药方法
    制备
    ● 视力检查药品对颗粒物质和变色。IMFINZI是清晰至乳白色,无色至略微黄色溶液,无可见颗粒。如溶液是云雾状,变色,观察到可见颗粒遗弃。
    ● 不要摇晃小瓶。.
    ● 从IMFINZI小瓶吸出想要的容积和转移至一个静脉袋含0.9%氯化钠注射液,USP或5% 葡萄糖注射液,USP.。轻轻通过倒置混合稀释溶液。不要摇晃溶液。稀释溶液最终浓度应在 1 mg/mL和15 mg/mL间。.
    ●遗弃IMFINZI部分地使用或空小瓶。
    输注溶液的贮存
    IMFINZI不含一种防腐剂。一旦制备立即给予输注溶液。如输注溶液不立即给药和需要被贮存从小瓶穿刺至开始给予总时间不应超过:2
    ● 在冰箱在在2°C至8°C(36°F至46°F)24小时。
    ● 在室温25°C(77°F) 4小时。不要冻结。不要摇晃。
    给药
    ● 通过一个静脉线含无菌,低-蛋白结合0.2或0.22 µ在线滤器历时60分钟给予输注溶液。
    ● 不要与其他药物通过相同输注线共同给药。
    3 剂型和规格
    注射液:120 mg/2.4mL(50 mg/mL)和500 mg/10mL(50 mg/mL)清晰至乳白色,无色至浅黄色溶液在一次性-剂量小瓶。.
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 免疫-介导肺炎
    在接受IMFINZI患者发生免疫-介导肺炎或间质性肺病。监视患者对肺炎的体征和症状。评价患者有怀疑的肺炎用放射影像和用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1(n=182),一例患者(0.5%)死于免疫-介导肺炎. 在合并安全性数据库中(n=1414),用IMFINZI 10 mg/kg每2周治疗患者,在32(2.3%)患者发生免疫-介导肺炎包括致命性肺炎杂一例(0.1%)患者和级别3-4 in 在6例(0.4%)患者。至发病中位时间为55.5天(范围:24-423天). 17例(1.2%)患者接受高剂量皮质激素治疗(至少40 mg泼尼松[prednisone]或当量每天). IMFINZI被中断在12例患者和终止在5例(0.4%)患者。在18例(1.3%)患者发生解决。
    5.2 免疫-介导肝炎
    接受IMFINZI患者发生免疫-介导肝炎。用IMFINZI治疗期间每个疗程监视患者对异常肝测试。免疫-介导肝炎用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1中,一例(0.5%)患者死于免疫-介导肝炎。另外两例(1.1%)患者经受免疫-介导肝炎,包括级别3在一例(0.5%)患者. 在合并安全性数据库中,免疫-介导肝炎发生在16例(1.1%)患者包括致命性肝炎在一例(<0.1%)患者和级别3在9例(0.6%)患者。至发病中位时间为51.5天(范围:15-312天)。12/16(0.8%原文如此)患者接受高剂量皮质激素治疗。一例患者还接受霉酚酸酯[mycophenolate]治疗。在5例(0.3%)患者IMFINZI被中断和在3例(0.2%)患者被终止。在9例(0.6%)患者发生解决。在合并安全性数据库中,ALT中级别3或4升高发生在40/1342(3.0%)患者,AST在58/1336(4.3%),而总胆红素在37/1341(2.8%)患者. 。
    5.3 免疫-介导结肠炎
    接受IMFINZI患者中发生免疫-介导结肠炎或腹泻。监视患者对结肠炎或腹泻的体征和症状和用治疗修饰,抗-腹泻药,和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1中,23(12.6%)患者发生结肠炎或腹泻包括级别3或4腹泻在两例(1.1%)患者。在研究1中无患者对腹泻或结肠炎接受全身性皮质激素或免疫抑制剂。在合并安全性数据库中,18(1.3%)患者发生免疫-介导结肠炎或腹泻包括级别4为一例(<0.1%)和级别3为4例(0.3%)患者。至发病中位时间为73天(范围:13-345天)。这些患者中,一例(<0.1%)有级别4和4例(0.3%) 有级别3免疫-介导结肠炎或腹泻。10/18患者(0.7%原文如此)接受高剂量皮质激素治疗。两例(0.1%)患者接受非甾体免疫抑制剂。IMFINZI被中断在5(0.4%)患者和终止在6例(0.4%)患者。在11例(0.8%)患者发生解决。.
    5.4 免疫-介导内分泌病变
    在验证性试验中临床获益的描述免疫-相关的甲状腺疾患,肾上腺功能不全,1型糖尿病。接受IMFINZI患者曽发生垂体炎/垂体机能减退。监视患者对临床内分泌病变的体征和症状。
    用IMFINZI治疗期间前和定期地甲状腺功能。无症状性患者有异常甲状腺功能测试可接受IMFINZI。有异常甲状腺功能测试患者用激素替代(如适用)和治疗修饰处理[见剂量和给药方法(2.2)].。
    在研究1中,甲状腺功能减退或甲状腺炎导致甲状腺功能减退发生在10例(5.5%)患者。所有患者有级别1-2甲状腺功能减退。至首次发病中位时间为42天(范围:15-239)。在25/163 (15.3%)有一个随访测量患者甲状腺刺激激素(TSH)被升高和高于患者的基线。
    在研究1中,甲状腺功能亢进症或甲状腺炎导致甲状腺功能亢进症发生在9例(4.9%)患者。所有患者有级别1-2甲状腺功能亢进症。至首次发病中位时间为43天(范围:14-71)。在26/163(16%)有随访测量患者甲状腺刺激激素(TSH)被减低和低于患者的基线。
    在合并安全性数据库中,甲状腺功能减退发生在136例(9.6%)患者,而甲状腺功能亢进症发生在81(5.7%)患者。甲状腺炎发生在10例患者,包括级别3在一例患者有心肌梗死。在9例患者有甲状腺炎,甲状腺功能减退之前短暂甲状腺功能亢进症。这些患者的5例治疗用一个β-阻断剂和/或硫代酰胺[thioamide]被给予为甲状腺功能亢进症。
    肾上腺功能不全
    监视患者对临床肾上腺功能不全的体征和症状。当临床适用时给予皮质激素和激素替代[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1,在一例(0.5%)患者(级别1)发生肾上腺功能不全。在合并安全性数据库中,在13例(0.9%)患者发生肾上腺功能不全,包括级别3在两例(0.1%)患者。这些患者7例(0.5%)被用全身性皮质激素治疗。
    1型糖尿病
    监视患者对高血糖或糖尿病的其他体征和症状。开始胰岛素或1型糖尿病患者用治疗修饰处理[见剂量和给药方法(2.2)]。在合并安全性数据库中在一例患者(<0.1%)发生新发病1型糖尿病无另外病因。
    垂体炎
    监视对垂体炎或垂体机能减退的体征和症状。当临床适用时给予皮质激素和激素替代[见剂量和给药方法(2.2)]。垂体机能减退导致肾上腺功能不全和在合并安全性数据库中一例患者(<0.1%)发生尿崩症。
    5.5 其他免疫-介导不良反应
    IMFINZI曽致免疫-介导皮疹。其他免疫-相关不良反应,包括无菌性脑膜炎,溶血性贫血,免疫血小板减少性紫癜,心肌炎,肌炎,肾炎,和眼炎性毒性包括葡萄膜炎和角膜炎,用IMFINZI治疗患者≤1.0%曽发生。.
    免疫-介导皮疹
    监视对皮疹的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)]。在研究1,20(11.0%)患者发生皮疹包括级别3皮疹在一例(0.5%)患者。在合并安全性数据库中,220(15.6%)患者发生皮疹和4例(0.3%)患者发生白斑病。在17例(1.2%)患者给予全身性皮质激素。在133例(9.4%)患者皮疹解决。.
    免疫血小板减少性紫癜
    监视患者对免疫血小板减少性紫癜的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)]。在合并安全性数据库中,免疫血小板减少性紫癜导致死亡在一例(<0.1%)患者。患者接受高剂量皮质激素,人免疫球蛋白和利妥昔单抗[rituximab]。.
    肾炎
    用IMFINZI治疗前和期间每个疗程监视患者对异常肾功能测试和用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。在研究1,一例患者接受全身性皮质激素对免疫-介导肾炎。在合并安全性数据库中,3例(0.2%)患者发生免疫-介导肾炎包括级别3在两例(0.1%)患者. All three患者接受高剂量皮质激素治疗。在所有3例患者IMFINZI被终止。所有3例患者解决。
    5.6 感染
    接受IMFINZI患者发生严重感染,包括脓毒血症,坏死性筋膜炎,和骨髓炎。监视患者对感染的体征和症状和treat 用抗-感染药物治疗对怀疑或确证的感染。对≥级别3感染不给IMFINZI[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
    在研究1中,在54例(29.7%)患者发生感染。在11例(6.0%)患者发生级别3或4感染,而5例(2.7%)患者在死亡时正在经受感染。泌尿道感染是级别3或较高感染最常见原因,发生在8例(4.4%)患者。在合并安全性数据库中,在531例(37.6%)患者发生感染。
    5.7 输注-相关反应
    接受IMFINZI患者中曽报告严重输注-相关反应。监视对一个输注-相关反应的体征和症状。在有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。在有级别3或4输注反应患者永久地终止 IMFINZI[见剂量和给药方法(2.2)].
    在研究1,3例(1.6%)患者和在合并安全性数据库中26例(1.8%)患者发生输注相关反应。有5例(0.4%)级别3和无级别4或5反应。给药48小时内4例(0.3%)患者发生荨麻疹。
    5.8 胚胎-胎儿毒性
    根据其作用机制和来自动物研究数据。当给予妊娠妇女时,IMFINZI可能致胎儿危害。在动物生殖研究中,给予durvalumab至食蟹猴从器官形成期开始至分娩导致早产分娩,胎儿丢失和早产新生儿死亡增加。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。忠告生殖潜能女性用IMFINZI治疗期间和IMFINZI末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3)]. 。
    6 不良反应
    说明书的其他节更详细讨论以下不良反应:
    ● 免疫-介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)].
    ● 免疫-介导肝炎[见警告和注意事项(5.2)].
    ● 免疫-介导结肠炎[见警告和注意事项(5.3)].
    ● 免疫-介导内分泌病变[见警告和注意事项(5.4)].
    ● 其他免疫-介导不良反应[见警告和注意事项(5.5)].
    ● 感染[见警告和注意事项(5.6)].
    ● 输注-相关反应[见警告和注意事项(5.7)].
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在表2所述安全性数据反映在182例患者有局部地晚期或转移尿路上皮癌在研究1中患者疾病一个标准基于铂-方案期间或后已进展对IMFINZI暴露。患者通过静脉接受10 mg/kg IMFINZI输每2周[见临床研究(14.1)]。暴露的中位时间为10.2周(范围:0.14,52.4)。
    31%患者对一个不良反应有一个药物延迟或中断。最常见(>2%)为肝损伤(4.9%),泌尿道感染(3.3%),急性肾损伤(3.3%),和肌肉骨骼痛(2.7%). 。
    最常见不良反应(≥15%)为疲乏(39%),肌肉骨骼痛(24%),便秘(21%),食欲减退(19%),恶心(16%),外周水肿(15%)和泌尿道感染(15%)。最常见级别3或4不良反应(≥3%)为疲乏,泌尿道感染,肌肉骨骼痛,腹痛,脱水,和一般身体健康变坏。
    8例患者(4.4%)被用MFINZI治疗经受级别5不良事件of心脏呼吸停止,一般身体健康变坏,脓毒血症,肠梗阻,肺炎,或免疫介导性肝炎。3例另外患者在死亡时正在经受 感染和疾病进展。在3.3%患者为不良反应IMFINZI被终止.。在46%患者发生严重的不良反应。最频繁严重的不良反应(>2%)是急性肾损伤(4.9%),泌尿道感染(4.4%),肌肉骨骼痛(4.4%),肝损伤(3.3%),一般身体健康变坏(3.3%),脓毒血症,腹痛,发热/肿瘤伴随发热(各2.7%)。
    在8.2%(15/182)患者发生免疫-介导不良反应要求全身性皮质激素或激素替代治疗,包括5.5%(10/182)患者要求全身性皮质激素治疗和2.7%(5/182)患者仅要求激素替代治疗。7例患者(3.8%)接受一个口服泼尼松剂量等同于 >40 mg 每天为一个免疫-介导不良[见警告和注意事项(5)]。
    表2总结在研究1用IMFINZI治疗患者发生在≥10%患者发生不良反应,而表3总结≥1%级别3 -4选定的实验室异常。
     、
     
    6.2 免疫原性
    如同所有治疗性蛋白,有对免疫原性潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在一种分析抗体的观察阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括方法学,样品处置,采样时机,同时药物,和所患疾病。因为这些原因,比较对IMFINZI 抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
    由于分析性能的局限,未曽适当地测定接受IMFINZI抗体患者的发生率。1124例用IMFINZI 10 mg/kg每2周治疗患者和对抗-药抗体(ADAs)存在的可评价性,3.3%患者对治疗-出现ADAs测试阳性。不知道抗-durvalumab抗体的临床意义。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据其作用机制和来自动物研究数据,当IMFINZ给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在妊娠妇女没有IMFINZI使用的数据。
    在动物生殖研究中,给予durvalumab至妊娠食蟹猴从妊娠的确证至分娩导致在早产分娩中增加,胎儿丢失和早产新生儿死亡(见数据)。已知人免疫球蛋白G1(IgG1)跨越胎盘屏障;所以,durvalumab有潜能从母亲转运至发育的胎儿。忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    在美国一般人群中重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
    数据
    动物数据
    如在文献中报道,PD-1/PD-L1途径通过母体对胎儿免疫耐受性在保留妊娠中起中心作用。 在小鼠同种异体的妊娠模型中,PD-L1信号的破坏被显示导致胎儿丢失增加。在食蟹猴的生殖研究中评价durvalumab对围产期发育的影响。Durvalumab被给予从妊娠的确证至分娩在暴露水平大约6至20倍较高于在临床剂量10 mg/kg的durvalumab(根据AUC)观察到。给予durvalumab导致在早产分娩中,胎儿丢失(早产和死胎)和新生儿死亡增加。在产后天1在婴儿血清中检测到Durvalumab,表明存在durvalumab的胎盘转运。根据其作用机制,胎儿暴露至durvalumab可能增加发生免疫-介导疾患或改变正常免疫反应和在PD-1敲除小鼠中曽报道免疫-介导疾患。
    8.2  哺乳
    风险总结
    风险
    关于durvalumab在人乳汁的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或乳汁产生的影响没有资料。人IgG1被排泄在人乳汁中。Durvalumab在哺乳食蟹猴的乳汁中在和伴随早产新生畜死亡(见数据)。
    因为在被哺乳喂养婴儿来自durvalumab不良反应潜能,忠告哺乳妇女用IMFINZI治疗期间和末次剂量后共至少3个月不要哺乳喂养。
    数据
    在哺乳食蟹猴中,durvalumab存在在哺乳乳汁中在约母体在给予从妊娠确证至分娩在暴露水平大约 6至20倍较高于在临床剂量10 mg/kg的durvalumab(根据AUC)观察到暴露水平血清浓度的0.15%。Durvalumab的给予导致早产新生儿死亡。
    8.3 生殖潜能女性和男性
    避孕
    女性
    根据其作用机制,IMFINZI 可能致胎儿危害当给予一位妊娠妇女[见在特殊人群中使用(8.1)]。忠告生殖潜能女性用IMFINZI治疗期间,和末次剂量IMFINZI后共至少3个月使用有效避孕。
    8.4 儿童使用
    尚未在儿童患者确定IMFINZI的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    182例用IMFINZI治疗患者中,112例患者为65岁或以上和34例患者为75岁或以上。在患者65岁或以上总体反应率为15.2%(17/112)和在75岁或以上患者为11.8%(4/34)。患者65岁或以上级别3或4不良反应发生38%(42/112)和75岁或以上患者为35%(12/2)。研究结果在患者> 65 岁和特别地在≥75岁患者应被谨慎观察在给予小数量患者。
    10 药物过量
    没有用IMFINZI.过量信息。
    11 一般描述
    Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体阻断程序细胞死亡配体1(PD-L1)与PD-1和CD80(B7.1)分子的相互作用。Durvalumab是通过重组DNA 技术在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞悬浮培养中生产。.
    IMFINZI(durvalumab)注射液为静脉使用是一种无菌,无防腐剂,清晰至乳白色,无色至略微黄色溶液,无可见颗粒。
    每个IMFINZI 500 mg小瓶含500 mg的durvalumab在10 mL溶液。每mL含durvalumab,50 mg,L-组氨酸(2 mg),L-组氨酸盐酸盐一水物(2.7 mg),α,α-D-海藻糖二水合(104 mg),聚山梨醇80(0.2 mg),和注射用水,USP。
    每个120 mg小瓶IMFINZI含120 mg的durvalumab在2.4 mL溶液。每mL含durvalumab,50 mg,L-组氨酸(2 mg),L-组氨酸盐酸盐一水物(2.7 mg),α,α-D-海藻糖二水合(104 mg),聚山梨醇80(0.2 mg),和注射用水,USP.
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    程序细胞死亡配体-1(PD-L1)的表达可能被炎症信号诱导(如,IFN-gamma)和可能被表达两者,在肿瘤细胞上和肿瘤微环境中肿瘤-伴免疫细胞上。PD-L1阻断T-细胞功能和活化通过与PD-1和CD80(B7.1)相互作用。通过与其受体结合,PD-L1减低细胞毒性活性,增殖,和细胞因子产生。
    Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1 kappa(IgG1κ)单克隆抗体阻断PD-L1与PD-1和CD80(B7.1)的相互作用。PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用的阻断释放免疫反应的抑制作用,无诱导抗体依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC)。
    PD-L1阻断用durvalumab导致在体外增加T-细胞活化和减低在共同移植的人类肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中减低肿瘤大小。.
    12.2 药效动力学
    不知道对疗效和安全性暴露-反应相互关系。
    心脏电生理学
    Durvalumab是可能不延长QT/QTc间期。
    12.3 药代动力学
    在1324例患者用剂量范围从0.1 mg/kg(0.01倍批准的推荐剂量)至20 mg/kg(2倍批准的推荐剂量)给予每两,3或4周一次研究durvalumab的药代动力学。
    在剂量低于3 mg/kg(0.3倍批准的推荐剂量)PK暴露增加超过剂量-正比例地和剂量正比例地在剂量大于或等于3 mg/kg。稳态是达到在约16周。
    分布
    稳态分布容积的几何均数(%变异系数[CV%])为5.6(17%) L.
    消除
    Durvalumab清除率随时间减低,有一个均数最大减低(CV%)从基线值的约22.9%(46.3%) 在一个导致在一个几何均数(CV%)稳态清除率(CLss)的8.24 mL/h(37.3%); CLss中减低是不认为临床上相关。几何均数(CV%)末端半衰期为约17(23.2%)天。
    特殊人群
    年龄(19–96岁),体重(34-149 kg),性别,白蛋白水平,乳酸脱氢酶(LDH)水平,肌酐水平,可溶性PD-L1,肿瘤类型,种族,轻度肾受损(肌酐清除率(CLcr) 60至89 mL/min),中度肾受损(CLcr 30至59 mL/min),轻度肝受损(胆红素低于或等于ULN和AST白蛋白水平大于ULN或胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST),或ECOG性能状态对durvalumab的药代动力学没有临床意义的影响。.
    不知道严重肾肾受损 (CLcr 15至29 mL/min)或中度肝受损(胆红素大于1.5至3.0倍ULN和任何AST)或严重肝受损(胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)对durvalumab的药代动力学的影响。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽评价durvalumab的致癌性和遗传毒性潜能。
    未曽用durvalumab进行动物生育力研究。在重复-给药毒理学研究用durvalumab在性成熟的食蟹猴直至3个月时间,对雄性和雌性生殖器官没有令人注目的影响。
    13.2 动物毒理学和/或药理学
    在动物模型中, PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有些感染的严重程度和增强炎症反应。M. 结核-感染的PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现明星的减低生存,它与在这些动物中细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1敲除小鼠还显示用淋巴细胞脉络丛脑膜炎病毒[lymphocytic choriomeningitis virus]感染后生存减低。
    14 临床研究
    14.1 尿路上皮癌
    在研究1,一项多中心,多-队列,开放临床试验.在研究1中,182患者有局部地晚期或转移尿路上皮癌被纳入尿路上皮癌队列评价IMFINZI的疗效。当用或一个基于铂治疗后患者已进展,包括在一个新辅助或辅助情况接受治疗12个月内进展患者。这些患者在数据截至日期前已开始durvalumab治疗至少13周。试验除外有免疫缺陷病史;医疗情况需要全身性免疫抑制(不超过10 mg/day的泼尼松或当量);严重自身免疫病史;未治疗的CNS 转移;HIV;活动性结核,或乙型或丙型肝炎感染患者。所有患者接受IMFINZI 10 mg/kg通过静脉输注每2周共至12个月或直至不可接受的毒性或疾病进展。对第一年在周6,12和16,然后每8周和其后每12周进行肿瘤评估。主要疗效结局测量为确症的客观反应率(ORR)按照RECIST v1.1当被盲态独立中央审评(BICR)评估,和反应时间(DoR)。
    在研究1中,中位年龄为67岁(范围:34至88),72%为男性,64%为高加索人。66%患者有内脏转移(骨,肝,或肺),包括34%有肝转移。淋巴结仅在13%患者存在转移。66%患者有ECOG评分1和41%患者有一个基线肌酐清除率<60 mL/min。Bellmunt风险评分(它包括ECOG评分,基线血红蛋白,和肝转移)为0为23%,1为38%,2为29%,和3在9%患者。20%患者有疾病进展含铂新辅助或辅助化疗后作为他们仅有以前现线治疗。70%患者接受以前顺铂,30%以前卡铂和35%接受≥2以前线全身治疗。
    肿瘤标本被前瞻地评价对PD-L1表达在肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)在一个中央实验室利用 VENTANA PD-L1(SP263)分析。在182例患者中,95被分类为PD-L1高(如ICs涉及 >1%的肿瘤面积,TC ≥25%或IC ≥25%;如ICs涉及≤1%的肿瘤面积,TC ≥25%或IC=100%),73作为 PD-L1低/阴性(不符合对PD-L1高标准),而对14例患者没有可评价的样品。
    表4总结了在研究1结果。中位随访时间为5.6个月。在37例患者研究纳入前有接受仅新辅助或辅助治疗,9例患者(24%)反应。
    总体31例反应患者中,14患者(45%)有正在进行反应6个月或更长和5例患者(16%)有正在进行反应12个月或更长。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    IMFINZI(durvalumab)注射液是一个清晰至乳白色,无色至略微黄色溶液在一个纸盒含以下任一一次性剂量小瓶:
    ● 500 mg/10 mL(NDC 0310-4611-50)  
    ● 120 mg/2.4 mL(NDC 0310-4500-12)  
    贮存在一个冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)在原始纸盒避光保护。不要冻结。不要摇晃。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
    告知患者可能需要皮质激素治疗的免疫-介导不良反应的风险和IMFINZI的中断或终止,包括:
    ● 肺炎:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对任何新或变坏咳嗽,胸痛,或气短[见警告和注意事项(5.1)]。
    ●肝炎:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对黄疸,严重恶心或呕吐,右腹腹痛,嗜睡,或容易瘀伤或出血[见警告和注意事项(5.2)]。
    ● 结肠炎:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对腹泻,粪中血或粘液或严重腹痛[见警告和注意事项(5.3)].
    ● 内分泌病变:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对甲状腺功能减退,甲状腺功能亢进症,肾上腺功能不全,垂体炎或1型糖尿病的体征或症状[见警告和注意事项(5.4)]。
    ● 其他免疫-介导不良反应:
    建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对皮疹,肾炎,无菌性脑膜炎,血小板减少性紫癜,心肌炎,溶血性贫血,肌炎,葡萄膜炎和角膜炎的体征和症状[见警告和注意事项(5.5)]。
    ● 感染:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对感染[见警告和注意事项(5.6)].
    ● 输注-相关反应:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对输注-相关反应的体征和症状[见警告和注意事项(5.7)]。
    ● 胚胎-胎儿毒性:忠告生殖潜能女性IMFINZI可对胎儿致危害和告知他们的卫生保健一个已知或怀疑妊娠[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    建议生殖潜能女性治疗期间和IMFINZI末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。
    ●  哺乳:建议女性患者当服用IMFINZI和末次剂量后共至少3个月不要哺乳喂养[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.2)]。

  • 美国FDA扩展批准Kalydeco的使用治疗囊性纤维化的附加突变
    实验室证据被用于支持疗效
    http://control.blog.sina.com.cn/blogprofile/profileinvitelist.php
    2017年5月17日美国食品和药品监管局今天扩展Kalydeco (ivacaftor)为囊性纤维化的治疗使用。这项批准三倍药物可能治疗的罕见基因突变数,扩展适应证从治疗10种突变,至33。监管局根据这个决定,部分地,在实验室测试的结果,其中利用结合来自较早人临床试验证据。方法根据实验室数据提供对增加附加的,疾病的罕见突变的途径。
    FDA的药品评价额研究中心主任Janet Woodcock,M.D. 说:“许多罕见囊性纤维化突变有这类有这么小的病人流行临床试验研究是不可行的,” “这个挑战导致我们利用一种另外方法根据精确医学,它使之可能鉴定某些很可能对Kalydeco反应的基因突变。”
    囊性化影响产生粘液,汗和消化液的细胞。这些被分泌液体是正常地 稀薄和滑由于充分离子 (氯化物)和水进和出细胞的运动。有进行性疾病的人们有一个有缺陷的跨膜电导调节器囊性化[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR)]基因不能调节离子和水的运动,致分泌物变成胶粘和厚[sticky和thick]。分泌物在肺,消化道和机体其他部分中积累导致严重呼吸不能调节运动和笑话2问题,以及其他合并症例如感染和糖尿病。
    来自一个体外基于细胞模型系统的结果已显示合理地预测对Kaly附加在实验室测试对Kalydeco 的突变反应,因此研究者能够外推在其他突变的早期临床试验中显示的临床获益。这导致对现在适应证基因突变的增加。
    Kalydeco,可得到片或口服颗粒一天服用2次与含脂肪食物,帮助由CFTR基因功能制造蛋白更好和作为结果,改善肺功能和囊性化的其他方面,包括体重增量。如患者的基因型未知,一个FDA-批准的囊性化突变测试应被使用检测一个CFTR突变的存在接着通过用为使用突变测试指导建议的双向测序确证
    囊性化是一种罕见疾病在美国影响约30,000人。Kalydeco是适用为年龄2和以上患者在 CFTR基因中有一个突变负责对药物治疗反应根据临床和/或体外(实验室)数据。扩展的适应证将影响另外%囊性化人群,影响大约900患者。Kalydeco服务作为一个实例,成功患者-聚焦药物开发如何能提供更大了解关于一个疾病。例如,囊性化基金会维持一个 28,000-患者注册,包括遗传数据,为研究可得到。
    Kalydeco的常见副作用包括头痛;上呼吸道感染(感冒)包括喉痛,鼻或窦充血,或流涕;胃 腹部)痛;腹泻;皮疹;恶心;和眩晕。Kalydeco是伴随风险包括转氨酶升高(肝产生各种酶)和儿童白内障。与强CYP3A诱导剂共同给药(如,利福平[rifampin],圣约翰草[St. John’s wort]) 实质上减低Kalydeco的暴露,可能减低有效性,和所以不建议。
    Kalydeco是Boston-based Vertex Pharmaceuticals Inc制造。.

     

  • Alunbrig (brigatinib)片使用说明书2017年4月第一版
    批准日期:4月28,2017;公司:Takeda Pharmaceutical 公司 Limited
    治疗为:非小细胞肺癌
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用ALUNBRIG需所有资料。请参阅ALUNBRIG完整处方资料。
    ALUNBRIGTM (brigatinib)片,为口服使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    ALUNBRIG是一种激酶抑制剂适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)患者对用克里唑蒂尼[crizotinib]已进展或是不能耐受患者的治疗。这个适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快批准[accelerated approval]。对这个适应证继续批准可能取决于在验证性试验的确证和临床获益的描述。(1)
    剂量和给药方法
    对头7天90 mg口服每天1次,如耐受,增加至180 mg口服每天1次。可能有或无食物服用。(2.1)
    剂型和规格
    片:30 mg和90 mg (3)
    禁忌证
    无。(4)
    警告和注意事项
    ● 间质性肺病(ILD)/肺炎:在推荐剂量时发生在9.1%的患者。监视对新或变坏的呼吸症状,尤其是在治疗的第一周。对新或变坏的呼吸症状不给ALUNBRIG和及时对ILD/肺炎评价。恢复时,或减低剂量或永久地终止ALUNBRIG。(2.2,5.1)
    ● 高血压:治疗期间监视血压2周后和然后至少每月。对严重高血压,不给ALUNBRIG,然后剂量减低或永久地终止。(2.2,5.2)
    ● 心动过缓:治疗期间有规律地监视心率和血压。如症状性,不给ALUNBRIG,然后剂量减低或永久地终止。(2.2,5.3)
    ● 视力障碍:建议患者报告视力症状。不给ALUNBRIG和得到眼科评价,然后减低剂量或永久地终止ALUNBRIG (2.2,5.4)
    ● 肌酸磷酸激酶(CPK)升高:治疗期间有规律地监视CPK水平。根据严重程度,不给ALUNBRIG,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.5)
    ● 胰酶升高:治疗期间有规律地监视脂肪酶和淀粉酶水平。根据严重程度,不给ALUNBRIG,然后恢复或减低剂量。(2.2,5.6)
    ● 高血糖:ALUNBRIG开始前和治疗期间常规地评估空腹血清葡萄糖。如不能用最优药物处理控制,不给ALUNBRIG,然后,根据严重程度考虑剂量减低或永久地终止。(2.2,5.7)
    ● 胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害。 忠告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险。和使用非激素有效避孕方法。 (5.8,8.1,8.3)
    不良反应
    用ALUNBRIG最常见不良反应(≥25%)为恶心,腹泻,疲乏,咳嗽,和头痛。(6)
    报告怀疑不良反应,联系ARIAD Pharmaceuticals,Inc.电话1-844-217-6468或www.alunbrig.com或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ● CYP3A抑制剂:避免ALUNBRIG与强CYP3A抑制剂的同时使用。如一种强CYP3A抑制剂的同时使用是不能避免。减低ALUNBRIG的剂量。(2.3,7.1)
    ● CYP3A诱导剂:避免ALUNBRIG与强CYP3A 诱导剂的同时使用。. (7.2)
    ● CYP3A底物:激素避孕药可能是无效由于减低暴露。(7.3)
    在特殊人群中使用
    哺乳:建议不哺乳喂养。 (8.2)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    ALUNBRIG是适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移非小细胞肺癌(NSCLC)用或是不能耐受对克里唑蒂尼已进展患者的治疗.
    这个适应证是根据肿瘤反应率和反应时间在加快批准[accelerated approval]下被批准 [见临床研究(14) 。继续批准这个适应证可能取决于试验的确证和在验证性试验中临床获益和描述。
    2 剂量和给药方法
    2.1 推荐给药
    为ALUNBRIG推荐的给药方案是:
    ● 90 mg口服每天1次共头7天;
    ● 如头7天期间90 mg被耐受,增加剂量至180 mg口服每天1次。
    给予ALUNBRIG直至疾病进展或不能接受毒性。.
    如ALUNBRIG被中断共14天或更长为理由除了不良反应,增加至以前耐受剂量前恢复治疗在90 mg每天1次共7天。ALUNBRIG可被有或无食物服用。指导患者整吞片。不要压碎或咀嚼片。如一个剂量ALUNBRIG被缺失或服用一剂后发生呕吐,不要给予附加剂量和服用ALUNBRIG在给药实践表时间下一剂量。
    2.2 对不良反应剂量修饰
    在表1中总结了ALUNBRIG剂量修饰水平。
     
    对不良反应一旦减低随后地不随ALUNBRIG 剂量增加。如患者不能60 mg每天1次剂量永久地终止ALUNBRIG。表2提供为处理不良反应对推荐ALUNBRIG修饰剂量。
     
    2.3 对强CYP3A抑制剂剂量修饰
    避免强CYP3A抑制剂治疗期间用ALUNBRIG的同时使用[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.3)]。如一个强CYP3A抑制剂的同时使用不能避免,减低ALUNBRIG每天1次剂量约50% (如,从180 mg至90 mg,或从90 mg至60 mg)。一个强CYP3A抑制剂的终止后,恢复开始强CYP3A抑制剂前被耐受的ALUNBRIG剂量。
    3 剂型和规格
    ● 30 mg,圆,白色至灰白色膜包衣片在一侧有“U3”凹陷和其他侧平坦
    ● 90 mg,椭圆形,白色至灰白色膜包衣片一侧有 “U7”凹陷和其他侧平坦
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 间质性肺病(ILD)/肺炎
    用ALUNBRIG曽发生严重,危及生命,和致命肺不良反应与间质性肺病 (ILD)/肺炎一致。
    在试验ALTA(ALTA)中,在90 mg组(90 mg每天1次)发生ILD/肺炎在3.7%患者和9.1% of患者在90→180 mg组(180 mg每天1次在90 mg每天1次用7-天导入)。
    不良反应可能性ILD/肺炎一致较早发生(ALUNBRIG发开始9天内;中位发病为2天)在6.4%患者,有级别3至4 r反应发生在2.7%。
    监视对新或变坏的呼吸症状(如,呼吸困难,咳嗽,等),尤其是开始ALUNBRIG的第一周期间。在任何患者有新或变坏的呼吸症状不给ALUNBRIG,和及时评价对ILD/肺炎或其他原因的呼吸症状(如,肺栓塞,肿瘤进展,和感染性肺炎)。对级别1或2 ILD/肺炎,或恢复ALUNBRIG 用剂量减低按照表1恢复至基线后或永久地终止ALUNBRIG。对级别3或4 ILD/肺炎或级别1或2 ILD/肺炎的复发永久地终止ALUNBRIG [见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
    5.2 高血压
    在ALTA中,在90 mg组接受ALUNBRIG报告高血压在11%患者和在90→180 mg 组为21%患者。总体在5.9%患者发生级别3高血压。
    在治疗用ALUNBRIG前控制血压。用ALUNBRIG治疗期间其后至少每月监视血压后2周。不给ALUNBRIG对级别3高血压尽管优化抗高血压治疗,解决或改善至级别1严重程度,在一个减低剂量恢复ALUNBRIG考虑永久终止治疗用ALUNBRIG对级别4高血压或级别3高血压的复发[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
    谨慎使用当给予ALUNBRIG与致心动过缓抗高血压剂联用[见警告和注意事项(5.3)].
    5.3 心动过缓
    用ALUNBRIG可能发生心动过缓。在ALTA中,在90 mg组5.7%患者发生心率低于50跳每分(bpm)和在90→180 mg组为7.6%患者。在90 mg组级别1例(0.9%)患者发生2级心动过缓。
    用ALUNBRIG治疗期间监视心率和血压。如已知同时使用药物不能避免的致心动过缓更频繁监视患者[见警告和注意事项(5.2)]。
    对症状性心动过缓,不给ALUNBRIG和检查同时药物对那些已知致心动过缓。如被鉴定一个同时药物已知致心动过缓和终止或剂量调整,恢复ALUNBRIG在解决症状性心动过缓后相同剂量;否则,减低ALUNBRIG剂量后解决症状性心动过缓。对危及生命心动过缓如没有贡献的同时药物被鉴定终止ALUNBRIG [见剂量和给药方法(2.2)]。
    5.4 视力障碍
    在ALTA中,不良反应导致视力障碍包括视力模糊,复视,和视力减低被报道在7.3%患者接受ALUNBRIG在90 mg组和10%患者在 90→180 mg组。级别3黄斑水肿和白内障发生一例患者 各在90→180 mg组。
    建议患者报告任何视力症状。不给ALUNBRIG和得到一个眼科学评价在患者有新或变坏的的视力症状级别2或更大严重程度。级别2或级别3视力障碍的恢复至级别1 严重程度或基线,永久地终止治疗用ALUNBRIG对级别4视力障碍[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
    5.5 肌酸磷酸激酶(CPK)升高
    在ALTA中,在90 mg组肌酸磷酸激酶(CPK)升高发生在27%患者接受ALUNBRIG和48%患者在90 mg→180 mg组。在90 mg组CPK升高的发生率级别3-4为2.8%和在90→180 mg组12%。
    在90 mg组1.8%患者对CPK升高剂量减低发生剂量减低和在90→180 mg组为4.5%。
    建议患者报告任何不能解释的肌肉痛,压痛,或软弱。ALUNBRIG治疗期间监视CPK水平。对级别3或4 CPK升高不给ALUNBRIG。在解决或恢复至级别1或基线,在相同剂量或在表2中所述一个减低剂量恢复ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)].
    5.6 胰酶升高
    在ALTA中,在90 mg组27%患者和在 90→180 mg组39%患者发生淀粉酶升高。在90 mg组脂肪酶升高发生21%患者和在90→180 mg组45%患者。在90 mg组级别3或4 淀粉酶升高 发生3.7%患者和在90→180 mg组为2.7%患者。在90 mg组级别3或4脂肪酶升高发生4.6%患者和在90→180 mg组为5.5%患者。
    用ALUNBRIG治疗期间监视脂肪酶和淀粉酶。对级别3或4胰酶升高不给ALUNBRIG。在解决或恢复至级别1或基线时,在相同剂量或在表2中所述一个减低剂量恢复ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
    5.7 高血糖
    在ALTA中,43%的接受ALUNBRIG患者经受新或变坏的高血糖。级别3高血糖,根据实验室.血清空腹葡萄糖水平的评估,发生在3.7%患者。2/20例(10%)患者有糖尿病或葡萄糖不能耐受在基线要求胰岛素开始当接受ALUNBRIG.
    ALUNBRIG的开始前评估空腹血清葡萄糖和其后定期地监视。需要开始或优化抗高血糖药物。如用优化医疗处理不能实现适当高血糖控制,不给ALUNBRIG直至实现适当高血糖控制,和如表1中所述考虑减低 ALUNBRIG剂量,或永久地终止ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1)]。
    5.8 胚胎胎儿毒性
    根据其作用机制和动物中发现,ALUNBRIG可能致胎儿危害当给予妊娠妇女。没有在妊娠妇女使用ALUNBRIG临床数据。在器官形成阶段期间给予brigatinib妊娠大鼠导致剂量-相关骨骼异常在剂量低如12.5 mg/kg/day(人暴露按AUC在180 mg每天1次约0.7倍)以及增加植入后丢失,畸形,和减低胎儿体重在剂量25 mg/kg/day (人暴露在180 mg每天1次约1.26倍)或更高。
    忠告妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效非激素避孕。建议有生殖潜能女性伴侣ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1和8.3)和临床药理学(12.1)]。
    6. 不良反应
    在处方资料的其他节中更详细讨论以下不良反应:
    ● 间质性肺病 (ILD)/肺炎[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 高血压[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 心动过缓[见警告和注意事项(5.3)]
    ● 视力障碍[见警告和注意事项(5.4)]
    ● 肌酸磷酸激酶(CPK)升高[见警告和注意事项(5.5)]
    ● 胰酶升高[见警告和注意事项(5.6)]
    ● 高血糖[见警告和注意事项(5.7)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在219患者有局部地晚期或转移ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者接受至少一剂ALUNBRIG 在ALTA中经受用克里唑蒂尼后疾病进展评价ALUNBRIG的安全性。患者连续地接受ALUNBRIG 90 mg每天1次(90 mg组)或90 mg每天1次共7天接着用180 mg每天1次(90→180 mg组)。在90 mg组中位治疗时间为7.5个月和在90→180 mg组为7.8个月。总共150例(68%)患者被暴露至ALUNBRIG共大于或等于6个月和42 (19%)患者被暴露共大于或等于一年。.
    研究人群特征为:中位年龄54岁(范围:18至82),年龄低于65 岁(77%),女性(57%),白种人(67%),亚裔(31%),阶段IV 疾病(98%),NSCLC腺癌病史(97%),永未或以前吸烟者(95%),ECOG性能状态(PS) 0或1 (93%),和在基线脑转移(69%)[见临床研究(14)]。
    在90 mg组严重的不良反应发生在38%患者和在90→180 mg组为40%患者。最常见严重的不良反应为肺 (5.5%总体,3.7%在90 mg组,和7.3%在90→180 mg组)和ILD/肺炎(4.6%总体,1.8%在90 mg组和7.3%在90→180 mg组)。致命不良反应发生在3.7%患者和组成为肺炎(2例患者),猝死,呼吸困难,呼吸衰竭,肺栓塞,细菌性脑膜炎和尿脓毒病 (各1例患者)。
    在ALTA中,为不良反应在90 mg组2.8%患者和在90→180 mg组8.2%患者永久地终止ALUNBRIG。最频繁不良反应导致终止为ILD/肺炎(0.9%在90 mg组和1.8%在90→180 mg组)和肺炎(1.8%仅在90→180 mg组)。
    在ALTA中,14%患者由于不良反应需要剂量减低(7.3%在90 mg组和20%在90→180 mg组). 对两个方案最常见不良反应导致剂量减低为增加肌酸磷酸激酶(1.8%在90 mg组和4.5%在 90→180 mg组)。
    表3和表4总结在ALTA中观察到常见不良反应和实验室异常。
     
     
    7药物相互作用
    7.1 可能增加Brigatinib血浆浓度的药物
    强CYP3A抑制剂
    伊曲康唑,一种强CYP3A抑制剂共同给药,增加brigatinib血浆浓度和可能导致增加不良反应[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A抑制剂与ALUNBRIG的同时使用,包括但不限于某些抗病毒药(如,波普瑞韦[boceprevir],cobicistat,茚地那韦[indinavir],洛匹那韦[lopinavir],奈非那韦[nelfinavir],利托那韦[ritonavir],沙奎那韦[saquinavir]),大环内酯类抗生素如,克拉霉素[clarithromycin]),抗真菌药如,伊曲康唑,酮康唑[ketoconazole],泊沙康唑[posaconazole],伏立康唑[voriconazole]),和考尼伐坦[conivaptan]。避免葡萄柚或葡萄柚汁因它也可能增加brigatinib血浆浓度[见临床药理学(12.3)]。如一个强CYP3A抑制剂的同时使用 不能避免,减低ALUNBRIG剂量约50%[见剂量和给药方法(2.3)],
    7.2 可能减低Brigatinib血浆浓度药物
    强CYP3A 诱导剂
    ALUNBRIG与利福平,一种强CYP3A诱导剂的共同给药,减低brigatinib血浆浓度和可能导致减低效[见临床药理学(12.3)]。避免强CYP3A诱导剂与ALUNBRIG的同时使用,包括但不限于利福平,卡马西平[carbamazepine],苯妥英[benphenytoin]和圣约翰草[St. John’s Wort][见临床药理学(12.3)]。
    7.3 被Brigatinib改变它们的血浆浓度的药物
    CYP3A底物
    Brigatinib在体外诱导CYP3A和可能减低CYP3A底物的浓度。ALUNBRIG与CYP3A底物的共同给药,包括激素避孕药,可能导致CYP3A底物减低浓度和丧失疗效[见在特殊人群中使用(8.3)]。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据其作用机制和动物中发现,当给予一位妊娠妇女ALUNBRIG可能致胎儿危害[见数据和临床药理学(12.1)]。没有在妊娠妇女中使用ALUNBRIG临床数据。在器官形成阶段给予 brigatinib至妊娠大鼠导致剂量-相关骨骼异常在剂量一个低如12.5 mg/kg/day(按AUC在180 mg每天1次约0.7倍人暴露)以及增加植入后丢失,畸形,和减低胎儿体重在剂量25 mg/kg/day(人暴露在180 mg每天1次约1.26倍)或更大。如在妊娠期间使用这个药物,或患者服用药物时成为妊娠,忠告患者对胎儿潜在风险。
    在美国一般人群,重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
    数据
    动物数据
    在一项胚胎胎儿发育研究其中妊娠大鼠在器官形成期被给予每天剂量brigatinib,观察到剂量-相关骨骼(不完全骨化,小门牙)和内脏异常在剂量低如12.5 mg/kg/day (约0.7倍按AUC在180 mg每天1次人暴露)。在25 mg/kg/day观察到畸形(人AUC在180 mg每天1次约1.26倍) 包括全身水肿(普遍性皮下水肿),无眼畸形(缺乏眼),前肢过度弯曲,小,短和/或弯曲肢体,多个融合肋骨,弯曲肩胛骨,脐疝,和 腹裂畸形与内脏侧脑室的中度双侧扩张内脏发现在一起。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有关于brigatinib分泌在人乳汁或对哺乳喂养婴儿或乳汁产生影响的数据。因为对在哺乳喂养婴儿不良反应潜能,建议用ALUNBRIG治疗期间和最后剂量后共一周哺乳妇女不要哺乳喂养。.
    8.3 生殖潜能女性和男性
    避孕
    ALUNBRIG可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)].
    女性
    建议生殖潜能女性使用有效非激素避孕用 ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月。 与患者商讨使用非激素避孕方法因为ALUNBRIG可能使有些激素避孕无效[见药物相互作用(7.3]).
    男性
    因为对遗传毒性潜能,建议有女性生殖潜能伴侣男性用ALUNBRIG治疗期间和剂量后至少末次至少 3个月使用有效避孕 [见非临床毒理学(13.1)].
    不孕不育
    根据在动物中男性生殖器官发现,ALUNBRIG在男性中可能致减低生育力[见非临床毒理学(13.1)]。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中ALUNBRIG的安全性和疗效。
    8.5 老年人使用
    ALUNBRIG的临床研究没有包括充分数量年龄65岁和以上患者以确定他们反应是否不同于较年轻患者。在ALTA中222患者,19.4%为65-74岁和4.1为75岁或以上。患者≥65岁和较年轻患者间未观察到在安全性或疗效中临床上相关差别。.
    8.6 肝受损
    对有轻度肝受损患者建议无剂量调整(总胆红素正常上限 [ULN] 内和AST大于ULN或总胆红素大于1和至1.5倍ULN和任何AST)。尚未在有中度或严重肝受损患者研究ALUNBRIG 的药代动力学和安全性[见临床药理学(12.3)]。
    8.7 肾受损
    对有轻度和中度肾受损患者[被Cockcroft-Gault估算的肌酐清除率(CLcr) 30至89 mL/min)]建议无剂量调整。未曽在有严重肾受损患者(被Cockcroft-Gault估算CLcr 15至29 mL/min)研究ALUNBRIG 的药代动力学和安全性[见临床药理学(12.3)]。
    11 一般描述
    Brigatinib是一种激酶抑制剂。对brigatinib化学名是5-chloro-N4-[2-(dimethylphosphoryl)phenyl]-N2-{2-methoxy-4[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl]phenyl}pyrimidine-2,4-diamine。分子式为C29H39ClN7O2P 它相当于分子量584.10 g/mol。Brigatinib没有手性中心。化学结构式显示如下:
     
    Brigatinib是一种灰白色米色棕褐色固体。pK当被测定是:1.73 ± 0.02 (碱),3.65 ± 0.01 (碱),4.72 ± 0.01 (碱),和8.04 ± 0.01 (碱)。
    ALUNBRIG作为薄膜包衣片为口服供应含30 mg或90 mg的brigatinib和以下无活性成分:一水乳糖,微晶纤维素,羧基乙酸淀粉钠(型A),硬脂酸镁,和疏水胶体二氧化硅。片包被组成滑石,聚乙二醇,聚乙烯醇,和二氧化钛。.
    12. 临床药理学
    12.1 作用机制
    Brigatinib是一种酪氨酸激酶抑制剂有在体外活性在临床上可实现浓度对多种激酶包括ALK,ROS1,胰岛素-样生长因子-1受体(IGF-1R),和FLT-3以及 EGFR缺失和点突变。Brigatinib 抑制的的自身磷酸化ALK和ALK-介导的下游信号蛋白STAT3,AKT,ERK1/2,和S6在体外中和体内分析中的磷酸化。Brigatinib还抑制在体外表达EML4-ALK和NPM-ALK融合蛋白细胞系的增殖和显示EML4-ALK-阳性NSCLC异种移植物生长剂量-依赖抑制作用。
    在临床上可实现浓度(≤ 500 nM),brigatinib抑制在体外表达EML4-ALK细胞的变异性和17突变体形成与对ALK抑制剂 包括克里唑蒂尼,以及EGFR-Del (E746-A750),ROS1-L2026M,FLT3-F691L,和FLT3-D835Y耐药性关联。Brigatinib表现出体内抗-肿瘤活性对4种EML4-ALK的突变体形式,包括在用克里唑蒂尼已进展患者的NSCLC肿瘤鉴定的G1202R和L1196M突变体。Brigatinib 还减低在用一个ALK-驱动肿瘤细胞系颅内地植入小鼠肿瘤负荷和延长生命。
    12.2 药效动力学
    不知道Brigatinib 暴露-反应相互关系药效动力学反应的时间过程。
    心脏电生理学
    在123例患者following每天1次ALUNBRIG剂量30 mg (被批准的180 mg剂量的1/6th 的剂量)至240 mg (被批准180 mg剂量的1.3倍)后评估ALUNBRIG延长QT 间期的潜能。ALUNBRIG 不延长QT间期至临床上相关程度。
    12.3 药代动力学
    ALUNBRIG剂量90 mg和180 mg每天1次brigatinib几何均数(CV%)稳态最高浓度(Cmax)分别是552 (65%) ng/mL和1452 (60%) ng/mL,和相应的浓度时间曲线下面积(AUC0-Tau)为(57%) ng·h/mL和20276 (56%)ng·h/mL。ALUNBRIG的一个单次剂量和重复给药,brigatinib的全身暴露为剂量正比例跨越剂量范围60 mg(0.3倍批准80 mg的剂量)至240 mg(1.3倍批准的180 mg剂量)每天1次。在重复给药后均数积蓄比为1.9至2.4。
    吸收
    ALUNBRIG的单次口服剂量30至240 mg给药后,中位达峰浓度时间(Tmax)范围从1至4小时.
    食物的影响
    在健康受试者给予ALUNBRIG一个高脂肪餐后(约920卡路里,58克碳水化合物,59克脂肪和40克蛋白)与过夜后空腹Cmax和AUC比较,对Brigatinib Cmax被减低13%与对AUC无影响。
    分布
    Brigatinib是66%结合至人血浆蛋白和在体外结合不是浓度依赖。血-与-血浆浓度比为0.69。 ALUNBRIG 180 mg的口服给药后每天1次,稳态时brigatinib的均数表观分布容积(Vz/F)为153 L。
    消除
    ALUNBRIG 180 mg的口服给药后每天1次,在稳态时brigatinib的均数表观口服清除率(CL/F) 为12.7 L/h和均数血浆半衰期为25小时。
    代谢
    Brigatinib在体外是主要地被CYP2C8和CYP3A4代谢。一个单次180 mg剂量的放射标记brigatinib对健康受试者的口服给药后,N-去甲基化作用和半胱氨酸结合作用是两个主要代谢途径。未变化的brigatinib (92%)和其主要代谢物,AP26123 (3.5%),是主要循环放射性组分。在患者中AP26123的稳态AUC为低于brigatinib暴露的AUC 10%。在体外代谢物,AP26123,比brigatinib被抑制的ALK有约3-倍较低效力。
    排泄
    一个单次180 mg剂量的放射性标记的对健康受试者的口服给药后,在粪中回收给予剂量的65%和在尿中回收给予剂量的25%。在粪和尿中未变d化brigatinib分别代表总放射性的41%和86%。
    特殊人群
    年龄,种族,性别,体重,和白蛋白浓度对brigatinib的药代动力学无临床意义的影响。
    肝受损
    因为对brigatinib肝消除是排泄的主要途径,肝受损可能导致增加血浆brigatinib浓度。根据一项群体药代动力学分析,49例有轻度肝受损受试者(总胆红素正常上限[ULN]内和AST大于ULN或总胆红素大于1和至1.5倍ULN和任何AST)和377例有正常肝功能受试者(总胆红素和AST ULN内)间brigatinib暴露相似。未曽研究有中度(总胆红素大于1.5和至3.0倍ULN和任何AST)至严重(总胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)肝受损患者中brigatinib的药代动力学。
    肾受损
    根据一项群体药代动力学分析,125受试者有轻度肾受损 (CLcr 60至低于90 mL/min),34受试者有中度肾受损(CLcr 30至低于60 mL/min)和270受试者有正常肾功能(CLcr大于或等于90 mL/min)中brigatinib暴露相似,提示在有轻度至中度肾受损患者无需剂量调整。在临床试验中未包括严重肾受损患者(CLcr低于30 mL/min)。
    药物相互作用
    其他药物对Brigatinib的影响
    强CYP3A抑制剂: of 200 mg每天2次剂量的伊曲康唑[itraconazole](一种强CYP3A抑制剂)与单次90 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药增加brigatinib Cmax 21%和AUC0-INF 101%,相对于90 mg剂量ALUNBRIG单独给药[见剂量和给药方法(2.3)和药物相互作用(7.1)]。
    强CYP2C8抑制剂:600 mg每天2次剂量的吉非罗齐[gemfibrozil](一种强CYP2C8抑制剂)与一个单次90 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药减低brigatinib Cmax 41%和AUC0-INF  12%,相对于一个90 mg剂量的ALUNBRIG单独给药。吉非罗齐对brigatinib药代动力学的影响是没有临床意义和不知道brigatinib暴露减低潜在机制。
    强CYP3A诱导剂:利福平[rifampin] 600 mg每天剂量 (一种强CYP3A 诱导剂)与一个单次180 mg剂量的ALUNBRIG的共同给药,相对于一个 180 mg剂量ALUNBRIG单独给药减低brigatinib Cmax 60%和AUC0-INF 80% [见药物相互作用(7.2)]。
    P-gp和BCRP抑制剂:在体外研究提示brigatinib是流出转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP)的底物。鉴于在体外brigatinib表现出高高溶解度和高通透性,P-gp和BCRP抑制剂是可能不像是增加brigatinib的血浆浓度。
    其他转运蛋白:Brigatinib不是有机阴离子转运多肽(OATP1B1,OATP1B3),有机阴离子转运蛋白(OAT1,OAT3),有机阳离子转运蛋白(OCT1,OCT2),多药和毒素挤压蛋白(MATE1,MATE2K),或胆盐输出泵(BSEP)的底物。
    Brigatinib对其他药物的影响
    转运蛋白底物:在体外Brigatinib是一个P-gp,BCRP,OCT1,MATE1,和MATE2K的抑制剂. 所以,brigatinib可能有潜能增加这些转运蛋白共同给药底物的浓度。Brigatinib在临床上相关浓度不抑制OATP1B1,OATP1B3,OAT1,OAT3,OCT2或BSEP。
    CYP底物:Brigatinib及其主要代谢物,AP26123,在临床上相关浓度不抑制CYP1A2,2B6,2C8,2C9,2C19,2D6,或3A4/5。
    Brigatinib,在临床上相关血浆浓度,通过孕烷X受体(PXR)的活化诱导CYP3A。Brigatinib在临床上相关浓度还通过相同机制可能诱导CYP2C酶。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽用brigatinib进行致癌性研究。
    在一项大鼠在体内哺乳动物红细胞微核用brigatinib治疗导致染色体损伤,但在Ames或体外哺乳动物染色体畸变测试不致突性。
    没有用brigatinib 进行专门动物生育力研究。观察到睾丸毒性在重复给药动物研究在剂量导致暴露低为0.2倍暴露在患者在180 mg剂量。在大鼠中,发现包括睾丸,精囊和前列腺重量较低,和睾丸小管退行性变性;在3个月恢复阶段期间这些效应没有可逆。在猴中,发现包括睾丸大小减低与精子发生低下的显微镜证据在一起;在恢复阶段期间这些效应是可逆的。
    14 临床研究
    在一项两-臂,开放,多中心试验(ALTA,NCT02094573)在有局部地晚期或转移ALK-阳性非小细胞肺癌(NSCLC)用克里唑蒂尼已进展成年患者证实ALUNBRIG的疗效。研究要求患者有被记录的ALK重排根据一个FDA批准的测试或一个不同测试有适当档案[archival]组织确证ALK排列通过Vysis® ALK 分离[Break-Apart]荧光原位杂交(FISH)探针药盒测试.关键合格标准包括一个ECOG性能状态为0-2和用克里唑蒂尼进展。神经学稳定患者有中枢神经系统(CNS)转移被允许被纳入。患者有 a history of 间质性肺病或药物-相关肺炎或患者brigatinib的首次剂量3天内曽接受克里唑蒂尼被排除。主要疗效结局测量为确证的总体反应率(ORR)按照在实体肿瘤中反应评价标准(RECIST v1.1)如由体格独立上皮委员会(IRC)评价。附加的疗效结局测量包括研究者评估的ORR,反应时间(DOR),颅内ORR,和颅内DOR。
    总共222患者被随机化至接受ALUNBRIG或90 mg每天1次(90 mg臂;n=112)或180 mg每天1次一个7-天后导入在90 mg每天1次(90→180 mg臂;n=110)。随机化被按脑转移分层(存在相比缺乏)和对克里唑蒂尼以前最佳反应(完全或部分缓解相比任何其他反应/不能评价)。
    总体研究人群的基线人口统计特征为:中位年龄54岁(范围18至82,23% 65和以上),67% 白种人和31%亚裔,57%女性,36% ECOG PS 0和57% ECOG PS 1,和95%用未或以前吸烟者。总体人群疾病特征为:阶段IV疾病在98%,腺癌史在97%,以前全身化疗在74%,对脑转移疾病在69%(61%曽接受对脑以前辐射),骨转移在39%,和肝转移在26%患者。64%患者对以前克里唑蒂尼有客观反应。
    随访中位时间为8个月(范围:0.1-20.2)。在表5中总结了来自ALTA疗效结果。
     
    IRC 的评估颅内 ORR和颅内 DOR按照RECIST v1.1的亚组中44患者有可测量的脑转移(≥10 mm最长直径)在基线被总结在表6。从首次颅内反应的时间日期颅内反应直至颅内疾病进展(新病变,颅内靶点病变直径从最低值增长≥20%,或颅内非-靶点病变的无可争辩的进展)或死亡。
     
    在23患者表现一个颅内反应中,78%者在90 mg臂和68%患者在90→180 mg 臂维持一个反应共至少4个月。
    16. 如何供应贮存和处置
    30 mg片:圆形,白色至灰白色膜包衣片在一侧有 “U3”凹陷和其他侧平坦;可得到:
    21片瓶NDC 76189-113-21
    180片瓶NDC 76189-113-18
    90 mg片: 椭圆形, 白色至灰白色膜包衣片在一侧有“U7”凹陷和其他侧平坦;可得到:、
    7片瓶 NDC 76189-119-07
    30片瓶 NDC 76189-119-30
    贮存在控制室温20°C至25°C (68°F至77°F);外出允许15°C至30°C (59°F至86°F)间(见USP)。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    告知患者以下:
    间质性肺病(ILD)/肺炎
    告知患者严重肺不良反应例如ILD/肺炎的症状和风险。
    建议患者立即地报告任何新或变坏的呼吸症状[见警告和注意事项(5.1)]。
    高血压
    忠告患者高血压的风险和及时报告高血压的体征和症状[见警告和注意事项(5.2)]。
    心动过缓
    建议患者报告任何心动过缓任何症状和告知他们的卫生保健提供者有关新和血压药物的使用[见警告和注意事项(5.3)]。
    视力障碍
    建议患者告知他们的卫生保健提供者任何新或变坏的视力症状[见警告和注意事项(5.4)]。
    肌酸磷酸激酶(CPK)升高
    告知患者肌酐磷酸激酶(CPK)升高的体征和症状和治疗期间需要监视。
    建议患者告知他们的卫生保健提供者任何新或变坏的不能解释的肌痛,压痛,或虚弱的症状[见警告和注意事项(5.5)]。
    胰酶升高
    告知患者胰腺炎的体征和症状和治疗期间需要监视淀粉酶和脂肪酶升高[见警告和注意事项(5.6)]。
    高血糖
    告知患者新或变坏的高血糖的风险和需要定期地监视血糖水平。忠告有糖尿病或葡萄糖不耐受性患者用ALUNBRIG治疗期间需要调整抗-高血糖药物[见警告和注意事项(5.7)]。
    生殖潜能女性和男性
    胚胎胎儿毒性
    忠告生殖潜能女性和男性ALUNBRIG可能致胎儿危害[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1)]。
    ● 建议生殖潜能女性告知她们的卫生保健提供者已知或怀疑妊娠和用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少4个月使用有效非激素避孕药[见在特殊人群中使用(8.3]。
    ● 建议男性有生殖潜能女性伴侣用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少 3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)].
    哺乳
    建议女性用ALUNBRIG治疗期间和末次剂量后共至少1周不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
    不孕不育
    忠告生殖潜能男性对来自ALUNBRIG减低生育力潜能[见在特殊人群中使用(8.3)和非临床毒理学(13.1)]。
    药物相互作用
    建议患者告知他们的卫生保健提供者所有同时药物,包括处方药,非处方药,维生素,和草药。告知服用ALUNBRIG时避免葡萄柚或葡萄柚汁[见药物相互作用(7)]。
    给药和给药方法
    指导患者开始用90 mg的ALUNBRIG每天1次对头7天和if 如耐受,增加剂量至180 mg每天1次。建议患者有或无食物服用ALUNBRIG[见剂量和给药方法(2.1)]。
    缺失剂量
    建议患者如一剂ALUNBRIG被缺失或患者服用一剂ALUNBRIG后呕吐,不要服用额外剂量,但在常规时间服用下一剂量。[见剂量和给药方法(2.1)].

  • 美国FDA授权使用新装置治疗婴儿出生食道缺陷
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm558241.htm
    2017年5月12日美国食品和药品监管局今天授权使用Flourish Pediatric Esophageal Atresia Anastomosis,一个第一个类型医疗装置治疗婴儿至1岁为出生缺陷在他们的食道有一个裂缝被称为食道闭锁[esophageal atresia]。
    一个估计在美国管直至手术为1例每2,500婴儿,有出生食道闭锁。有这种情况婴儿不能正常进食。而他们需要一个喂食管直至可进行手术重现食道至胃管。大多数出生有食道闭锁婴儿还有一个气管食道瘘管,它也需要外科修复,因为来自食道液体可能到气道和干扰呼吸。
    FDA装置和辐射卫生中心中装置评价办公室代理主任William Maisel,M.D.,M.P.H. 说:“这个新装置为医生提供有这种情况婴儿中一个非手术治疗食道闭锁,”“但它仅意向为婴儿没有气管食道瘘管婴儿或在以前手术中已修复瘘管的婴儿。“
    装置用磁铁将上,下食道拉在一起,闭合裂缝和允许食物进入胃。它不能在有气管食道瘘管气管食道瘘管婴儿使用,在食道和气管间一个异常连接。
    插入Flourish装置操作期间,医生插入两个导管,一个通过口而一个通过胃。两个导管的磁铁端彼此吸引,而这个吸引历时几天拉食道两端在一起,闭合裂隙和形成一个连接。一旦导管被移去,婴儿可开始用口进食。
    FDA对Flourish装置通过人道主义装置豁免(HDE)过程审评数据。一个人道主义使用装置(HUD)是一种装置是意向通过治疗或诊断一种疾病或情况获益患者,影响不超过8,000个体在U.2. 每年。
    支持Flourish装置安全性和很可能获益数据包括来自16例已植入Flourish装置患者结果。在被提供的有限数据中,有成功连接他们的食道婴儿的全部,没有留下的缝隙,接受装置后 3至10天内。但是,13/16患者发生一个合并症致他们的食道狭窄(吻合狭窄)需要一个气囊扩展操作,一个支架或两者修复。来自传统手术修复这个情况也发生吻合狭窄。
    在大于一岁以上患者,或患者有牙齿,它可能损坏口导管不应使用Flourish装置。在婴儿有存在气管食道瘘管或患者有食道节段间隔大于4厘米也禁忌装置。装置在位时可能发生的潜在合并症包括溃疡或植入导管周围组织刺激和牙龈刺激来自口导管压力。
    潜在长期合并症包括胃食道反流。.
    FDA授权Flourish装置的使用给予Cook Medical.

     

  • Imfinzi (durvalumab)使用说明书2017年5月第一版
    批准日期:2017年5月1日;公司:AstraZeneca
    治疗为:尿路上皮癌
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用IMFINZI需所有资料。请参阅IMFINZI完整处方资料。
    IMFINZI™ (durvalumab)注射液,为静脉使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    IMFINZI是一种程序死亡配体1 (PD-L1)阻断抗体适用为有患者的治疗:
    ● 局部地晚期或转移尿路上皮癌患者:
    ● 在含铂化疗期间或后有疾病进展。 (1)
    ● 用含铂化疗含铂化疗新辅助或辅助治疗期间或后12个月内有疾病进展. (1)
    这个适应证是在加速批准下批准根据肿瘤反应率和反应时间. 继续批准这个适应证可能取决于确证在验证性试验中临床获益的描述。 (1)
    剂量和给药方法
    ● 每2周历时60分钟作为静脉输注给予10 mg/kg。(2.1)
    ● 静脉输注前稀释。 (2.3)
    剂型和规格
    ● 注射液:500 mg/10mL (50 mg/mL)溶液在一次性-剂量小瓶。 (3)
    ● 注射液:120 mg/2.4mL (50 mg/mL)溶液在一次性-剂量小瓶。 (3)
    禁忌证
    无。(4)
    警告和注意事项
    ●免疫-介导肺炎:对中度不给和对严重或危及生命肺炎永久地终止。 (2.2,5.1)
    ●免疫-介导肝炎:监视在肝功能中变化。 对中度不给和对严重或威胁生命转氨酶或总胆红素升高永久地终止。 (2.2,5.2)
    ●免疫-介导结肠炎:对中度不给和对严重或危及生命结肠炎永久地终止。 (2.2,5.3)
    ●免疫-介导内分泌病变:肾上腺功能不全,垂体炎,或1型糖尿病:对中度,严重或危及生命不给。(2.2,5.4)
    ●免疫-介导肾炎:监视对肾功能变化。 对中度不给和对严重或威胁生命 肾炎永久地终止。 (2.2,5.5)
    ●感染:对严重或危及生命感染不给。 (2.2,5.6)
    ●输注-相关反应:对轻度或中度中断输注或减慢输注速率和对严重或危及生命输注-相关反应永久地终止。 (2.2,5.7)
    ●胚胎-胎儿毒性:可能致胎儿危害。忠告生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.8,8.1,8.3)
    不良反应
    最常见不良事件(报道在≥15%的患者)为疲乏,肌肉骨骼痛,便秘,食欲减退,恶心,外周水肿,和泌尿道感染。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系AstraZeneca电话1-800-236-9933或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    在特殊人群中使用
     哺乳:建议不要哺乳喂养。 (8.2)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    IMFINZI是适用为有局部地晚期或转移尿路上皮癌患者的治疗患者:
    ●含铂化疗期间或后有疾病进展。
    ● 用含铂化疗含铂化疗新辅助或辅助治疗期间或后12个月内有疾病进展。
    这个适应证是在加速批准下批准根据肿瘤反应率和反应时间. 继续批准这个适应证可能取决于确证和验证性试验中临床获益的描述[见临床研究 (14.1)].
    2 剂量和给药方法
    2.1 推荐给药
    IMFINZI的推荐剂量是10 mg/kg作为一个静脉输注历时60分钟每2周给药直至疾病进展或不可接受的毒性.
    2.2 剂量修饰
    无剂量减低推荐。如在表1中描述为处理不良反应不给和/或终止IMFINZI。
     
    2.3 准备和给药
    准备
    ● 视力检查药品 对颗粒物质和变色。IMFINZI是清晰至乳白色,无色至略微黄色溶液,无可见颗粒。遗弃小瓶如观察到溶液是云雾状,有色,或可见颗。
    ● 不要摇晃小瓶。.
    ● 从小瓶抽吸需要体积的IMFINZI和转移入一个静脉袋含0.9%含氯化钠注射液,USP或5%葡萄糖注射液,USP。通过轻轻倒置混合稀释溶液。不要摇晃溶液。稀释溶的液最终浓度应是在1 mg/mL和15 mg/mL间。.
    ● 遗弃IMFINZI部分地使用或空小瓶。
    输注溶液的贮存
    IMFINZI不含防腐剂。一旦制备立即给予输注溶液。如以下。输注溶液不立即给予和需要被贮存,从小瓶穿刺总时间。给药的开始不应超过以下:
    ● 24小时在冰箱在2°C至8°C (36°F至46°F)
    ● 4小时在室温至25°C (77°F)。不要冻结。不要摇晃。
    给药
    ● 静脉历时60分钟经过一个静脉线含一个无菌低蛋白结合0.2或0.22 mµ在线过滤器给予输注溶液。
    ● 不要其他药物相同输注线通过共同给药。
    3 剂型和规格
    注射液:120 mg/2.4mL (50 mg/mL)和500 mg/10mL(50 mg/mL)清晰至乳白色,无色至略微与溶液在一个一次性-剂量小瓶.
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 免疫介导肺炎
    接受IMFINZI患者发生免疫介导肺炎或间质性肺病。监视患者对i肺炎的体征和症状。用放射性影像评价患者有怀疑肺炎和用治疗修饰和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1(n=182)中,一例患者(0.5%)死于免疫介导肺炎。在组合安全性数据库(n=1414),的用 IMFINZI 10 mg/kg每2周治疗患者,免疫介导肺炎发生在32 (2.3%)患者包括致命肺炎在一例(0.1%)患者和级别3-4在6例(0.4%)患者。发病中位时间为55.5天(范围:24-423天). 17例(1.2%)患者接受高剂量皮质激素治疗(至少40 mg量每天)。IMFINZI被中断在12例患者和被终止在5例(0.4%)患者.。解决发生在18例(1.3%)患者。
    5.2 免疫介导肝炎
    接受IMFINZI患者发生免疫介导肝炎。用 IMFINZI治疗期间每个疗程监视患者对异常肝测试。 处理免疫介导肝炎用治疗修饰和皮质激素[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1中,一例(0.5%)患者死于免疫介导肝炎。另外两例(1.1%)患者经受免疫介导肝炎,包括级别3在一例(0.5%)患者。在组合安全性数据库中,免疫介导肝炎发生在16 (1.1%)患者包括致命肝炎在一例(<0.1%)患者和级别3在9例(0.6%)患者。发病中位时间为51.5天(范围:15-312天)。12例(0.8%)的16例接受高剂量皮质激素治疗。一例患者还接受霉酚酸酯[mycophenolate]治疗。IMFINZI被中断在5例(0.3%)患者和被终止在3例(0.2%)患者。解决发生在9例(0.6%)患者。在组合安全性数据库中,级别3或4升高在ALT发生在40/1342 (3.0%)的患者,AST在58/1336 (4.3%),和总胆红素在37/1341 (2.8%)患者。
    5.3 免疫介导大肠炎
    接受IMFINZI患者发生免疫介导大肠炎或腹泻。监视患者对大肠炎或腹泻的体征和症状和用治疗修饰,抗-腹泻药,和皮质激素处理[见剂量和给药方法(2.2)].
    在研究1中,大肠炎或腹泻发生在23 (12.6%)患者包括级别3或4腹泻在两例(1.1%)患者。在研究1无患者接受全身皮质激素或免疫抑制剂对腹泻或大肠炎。在组合安全性数据库中,免疫介导大肠炎或腹泻发生在18 (1.3%)患者包括级别4在一例(<0.1%)和级别3在4例(0.3%)患者。发病中位时间为73天(范围:13-345天)。这些患者中,一例(<0.1%)有级别4和4例(0.3%)有级别3 免疫介导大肠炎或腹泻。18患者中10例(0.7%)接受高剂量皮质激素治疗。两例(0.1%)患者接受非-甾体免疫抑制剂。IMFINZI被中断例(0.4%)患者和被终止在6例(0.4%)患者。解决发生在11例(0.8%)患者。
    5.4 免疫介导内分泌病变
    接受IMFINZI患者曽发生免疫相关甲状腺疾患,肾上腺功能不全,1型糖尿病和垂体炎/垂体机能减退症.。监视患者对临床内分泌病变的体征和症状。
    甲状腺疾患
    用IMFINZI治疗前和期间定期地监视甲状腺功能。无症状性患者有异常甲状腺功能测试可能接受IMFINZI。用激素替代处理有异常甲状腺功能测试患者(如有适应证)和治疗修饰[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1中,甲状腺机能减低或甲状腺炎导致甲状腺机能减低发生在10例(5.5%)患者。所有患者有级别1-2甲状腺机能减低。至首次发表中位时间为42天(范围:15-239)。甲状腺刺激激素 (TSH)被升高和高于患者的基线在25 (15.3%)的163例有随访测量患者。
    在研究1中,甲状腺机能亢进或甲状腺炎导致甲状腺机能亢进发生在9例(4.9%)患者。所有患者有级别1-2甲状腺。至首次发病中位时间为43天(范围:14-71)。甲状腺刺激激素(TSH)是减低和低于患者的基线在 26例 (16%)有随访测量的163例患者。
    在组合安全性数据库中,甲状腺机能减低发生在136 (9.6%)患者,而甲状腺机能亢进 发生在81 (5.7%)患者。甲状腺炎发生在10例患者,包括级别3在一例患者有一个心肌梗死。在9例患者有甲状腺炎,甲状腺机能减低之前短暂甲状腺机能亢进。这些患者的5例被给予为甲状腺机能亢进用一种β-阻断剂和/或硫代酰胺[thioamide]治疗。 
    肾上腺功能不全
    监视患者对临床肾上腺功能不全的体征和症状。临床有适应证时给予皮质激素和激素替代[见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1中,在一例(0.5%)患者(级别1)发生肾上腺功能不全。在组合安全性数据库中,肾上腺功能不全发生在13 例(0.9%)患者,包括级别3在两例(0.1%)患者。7例(0.5%)这些患者被用全身皮质激素治疗。
    1型糖尿病
    监视患者对高血糖或糖尿病的体征和症状。 初始胰岛素对1型糖尿病和患者用治疗 修饰处理[见剂量和给药方法(2.2)。在组合安全性数据库中在一例患者(<0.1%)发生无另外病因新发病1型糖尿病。
    垂体炎
    监视对垂体炎或垂体机能减退症的体征和症状。当临床有适应证给予皮质激素和激素替代[见剂量和给药方法(2.2)]。在组合安全性数据库中垂体机能减退症导致肾上腺功能不全和尿崩症 发生在一例患者(<0.1%)。
    5.5 其他免疫介导不良反应
    IMFINZI曽致免疫介导皮疹。其他免疫相关不良反应,包括无菌性脑膜炎,溶血性贫血,免疫血小板减少性紫癜,心肌炎,肌炎,肾炎,和眼炎性毒性包括葡萄膜炎和角膜炎,在用IMFINZI治疗患者曽发生≤1.0% 。
    免疫介导皮疹
    监视对皮疹的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)]。在研究1中,20 (11.0%)患者发生皮疹包括级别3皮疹在一例(0.5%)患者。在组合安全性数据库中,220例(15.6%)患者发生皮疹和4例(0.3%)患者发生白斑病。在17例(1.2%)患者给予全身性皮质激素。在133例(9.4%)患者中皮疹解决。
    免疫血小板减少性紫癜
    监视患者对免疫血小板减少性紫癜的体征和症状[见剂量和给药方法(2.2)]。在组合安全性数据库中,免疫血小板减少性紫癜导致死亡在一例(<0.1%)患者。患者接受高剂量皮质激素,人免疫球蛋白,和利妥昔单抗[rituximab]。
    肾炎
    监视患者对异常肾功能测试abnormal renal function tests prior to和用IMFINZI治疗期间每个疗程和处理用治疗修饰和皮质激素[见剂量和给药方法(2.2)]。在研究1,一例患者接受全身皮质激素为免疫介导肾炎。在组合安全性数据库中,免疫介导肾炎发生在3例(0.2%)患者包括级别3在两例(0.1%)患者。所有3例患者接受高剂量皮质激素治疗。在所有3例患者IMFINZI被终止。在所有3例患者发生解决。.
    5.6 感染
    在接受IMFINZI患者发生严重感染,包括脓毒血症,坏死性肌膜炎,和骨髓炎。监视患者对感染的体征和症状和用抗-感染药对怀疑或确证的感染治疗。对≥级别3感染不给IMFINZI[见剂量和给药方法(2.2)和不良反应(6.1). 。
    在研究1中,感染发生在54 (29.7%)患者。级别3或4感染发生在11例(6.0%)患者,而5例(2.7%)患者正在接受感染在死亡时。泌尿道感染是最常见原因级别3或更高感染,发生在8例(4.4%) 患者。在组合安全性数据库中,感染发生在531例(37.6%)患者。
    5.7 输注-相关反应
    在接受IMFINZI患者曽报告严重输注-相关反应。监视对一个输注-相关反应的体征和症状。在有轻度或中度输注反应患者中断或减慢输注速率。在有级别3或4 输注反应患者永久地终止IMFINZI [见剂量和给药方法(2.2)]。
    在研究1输注相关反应发生在3例(1.6%)患者和在组合安全性数据库中26例(1.8%)患者。有5例(0.4%)级别3和无级别4或5反应。4例(0.3%)患者在给药48小时内发生荨麻疹。
    5.8 胚胎-胎儿毒性
    根据其作用机制和来自动物研究数据,IMFINZI可能致胎儿危害当给予至一位妊娠妇女。在动物生殖研究中,给予durvalumab至食蟹猴从器官形成期至分娩导致增加早产,胎儿丢失和早产新生儿死亡。建议妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议生殖潜能女性用IMFINZI治疗期间和IMFINZI末次剂量后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    6 不良反应
    在说明书的其他节中更详细讨论以下不良反应:
    ● 免疫介导肺炎[见警告和注意事项(5.1)].
    ● 免疫介导肝炎[见警告和注意事项(5.2)].
    ● 免疫介导大肠炎[见警告和注意事项(5.3)].
    ● 免疫介导内分泌病变[见警告和注意事项(5.4)].
    ● 其他免疫介导不良反应[见警告和注意事项(5.5)].
    ● 感染[见警告和注意事项(5.6)].
    ● 输注-相关反应[见警告和注意事项(5.7)].
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在表2中描述安全性数据反映reflect对IMFINZI暴露在182患者有局部地晚期或转移泌尿道上皮癌在研究1一个标准基于铂方案期间或后患者疾病已进展。患者接受10 mg/kg IMFINZI通过静脉输注每2周[见临床试验(14.1)]。暴露的中位时间为10.2周(范围:0.14,52.4).
    31%患者有一个对一个不良反应药物延迟或中断。最常见(>2%)为肝损伤(4.9%),泌尿道感染(3.3%),急性肾受损(3.3%),和肌肉骨骼疼痛(2.7%)。
    最常见不良反应(≥15%)为疲乏(39%),肌肉骨骼疼痛(24%),便秘(21%),食欲减低(19%),恶心(16%),外周水肿(15%)和泌尿道感染(15%)。最常见级别3或4不良反应(≥3%)为疲乏,泌尿道感染,肌肉骨骼疼痛,腹痛,脱水,和一般身体健康恶化。
    8例患者(4.4%)被用IMFINZI治疗经受级别5心脏呼吸停止不良事件,一般身体健康恶化,脓毒血症,肠梗阻,肺炎,或免疫-介导肝炎。3例另外患者在死亡时正在经受感染和疾病进展。在3.3%患者IMFINZI为被终止为不良反应。严重的不良反应发生在46%的患者。最频繁严重不良反应(>2%)为急性肾损伤(4.9%),泌尿道感染(4.4%),肌肉骨骼疼痛(4.4%),肝损伤(3.3%),一般身体健康恶化(3.3%),脓毒血症,腹痛,发热/肿瘤关联发热(各个2.7%)。
    免疫介导不良反应需要全身皮质激素或激素替代治疗发生在8.2%(15/182)患者,包括5.5% (10/182)患者需要全身皮质激素治疗和2.7%(5/182)患者需要仅激素替代治疗。7例患者(3.8%) 接受一个口服泼尼松剂量等同于>40 mg每天为一个免疫介导不良反应[见警告和注意事项(5)]。
    表2总结在研究1中良反应发生在≥10%患者,而表3总结级别3 – 4选定的实验室异常发生在≥1%用IMFINZI治疗患者
     

    6.2 免疫原性
    如同所有治疗性蛋白,有免疫原性潜能..抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在一个分析中抗体观察的阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学,样品处理,采样时机,同时药物,和所患疾病。因为这些理由,对IMFINZI抗体发生率与其他产品抗体的发生率的比较可能是误导。
    由于分析中性能限制,在接受IMFINZI患者未曽被适当地测定抗体发展的发生率。1124患者用IMFINZI 10 mg/kg每2周被治疗和可评价对抗-药抗体(ADAs)的存在,3.3%患者对治疗-出现测试阳性。不知道抗-durvalumab抗体的临床意义。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据其作用机制和来自动物研究,IMFINZI当给予一位妊娠妇女可能致胎儿危害[见临床药理学(12.1)]。在妊娠妇女IMFINZI的使用没有数据。.
    在动物生殖研究中,给予durvalumab至妊娠食蟹猴来自妊娠至分娩的确证分泌娩导致在在早产,胎儿丢失和早产新生儿死亡的增加(见数据)。已知人免疫球蛋白G1 (IgG1)跨越胎盘屏障;所以,durvalumab有潜能被从母亲穿越至发育中胎儿。忠告妊娠妇女对一个胎儿潜在风险。.
    在美国一般人群中重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
    数据
    动物数据
    如在文献3中报告,PD-1/PD-L1通路在通过保持母体对胎儿的免疫耐受性在维护妊娠中起中心作用。在小鼠同种异体妊娠模型中,PD-L1信号的破坏被显示导致胎儿丢失增加。在食蟹猴生殖研究中评价durvalumab对围产期发育的影响。Durvalumab被给予从妊娠的确证至分娩在暴露水平 (在AUC基础上)较高于在临床剂量10 mg/kg的durvalumab观察到约6至20倍,durvalumab给药导致在早产,胎儿丢失(流产和死胎)和新生畜死亡增加。在产后1天时在婴儿血清检出Durvalumab,表明存在durvalumab的胎盘转运。根据它的作用机制,胎儿暴露至durvalumab可能增加发育免疫介导疾患的风险或改变正常没有反应和在PD-1敲除小鼠曽报道免疫介导疾患。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有关于在人乳汁中durvalumab的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响资料。人IgG1被排泄在人乳汁中。Durvalumab存在于哺乳食蟹猴乳汁和是伴随有早产新生儿死亡(见数据)。
    因为哺乳喂养婴儿对来自durvalumab不良反应潜能,建议一位哺乳妇女在用IMFINZI治疗期间和末次剂量后共至少3个月不要哺乳。
    数据
    在哺乳食蟹猴,durvalumab是存在于哺乳乳汁中在约母体血清浓度的0.15% durvalumab给药后来自妊娠的确证通过分娩在暴露水平约6至20 倍较高于观察到在临床剂量10 mg/kg的durvalumab(根据AUC),Durvalumab给药的临床剂量导致早产新生儿死亡。
    8.3 生殖潜能的女性和男性
    避孕
    女性
    根据它的作用机制,当给予一个妊娠妇女,IMFINZI 可能致胎儿危害[见在特殊人群中使用(8.1)]。建议生殖潜能女性用IMFINZI治疗期间,和末次剂量IMFINZI 共至少3个月后至少3个月使用有效避孕。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中IMFINZI的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在用 IMFINZI治疗182患者中,112患者为65岁或以上和34患者为75岁或以上。在患者65岁或以上总体反应率为15.2% (17/112)和在75岁或以上患者为11.8% (4/34)。65 岁或以上患者级别3或4不良反应发生38% (42/112)和75 岁或以上患者35% (12/34)。研究结果在患者> 65 岁和和特别地在那些≥ 75岁应被谨慎观察由于患者的小数量。
    10 药物过量
    没有对用IMFINZI过量的信息。
    11 一般描述
    Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1 kappa (IgG1κ)单克隆抗体阻断程序细胞死亡配体1 (PD-L1)与PD-1和CD80 (B7.1)分子的相互作用。Durvalumab是在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞的细胞悬浮培养中通过重组DNA技术生产。
    IMFINZI (durvalumab)注射液为静脉使用是一种无菌,无防腐剂,清晰至乳癌色,无色至略微黄色溶液,无可见的颗粒,
    每个IMFINZI 500 mg小瓶在10 mL 溶液中含500 mg的durvalumab. 。每mL含durvalumab,50 mg,L-组氨酸(2 mg),L-组氨酸盐酸一水合物(2.7 mg),α,α-海藻糖二水合物(104 mg),聚山梨酯80 (0.2 mg),和注射用水,USP.
    每个120 mg小瓶在2.4 mL中IMFINZI含120 mg的durvalumab溶液。每mL含durvalumab,50 mg,L-组氨酸(2 mg),L-组氨酸盐酸一水(2.7 mg),α,α-海藻糖二水合物(104 mg),聚山梨酯 80 (0.2 mg),和注射用水,USP。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)的表达可能被炎症信号诱导(如,IFN-gamma)和可能被表达在肿瘤细胞和在肿瘤微环境中肿瘤-关联免疫细胞上。PD-L1阻断T-细胞功能和通过与PD-1和CD80 (B7.1)相互作用活化。通过结合至它的受体,PD-L1减低细胞毒性T-细胞活性,增殖,和细胞因子产生。
    Durvalumab是一种人免疫球蛋白G1 kappa (IgG1κ)单克隆抗体阻断PD-L1 与PD-1和CD80 (B7.1)的相互作用。PD-L1/PD-1和PD-L1/CD80相互作用的阻断释放免疫反应的抑制作用,无诱导抗体依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC).
    在体外PD-L1与durvalumab阻断导致增加T-细胞活化和在共同移植的人类肿瘤和免疫细胞异种移植小鼠模型中减低肿瘤大小。.
    12.2 药效动力学
    不知道对疗效和安全性暴露-反应相互关系。
    心脏电生理学
    Durvalumab是可能不像延长QT/QTc间期。
    12.3 药代动力学
    在1324例患者用剂量范围从0.1 mg/kg(0.01倍被批准的推荐剂量)至20 mg/kg(2倍被批准的推荐剂量)给予每2,3或4周1次研究durvalumab的药代动力学。
    在剂量低于3 mg/kg (0.3倍被批准的推荐剂量)PK暴露增加大于剂量正比例地和dose在剂量大于或等于3 mg/kg剂量正比例地。在约16周达到稳态。
    分布
    稳态分布容积几何均数(%变异系数[CV%])为5.6 (17%) L。
    消除
    Durvalumab清除率随时间减低,有一个均数从基线值最大减低(CV%)约22.9%(46.3%)导致一个何均数 (CV%)稳态清除率(CLss)为8.24 mL/h(37.3%);在CLss中减低不认为临床相关。.末端半衰期几何均数(CV%)为约17 (23.2%)天。.
    特殊人群
    年龄(19–96岁),体重(34-149 kg),性别,白蛋白水平,乳酸脱氢酶(LDH)水平,肌酐水平,可溶性PD-L1,肿瘤类型,种族,轻度肾受损(肌酐清除率(CLcr) 60至89 mL/min),中度肾受损(CLcr 30至59 mL/min),轻度肝受损(胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN或胆红素大于1.0至1.5倍ULN和任何AST),或ECOG性能状态对durvalumab药代动力学没有临床意义影响。
    不知道严重肾受损(CLcr 15至29 mL/min)或中度肝受损(胆红素大于1.5至3.0倍ULN和任何AST)或严重肝受损(胆红素大于3.0倍ULN和任何AST)对durvalumab药代动力学的影响。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽评价durvalumab的致癌性和遗传毒性潜能。
    未曽用durvalumab进行动物生育力研究。在性性成熟食蟹猴中用durvalumab重复-剂量毒理学研究至3个月时间,对雄性和雌性生殖器官没有令人注意的影响。
    13.2 动物毒理学和/或药理学
    在动物模型中,PD-L1/PD-1信号的抑制作用增加有写感染的严重程度和增强炎症反应。M. 结核-感染PD-1敲除小鼠与野生型对照比较表现明显地减低活存,在这些动物中它与增加细菌增殖和炎症反应相关。PD-L1和PD-1敲除小鼠还曽显示用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒感染后减低生存。
    14 临床试验
    14.1 泌尿道上皮癌
    在研究1,泌尿道上皮癌队列的一个多中心,多-队列,开放临床试验中评价IMFINZI疗效。在研究1,182患者有局部地晚期或转移泌尿道上皮癌被纳入。患者当用或后 一个基于铂治疗已进展,包括接受治疗在一个新辅助或辅助情况12个月内进展的患者。这些患者数据截断日期前durvalumab已初始治疗至少13周试验。试验排斥患者有免疫缺陷史;一例情况需要全身免疫抑制(不超过10 mg/day的泼尼松或当量);严重自身免疫疾病史;未治疗的CNS转移;HIV;活动性结核,或肝炎B或C感染。所有患者接受IMFINZI 10 mg/kg通过输注每2周共至12个月或直至不可接受的毒性或疾病进展。在周 6,12和16时进行肿瘤评估,然后每8周共第一年和其后每12周。主要疗效结局测量为确证的客观反应率(ORR)按照RECIST v1.1作为被双盲独立中央审评(BICR)评估,和反应时间(DoR)。
    在研究1,中位年龄为67岁(范围:34至88),72%为男性,64%为高加索人。66%患者有内脏转移(骨,肝,or肺),包括34%有肝转移。13%患者仅存在淋巴结转移。66%患者有ECOG评分1和41%患者有一个基线肌酐清除率肿瘤标本在中央实验室利用VENTANA PD-L1 (SP263)分析被前瞻地评价对肿瘤细胞(TC)和免疫细胞(IC)表达PD-L1。182例患者中,95例被分类为PD-L1高(如ICs涉及>1%的肿瘤面积,TC ≥25%或IC ≥25%;如ICs涉及≤1%肿瘤面积,TC ≥25%或IC=100%),73例为PD-L1低/ 阴性(不符合对PD-L1高标准),而对14例患者样品没有评价。
    表4总结了研究1中结果。中位随访时间为5.6个月。在37患者研究纳入前仅已接受新辅助或辅助治疗,9例患者(24%)反应。
    在总体31反应患者中,14患者(45%)有正在进行的反应6个月或更长和five5例患者(16%)有正在进行反应12个月或更长。.
     
    16 如何供应/贮存和处置
    IMFINZI (durvalumab)注射液是一种清晰至乳白色,无色至略微黄色溶液在含一个一次性-剂量小瓶如下任一供应:
    ● 500 mg/10 mL (NDC 0310-4611-50)
    ● 120 mg/2.4 mL (NDC 0310-4500-12)
    贮存在冰箱在2°C至8°C (36°F至46°F)在原始纸盒中避光保护。不要冻结。不要摇晃。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南)。
    告知患者免疫介导不良反应的风险可能需要皮质激素治疗和IMFINZI中断或终止,包括:
    ● 肺炎:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对任何新或恶化咳嗽,胸痛,或气短[见警告和注意事项(5.1)].
    ● 肝炎:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对黄疸,严重恶心或呕吐,腹部右侧痛,昏睡,或易瘀伤或出血[见警告和注意事项(5.2)]。
    ● 大肠炎:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对腹泻,粪中血或粘液,或严重腹痛[见警告和注意事项(5.3)]。
    ● 内分泌病变:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对甲状腺机能减低,甲状腺机能亢进,肾上腺功能不或1型糖尿病体征和症状[见警告和注意事项(5.4)]。
    ●其他免疫介导不良反应:建议患者立即联系他们的卫生保健提供者对皮疹,肾炎,无菌性脑膜炎,血小板减少性紫癜,心肌炎,溶血性贫血,肌炎,葡萄膜炎和角膜炎的体征和症状[见警告和注意事项(5.5)]。
    ● 感染:对感染建议患者立即联系他们的卫生保健提供者 [见警告和注意事项(5.6)]。
    ● 输注-相关反应:建议患者对输注-相关反应体征和症状立即联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.7)]。r
    ● 胚胎-胎儿毒性:建议忠告生殖潜能女性IMFINZI可能致胎儿危害和已知或怀疑妊娠告知他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    建议生殖潜能女性治疗期间和末次剂量IMFINZI后共至少3个月使用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.3)]。
    ● 哺乳:建议女性患者当服用IMFINZI和末次剂量后共至少3个月不要哺乳[见警告和注意事项(5.8)和在特殊人群中使用(8.2)]。

  • edaravone(edaravone)使用说明书2017年5月第一版
    批准日期: 5月5, 2017;公司: Mitsubishi Tanabe Pharma
    美国FDA批准药物治疗ALS
    FDA药品评价和研究中心中神经学产品部副主任Eric Bastings,M.D.说:“在了解edaravone在日本治疗ALS使用后,我们迅速地与药物开发者接洽关于在美国提交一个上市申请文件,”这是在多年来被FDA对ALS批准的第一个新治疗,而我们很高兴有ALS人们现将有一个另外选择。”孤儿药物指定。
    https://www.mt-pharma-america.com/wp-content/uploads/2017/05/Approval-NDA209176-edaravone-final-PI.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用RADICAVA需所有资料。请参阅RADICAVA完整处方资料。
    RADICAVA(edaravone注射液),为静脉使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    RADICAVA是适用为肌萎缩性侧索硬化症[amyotrophic lateral sclerosis(ALS)]的治疗(1)
    剂量和给药方法
    推荐剂量是60 mg作为一个静脉输注历时60分钟给药如下:
    ● 初始治疗疗程:每天给药共14天接着14-天无药阶段
    ● 随后治疗疗程:14天阶段的每天给药共10天,接着14-天无药阶段。
    剂型和规格
    注射液:30 mg/100 mL在一个一次性-剂量聚丙烯袋(3)
    禁忌证
    有对edaravone或在RADICAVA 中任何无活性成分超敏性史患者(4)
    警告和注意事项
    ●超敏性反应:建议患者寻求立即医疗护理(5.1)
    ● 亚硫酸盐过敏反应:RADICAVA含亚硫酸氢钠,它可能致过敏性型反应。
    不良反应
    最常见不良反应(至少10%和大于安慰剂)是挫伤,步态不稳,和头痛(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系MT Pharma America,Inc.电话1-888-292-0058或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    特殊人群中使用
    ● 妊娠:根据动物数据,可能致胎儿危害。(8.1)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    RADICAVA是适用为肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 剂量资料
    RADICAVA的推荐剂量是历时分钟阶段按照下列时间表静脉输注给予60 mg:
    ● 一个初始治疗疗程用每天给药共14天接着14-天无药阶段。
    ● 随后治疗疗程用14-天阶段每天给药共10天,接着14-天无药阶段。
    2.2 制备和给药资料
    RADICAVA是仅为静脉输注.
    制备
    如打开包装前 氧指示剂已转为蓝色或紫色不要使用[见如何供应/贮存和处置(16.1,16.2)]。 一旦外包装被打开,在24小时内使用[见贮存和处置(16.2)]。
    每当溶液和容器允许,肠道外药物产品给药前应被视力检查颗粒物质和变色。
    给药
    给予每个60 mg剂量的RADICAVA注射液作为两次连续30 mg 静脉输注袋历时总共60分钟(输注率约1 mg每分钟[3.33 mL每分钟]).
    第一次观察到任何体征或症状与一个超敏性反应一致时立即终止输注[见警告和注意事项(5.1,5.2)]。
    其他药物不应被注射入输注袋或袋与RADICAVA混合。
    3 剂型和规格
    RADICAVA为静脉输注在一个一次性-剂量聚丙烯袋含30 mg的edaravone在100 mL清晰,无色水性溶液被供应。
    4 禁忌证
    RADICAVA是对edaravone或这个产品的任何无活性成分超敏性史患者和曽发生过敏反应被禁忌[见警告和注意事项(5.1,5.2)]
    5 警告和注意事项
    5.1 超敏性反应
    在用RADICAVA上市后自发性报告中曽报告超敏性反应(发红,疹块,和多形性红斑)和过敏反应的病例(荨麻疹, 减低血压,和呼吸困难)。
    患者应对超敏性反应更仔细地监视。如发生超敏性反应,终止RADICAVA,每标准医护治疗,和监视直至情况解决[见禁忌证(4)]。
    5.2 亚硫酸盐过敏反应
    RADICAVA含亚硫酸氢钠,一种亚硫酸盐可致过敏型反应,包括过敏性症状和危及生命或在怀疑人中不太严重的哮喘发作。不知道在一般人群中总体发生率亚硫酸盐灵敏度。在哮喘的人发生亚硫酸盐更频。
    6 不良反应
    说明书其他处描述以下严重的不良反应:
    ● 超敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 亚硫酸盐过敏反应[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在随机化,安慰剂-对照试验,184 ALS患者被给予RADICAVA 60 mg在治疗疗程共6个月。日本患者组成的人群有中位年龄60岁(范围29-75)和为59%男性。在筛选时间这些患者大多数(93%)是独立地生活。
    临床研究期间观察到最常见不良反应
    表1列出不良反应发生在在RADICAVA-治疗组≥ 2%的患者和t发生至少2%更频于安慰剂-治疗组。在随机化安慰剂-对照ALS试验。最常见不良反应发生在 ≥10%的RADICAVA-治疗患者为挫伤,步态不稳,和头痛。
     
    6.2 上市后经验
    在美国以外RADICAVA批准后使用曽被鉴定以下不良反应。因为这些反应是从人群大小不确定志愿地报告,它不总能可靠地估算它们的频数或确定与暴露因果相互关系。
    皮肤和皮下组织疾患:超敏性反应和过敏反应。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    在妊娠妇女中RADICAVA的使用伴随发育风险没有适当数据。在动物研究中,对妊娠大鼠和兔给予edaravone,在临床相关剂量导致不良发育影响(增加死亡率,减低生长,延迟性发育,和改变行为)。这些效应的大多数发生在剂量是也伴随母体毒性(见动物数据)。
    在美国一般人群,重大出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。不知道在有ALS患者中对重大出生缺陷和流产背景风险。
    数据
    动物数据
    在大鼠中,器官形成期自始至终,edaravone的静脉给药(0,3,30,或300 mg/kg/day)在所有剂量导致胎儿体重减轻。在母兽中允许输送自然地,在最高测试剂量子代体重减轻。在最高测试剂量时还观察到母体毒性。
    子代中没有对生殖功能不良效应。没有确定一个对胚胎胎儿发育毒性无效应剂量;在一个体表面积(mg/m2)基础低剂量是低于推荐人剂量60 mg。
    在兔中,在器官形成阶段自始至终静脉给予edaravone(0,3,20,或100 mg/kg/day),在最高测试剂量导致胚胎胎儿死亡,它伴随母体毒性。对胚胎发育毒性较高无效应剂量在体表面积基础(mg/m2)是约6倍推荐人剂量(RHD)。
    在两项研究中评估edaravone(0,3,20,或200 mg/kg/day),通过静脉注射液给予大鼠从GD 17自始至终至哺乳对子代的效应。在第一项研究中,在高剂量时观察到子代死亡率和在中间和高剂量观察到增加活动性。在第二个研究中,在最高测试剂量有死胎增加,子代死亡率,和延迟身体发育(阴道开始开口)。在任何一项研究子代生殖功能没有影响。在两项研究在两项研究在除了最低测试剂量外所有母体毒性明显。对发育毒性无效应剂量(3 mg/kg/day)在mg/m2基础上是低于RHD。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有在人乳中edaravone的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,对乳汁产生的影响的数据。Edaravone及其代谢物被排泄至哺乳大鼠的乳汁中。哺乳喂养的发育和健康的获益应与母亲对RADICAVA临床需求和哺乳喂养婴儿来自RADICAVA或来自潜在母体情况任何潜在不良一并考虑。
    8.4 儿童使用
    尚未曽在儿童患者中确定RADICAVA的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在3项安慰剂-对照临床试验184有ALS接受RADICAVA患者中,总共53例患者为 65 岁和以上,包括2患者75岁和以上。这些患者和较年轻患者间观察到在安全性和有效性无总体差别,但不能除外有些老年个体有更大敏感性。
    8.6 肾受损
    未曽研究肾受损对RADICAVA的药代动力学的影响。但是,预计肾受损不显著地影响对edaravone暴露。在这些患者中无需剂量调整。
    8.7 肝受损
    未曽研究肝受损对RADICAVA药代动力学的影响。对有轻度或中度肝受损患者无需剂量调整。对有严重肝受损患者没有特异性给药推荐可被提供。
    11 一般描述
    RADICAVA中活性成分是edaravone,它是取代的2-pyrazolin-5-one类别的一个成员。Edaravone的化学名为[3-methyl-1-phenyl-2-pyrazolin-5-one]。分子式为C10H10N2O和分子量为174.20。化学结构式为::
     
    Edaravone是一种白色结晶粉有熔点129.7°C。它易溶于醋酸,甲醇,或乙醇和微溶于水或乙醚。
    RADICAVA注射液是一种清晰,无色液体提供为一种无菌溶液。RADICAVA注射液为供应为静脉输注在一个聚丙烯袋含 30 mg edaravone在100 mL 等张,无菌,水性溶液,图被进一步用聚乙烯醇(PVA)包住二次包装。包住包装还含一个氧吸收剂和氧指示剂以最小化氧化。每袋含以下无活性成分:L-半胱氨酸盐酸盐水合物(10 mg),亚硫酸氢钠(20 mg)。为等张性加入氯化钠和被加入磷酸和氢氧化钠以调节至pH 4。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    不知道RADICAVA在有ALS患者中发挥其治疗作用的机制。
    12.3 药代动力学
    RADICAVA是通过IV输注给药。在输注结束时达到Edaravone的最高血浆浓度(Cmax)。Edaravone的浓度时间曲线下面积AUC)和Cmax有比剂量正比例更大的趋势。用多次给药,edaravone在血浆中不积蓄。
    分布
    Edaravone是结合至人需求蛋白质(92%),主要地与白蛋白,在范围0.1至50 µmol/L不依赖于浓度。
    消除
    Edaravone的均数末端消除半衰期为4.5至6小时。其代谢物的半衰期为2至2.8小时。
    代谢
    Edaravone被代谢至一个硫酸结合物和一个葡萄糖醛酸结合物,它们没有药理学活性。Edaravone的葡萄糖醛酸结合涉及在肝和肾中多个二磷酸尿苷葡萄糖苷转移酶(UGT)同工型(UGT1A6,UGT1A9,UGT2B7,和UGT2B17)。在人血浆中,edaravone主要地被检测为硫酸结合物,它被假设是通过磺基转移酶类被形成。
    排泄
    在日本人和高加索健康志愿者研究中,edaravone是主要地在尿中作为葡萄糖醛酸结合物形式被排泄(剂量的70-90%)。在尿中约剂量的5-10%以硫酸结合物被回收,和在尿中仅1%的剂量作为未变化形式回收。在体外研究提示edaravone的硫酸结合物被水解返回至edaravone,在人肾中在排泄入尿前它然后被转换至葡萄糖醛酸结合物。
    特殊人群
    老年人患者
    曽发现年龄对edaravone药代动力学无影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
    有肾和肝受损患者
    在有肾受损或肝受损患者不能得到药代动力学数据[见在特殊人群中使用(8.6,8.7)]。
    男性和女性患者
    曽被发现性别对edaravone药代动力学无影响。
    种族或民族组
    日本和高加索受试者间edaravone的Cmax和AUC没有显著种族差别。
    药物相互作用研究
    预计edaravone的药代动力学不被CYP酶,UGTs,或主要转运蛋白的抑制剂显著地影响。
    在体外研究显示,在临床剂量,edaravone及其代谢物预计不显著地抑制在人中细胞色素P450酶(CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6, CYP3A4),UGT1A1,UGT2B7,或转运蛋白(P-gp,BCRP,OATP1B1,OATP1B3,OAT1,OAT3,和OCT2)。Edaravone及其代谢物在RADICAVA的临床剂量水平时预计不诱导CYP1A2,CYP2B6,或CYP3A4。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    未曽适当地评估edaravone的致癌性潜能。
    突变发生
    Edaravone在体外(细菌回复突变和中国仓鼠肺染色体畸变)和体内(小鼠微核)试验是阴性。.
    生育力受损
    在雄性和雌性在交配前和自始至终和在雌性至妊娠天7,静脉给予edaravone(0,3,20,或200 mg/kg)对生育力无影响;但是,在最高测试剂量观察到动情周期和交配行为的破坏。在较低剂量未观察到对生殖功能的影响,它是,在体表面积(mg/m2)基础RHD 60 mg至3倍。
    14 临床研究
    在日本有ALS患者正在独立地生活和在筛选时符合以下标准进行在一项6-个月,随机化,安慰剂对照,双盲研究确定RADICAVA为ALS的治疗的疗效:
    1.保留每天生活的大多数活动功能(被定义为ALS功能计分定量表的每个个别项目评分2点或更好 – 修订[ALSFRS-R;下面描述])
    2. 正常呼吸功能(被定义为用力呼吸量值预测百分率[%FVC] ≥ 80%)
    3. 根据 El Escorial修订标准确定或可能ALS
    4. 疾病时间2年或更短
    研究纳入在RADICAVA臂69例患者和在安慰剂臂68例。这些组间基线特征为相似,每个组中有超过90%患者正在用利鲁唑[riluzole]治疗。RADICAVA 被作为一个60 mg在历时60分钟阶段按照以下给药时间表静脉输注给药:
    ● 一个初始治疗疗程用每天给药共14天,接着14-天无药阶段(疗程1)
    ● 随后治疗疗程用在14-天阶段每天给药共10天,接着14-天无药阶段(疗程2-6).
    主要疗效终点是一个比较治疗臂间的变化在ALSFRS-R从基线至周24的总评分。ALSFRS-R 定量表由12问题评价有ALS患者的精细运动,大运动,球,和呼吸功能(语言,唾液分泌,吞咽,手写, 切食物,穿着打扮/卫生保健,在床上侧转,走路,爬楼梯,呼吸困难,端坐呼吸,和呼吸不足)组成。每项被评分从0-4,有较高评分代表较大功能能力。在RADICAVA-治疗患者当与安慰剂比较ALSFRS-R评分从基线下降显著地较低(见表3[注原文如此])。图1显示按患者百分率ALSFRS-R评分从基线至周24变化的分布。
     
     
    图1:在ALSFRS-R评分中从基线至周24变化的分布
    16 供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    RADICAVA注射液是被供应为一个30 mg/100 mL(0.3 mg/mL)清晰,无色,无菌溶液为静脉输注在一剂量聚丙烯袋,每个用聚乙烯醇(PVA)包住二次包装含一个氧吸收剂和氧指示剂,它应是粉红色一反映适当的氧水平[见剂量和给药方法(2.2)和如何供应/贮存和处置(16.2)]。这些 是供应在指纸盒如列出如下:‘
    NDC 70510-2171-1 30 mg/100 mL(0.3 mg/mL)一次性-剂量袋
    NDC 70510-2171-2 2袋每纸盒
    16.2 贮存和处置
    贮存至25°C(77°F)。外出允许从15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。避光保护。贮存在包住的包装内保护来自氧降解直至使用时间。指示剂将转转蓝或字如氧已超过可接受水平。一旦外包装被打开,在24小时内使用.
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    超敏性反应
    建议患者寻求立即医疗护理如他们经受一个超敏性反应的体征或症状[见警告和注意事项(5.1)]。
    亚硫酸盐过敏反应
    忠告患者关于对亚硫酸盐敏感性潜能。告知患者RADICAVA含亚硫酸钠,它可能至过敏型反应包括过敏反应症状和危及生命或不太严重的哮喘发作,和如他们经受这些体征或症状寻求立即医疗护理 [见警告和注意事项(5.2)]。
    妊娠和哺乳喂养
    建议患者通知她们的卫生保健提供者如她们RADICAVA治疗期间成为妊娠或意向成为妊娠 [见特殊人群中使用(8.1)]。
    建议患者告她们的卫生保健提供者如她们意向哺乳喂养或正在哺乳喂养一婴儿[见特殊人群中使用(8.2)]。