• Exondys_51(eteplirsen)使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年9月19日;公司:Sarepta Therapeutics,Inc.
    美国FDA授予加速批准对杜氏肌营养不良症第一个药物
    被批准治疗有杜氏肌营养不良症(DMD)患者第一个药物。FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D说:“有一种杜氏肌营养不良症的特殊类型患者现将取得对这种罕见和灾难性谢疾病被批准治疗,”“在罕见病中,由于被每种病受影响的人数少和许多疾病的医学了解缺乏是特殊地挑战。加速批准使得患者根据初始数据这种药物,但通过公司必须在批准后进行一个验证性临床试验我们热切期待着更多地了解这种药物的疗效。”
    加速批准,快速通道指定,优先审评,孤儿药物指定和罕见儿童疾病优先审评凭证
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/206488lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用EXONDYS 51™所需所有资料。请参阅EXONDYS 51完整处方资料。
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液,为静脉注射使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。(1)
    剂量和给药方法
    ⑴ 30mg/kg体重每周1次。(2.1)
    ①历时35至60分钟静脉输注给药。(2.1,2.3)
    ②给药前需要稀释。(2.2)
    剂型和规格
    注射液:
    ⑴100 mg/2 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    ⑵500 mg/10 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    禁忌证
    无。(4)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率≥35%和较高于安慰剂)为平衡障碍和呕吐。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Sarepta Therapeutics,有限公司电话1-888-SAREPTA(1-888-727-3782)或FDA电话1-800FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药信息
    EXONDYS 51的推荐剂量是30 mg/kg每周1次作为一个35至60分钟静脉输注给予。
    如缺失一个剂量的EXONDYS 51,它可能在计划的时间后立即给予。
    2.2 制备指导
    EXONDYS 51是在单次-剂量小瓶中供应作为一个无防腐剂浓缩溶液在给药前需要稀释。肠道外药品每当溶液和容器允许在给药前应被视力观察颗粒物质和变色。用无菌术。
    a. 根据患者的体重和推荐剂量30 mg/kg计算将被给予的EXONDYS 51总剂量。确定需要的EXONDYS 51容积和供应完整计算剂量的正确小瓶数目。
    b. 允许小瓶温热至室温。轻轻倒置2或3次混合每小瓶的内容物。不要摇晃。
    c. 视力观察EXONDYS 51的每个小瓶。EXONDYS 51是一个透明,无色溶液可能有些乳光。如小瓶中溶液变色或存在颗粒物质不要使用。
    d. 用一个注射器配有一个21-号或更小非-取芯针,从适当数目小瓶吸取计算的EXONDYS 51容积。.
    e. 稀释抽吸的EXONDYS 51在0.9%氯化钠注射液,USP中,使总体积为100-150 mL。视力观察被稀释溶液有无颗粒。
    f. EXONDYS 51不含防腐剂和在稀释后立即给药。稀释好的EXONDYS 51溶液在稀释的4小时内完成输注。如不可能立即使用,稀释好的溶液可贮存至24小时在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)。不要冻结。遗弃未使用的EXONDYS 51。
    2.3 给药指导
    EXONDYS 51的给药前可能被考虑一个局部麻醉霜应用至输注部位。
    EXONDYS 51是通过静脉输注给予。输注前和注射后用0.9%氯化钠注射液,USP冲洗静脉 冲洗静脉通道线。
    历时35至60分钟输注稀释的EXONDYS 51溶液。不要混合其他药物与EXONDYS 51或同时地通过相同静脉输注通道线输注其他药物。
    3 剂型和规格
    EXONDYS 51是一个透明和无色溶液可能有某些乳光,和可得到如下:
    ●注射液:100 mg/2 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    ●注射液:500 mg/10 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    4 禁忌证
    无。.
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在EXONDYS 51临床开发计划中,107例患者接受至少一次静脉剂量的EXONDYS 51,范围0.5 mg/kg(推荐剂量的0.017倍)和50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)间。所有患者为男性和有遗传上确证的杜氏肌肉肌营养不良症。在研究纳入时年龄为4至19岁。大多数(89%)患者是高加索人。
    在一项双盲,安慰剂-对照研究EXONDYS 51被研究共24周(研究1),接着一个开放扩展(研究2)。在研究1中,12例患者被随机化接受每周静脉输注EXONDYS 51(n=8)或安慰剂(n=4)共24周。所有12例患者在研究2中继续接受开放EXONDYS 51每周共至208周。
    在研究1中,4例患者接受安慰剂,4例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg,和4例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)。在研究2中,6例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg/周和6例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg/周[见临床研究(14)]。
    在表1中展示在研究1(30和50 mg/kg组被合并)中不良反应发生在2例或更多患者接受EXONDYS 51和是比安慰剂组更频。因为患者的小数目,这些代表粗频数可能不反映在实践观察到频数。EXONDYS 51的50 mg/kg每周1次给药方案不是推荐的剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。
    最常见不良反应是平衡障碍和呕吐。
     


    在临床研究中88例患者接受≥30 mg/kg/周的EXONDYS 51共至208周,在≥10%的患者报道以下事件和发生频数比在研究1相同剂量更频:呕吐,混乱,表皮脱落,关节痛,皮疹,导管部位疼痛,和上呼吸道感染。
    EXONDYS 51输注当天曽有短暂红斑,面部潮红,和温度升高的报告。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有人或动物数据可得到以评估妊娠期间EXONDYS 51的使用在美国一般人群,重大出生缺陷的发生在2至4%和临床上认可妊娠流产发生为15至20%。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有人或动物数据评估EXONDYS 51对乳汁生产影响,eteplirsen在乳汁中的存在,或EXONDYS 51对哺乳喂养婴儿的影响。
    哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对EXONDYS 51临床需求和对哺乳喂养婴儿来自EXONDYS 51或来自母体潜在情况任何潜在不良影响一并考虑。
    8.4 儿童使用
    EXONDYS 51是适用为对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者杜氏肌营养不良症(DMD)的治疗,包括儿童患者[见临床研究(14)]。
    对幼年雄性大鼠静脉给予eteplirsen(0,100,300,或900 mg/kg)每周1次共10周在产后天14开始在最高测试剂量时导致肾小管坏死和在所有剂量骨密度参数减低(矿物质密度,矿物质含量,面积)。肾脏发现是伴随临床病理学变化(增加的血清尿素氮和肌酐,减低的肌酐清除率)。对雄性生殖系统,神经行为发育,或免疫功能未观察到影响。没有鉴定一个总体无效应剂量。在测试的最低剂量(100 mg/kg)血浆eteplirsen暴露(AUC)是相似于在人中在推荐人剂量(30 mg/kg)的暴露。
    8.5 老年人使用
    DMD主要是儿童和年轻成人的疾病;所有,没有老年人用EXONDYS 51经验。
    8.6肾或肝受损患者
    尚未在肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    10 药物过量
    没有EXONDYS 51过量的经验。
    11 一般描述
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液是一个无菌,水性,无防腐剂,浓缩溶液为静脉给药前稀释。EXONDYS 51是透明和无色,和可能有一些不透明。EXONDYS 51是在含100 mg或500 mg eteplirsen(50 mg/mL)剂量小瓶中供应。EXONDYS 5为一种1 is formulated as an 等渗的磷酸盐缓冲盐水溶液制剂化有一个渗透压260至320 mOsm和一个pH为7.5。每mL的EXONDYS 51含50 mg eteplirsen;0.2 mg氯化钾,0.2 mg磷酸二氢钾,8 mg氯化钠,和1.14 mg磷酸氢二钠,无水,在水中为注射液。产品可能含盐酸或氢氧化钠调节pH。
    Eteplirsen是一种反义寡核苷酸磷酰吗啉寡聚体[phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO)亚类。PMOs是合成分子其中发现在天然DNA和RNA发现的五-元呋喃核糖环[ribofuranosyl rings]被一个六元的吗啉环[morpholino ring]替代。每个吗啉环吗啉环是通过一个无电荷的二硫代磷酸酯[phosphorodiamidate]部分链接而不是在天然DNA和RNA中存在的负电性电荷的磷酸酯链接。每个二硫代磷酸酯吗啉亚单位含DNA中发现的杂环碱基之一(腺嘌呤,胞嘧啶,鸟嘌呤,或胸腺嘧啶)。Eteplirsen含30个链接亚单位。Eteplirsen的分子式为C364H569N177O122P30和分子量为10305.7 道尔顿。Eteplirsen的结构和碱基顺序为如下:

    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Eteplirsen被设计成结合肌营养不良蛋白前-mRNA外显子51,导致对外显子51跳针[skipping]负责有遗传突变患者中mRNA过程期间这个外显子排除。外显子跳针是意向允许一个内部地截断肌营养不良蛋白的生成,它在研究2和研究3被评价[见临床研究(14)]。
    12.2 药效动力学
    所有-被EXONDYS 51治疗患者被逆转录 - 聚合酶链反应评价(n=36)被发现产生对一个截断肌营养不良蛋白信息核糖核酸(mRNA)。
    在研究2中,用EXONDYS 51治疗180周后肌肉组织中平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.93%(即,健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93%)。在研究1中因为对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白信息不够充分,不可能估计在研究1中对EXONDYS 51反应中肌营养不良蛋白生成。
    在研究3中,治疗前平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.16%,而用EXONDYS 51治疗48周后为正常的0.44%[见临床研究(14)]。在研究3中截断的肌营养不良蛋白中位增加为0.1% [见临床研究(14)]。
    12.3 药代动力学
    在男性儿童DMD患者单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆浓度-时间图形一般地是相似和显示多相下降。药物的多数消除发生在24小时内。多次剂量研究(0.5 mg/kg/周[推荐剂量0.017倍]至50 mg/kg/周[推荐剂量1.7倍])观察到PK性质近似剂量-正比例性和线性。跨越这个剂量范围每周给药后没有显著的药物积蓄。受试者内变异性对eteplirsen Cmax和AUC范围从20至55%。
    单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆峰浓度(Cmax)发生在接近输注的结束时(即,1.1至1.2小时跨越剂量范围0.5 mg/kg/周至50 mg/kg/周)。
    分布
    体外研究提示在人中eteplirsen血浆蛋白结合范围6至17%间。每周静脉输注EXONDYS 51在30 mg/kg后Eteplirsen的均数表观分布容积(Vss)为600 mL/kg。
    输注的结束后24小时,eteplirsen的均数浓度为Cmax的0.07%。在每周给药一次期间没有观察到eteplirsen的积蓄。
    消除
    用30 mg/kg/周治疗的12周后eteplirsen的总清除率为339 mL/hr/kg。
    代谢
    在被测试的任何种属,包括人,Eteplirsen表现没有通过肝微粒体代谢。
    排泄
    静脉给药的24小时内 eteplirsen的肾清除占约给药剂量的三分之二。Eteplirsen的消除半衰期(t1/2)为3至4小时。
    特殊人群
    年龄:
    在男性儿童DMD患者中曽被评价eteplirsen的药代动力学。在65岁或以上患者没有使用EXONDYS 51的经验。
    性别:
    尚未评价性别影响;在女性患者中尚未研究EXONDYS 51。
    种族:
    不知道种族的潜在影响因为在研究中89%的患者是高加索人。
    肾或肝受损:
    尚未在有肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    药物相互作用研究
    体外数据显示eteplirsen不显著地抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4/5。Eteplirsen不诱导CYP2B6或CYP3A4,而CYP1A2的诱导作用是实质上低于典型的诱导剂,奥美拉唑[omeprazole]。Eteplirsen不是被测试的任何关键人转运蛋白(OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,P-gp,BCRP,MRP2和BSEP)的一种底物也没有任何重大抑制潜能。根据体外数据对血浆蛋白结合,CYP或药物转运蛋白相互作用,和微粒体代谢,eteplirsen是被期望在人中对药物-药物相互作用有低潜能。
    13 非临床毒理学
    13.1 致癌作用,致突变作用,生育力受损
    致癌作用
    未曽用eteplirsen进行致癌性研究。
    致突变作用
    在体外(细菌回复突变和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠骨髓微核)试验Eteplirsen是阴性。
    生育率受损
    未在动物中用eteplirsen进行生育力研究。静脉给予eteplirsen(0,5,40,或320 mg/kg)至雄性猴每周一次共3 周后对雄性生殖系统未观察到影响。在最高被测试剂量在猴血浆eteplirsen暴露(AUC)为人中推荐人剂量(30 mg/kg)人暴露20倍。
    14 临床研究
    在三项临床研究在有对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者中评价EXONDYS 51。
    在研究1中,患者被随机化至接受每周输注EXONDYS 51(30 mg/kg,n=4);EXONDYS 51(50 mg/kg,n=4),或安慰剂(n=4)共24周。主要终点是肌营养不良蛋白生成;也还评估一个临床结局测量,6-分钟走路测试(6MWT)。6MWT测量是在一个平坦,坚硬的表面在6分钟阶段中患者能走路的距离。患者有一个均数年龄9.4岁,一个均数6-分钟走路距离(6MWD)在基线时为363米,和是用一个稳定剂量的皮质激素共至少6个月。用EXONDYS 51治疗患者和用安慰剂治疗患者间6MWD的变化没有显著差别。
    在研究2中,参加研究1的所有12例患者用开放EXONDYS 51每周继续治疗共另外4年。4例患者被随机化地至安慰剂被再次-随机化1:1至EXONDYS 30或50 mg/kg/周如此每剂量有6例患者。参加研究2中患者与一个外部对照组比较。主要临床疗效结局测量是6MWT。在研究2中11例患者用EXONDYS 51治疗的180周后有一个肌肉活检,它被Western印迹分析肌营养不良蛋白水平。研究2与外部对照组比较未能提供EXONDYS51临床获益的证据。用EXONDYS 51治疗180周后均数肌营养不良蛋白水平为健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.93%。因为在研究1中对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白水平信息不足,不可能估计在研究1中肌营养不良蛋白生成对EXONDYS 51反应。
    在研究3中,13例患者用开放EXONDYS 51(30 mg/kg)每周治疗共48周和有一个肌肉活检在基线时和治疗的48周后。患者有一个均数年龄8.9岁和是用稳定剂量的皮质激素共至少6个月。被评估肌肉组织中肌营养不良蛋白水平。在12例有可评价的结果患者中,治疗前肌营养不良蛋白水平为在一例健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.16% ± 0.12%(均数 ± 标准差)和用EXONDYS 51治疗48周后为0.44% ± 0.43%(p < 0.05)。在48周后中位增加为0.1%。
    在表2中显示来自研究3个体患者肌营养不良蛋白水平。
     


    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    EXONDYS 51注射液在单次-剂量小瓶供应。溶液是透明和无色,和可能有些乳光.
    ●单次剂量小瓶含100 mg/2 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-363-02
    ●单次剂量小瓶含500 mg/10 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-284-10
    16.2 贮存和处置
    贮存EXONDYS 51在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。避光保护和用前贮存EXONDYS 51 在原始纸盒内。

     

    Exondys_51(eteplirsen)使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年9月19日;公司:Sarepta Therapeutics,Inc.
    美国FDA授予加速批准对杜氏肌营养不良症第一个药物
    被批准治疗有杜氏肌营养不良症(DMD)患者第一个药物。FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D说:“有一种杜氏肌营养不良症的特殊类型患者现将取得对这种罕见和灾难性谢疾病被批准治疗,”“在罕见病中,由于被每种病受影响的人数少和许多疾病的医学了解缺乏是特殊地挑战。加速批准使得患者根据初始数据这种药物,但通过公司必须在批准后进行一个验证性临床试验我们热切期待着更多地了解这种药物的疗效。”
    加速批准,快速通道指定,优先审评,孤儿药物指定和罕见儿童疾病优先审评凭证
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/206488lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用EXONDYS 51™所需所有资料。请参阅EXONDYS 51完整处方资料。
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液,为静脉注射使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。(1)
    剂量和给药方法
    ⑴ 30mg/kg体重每周1次。(2.1)
    ①历时35至60分钟静脉输注给药。(2.1,2.3)
    ②给药前需要稀释。(2.2)
    剂型和规格
    注射液:
    ⑴100 mg/2 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    ⑵500 mg/10 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    禁忌证
    无。(4)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率≥35%和较高于安慰剂)为平衡障碍和呕吐。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Sarepta Therapeutics,有限公司电话1-888-SAREPTA(1-888-727-3782)或FDA电话1-800FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药信息
    EXONDYS 51的推荐剂量是30 mg/kg每周1次作为一个35至60分钟静脉输注给予。
    如缺失一个剂量的EXONDYS 51,它可能在计划的时间后立即给予。
    2.2 制备指导
    EXONDYS 51是在单次-剂量小瓶中供应作为一个无防腐剂浓缩溶液在给药前需要稀释。肠道外药品每当溶液和容器允许在给药前应被视力观察颗粒物质和变色。用无菌术。
    a. 根据患者的体重和推荐剂量30 mg/kg计算将被给予的EXONDYS 51总剂量。确定需要的EXONDYS 51容积和供应完整计算剂量的正确小瓶数目。
    b. 允许小瓶温热至室温。轻轻倒置2或3次混合每小瓶的内容物。不要摇晃。
    c. 视力观察EXONDYS 51的每个小瓶。EXONDYS 51是一个透明,无色溶液可能有些乳光。如小瓶中溶液变色或存在颗粒物质不要使用。
    d. 用一个注射器配有一个21-号或更小非-取芯针,从适当数目小瓶吸取计算的EXONDYS 51容积。.
    e. 稀释抽吸的EXONDYS 51在0.9%氯化钠注射液,USP中,使总体积为100-150 mL。视力观察被稀释溶液有无颗粒。
    f. EXONDYS 51不含防腐剂和在稀释后立即给药。稀释好的EXONDYS 51溶液在稀释的4小时内完成输注。如不可能立即使用,稀释好的溶液可贮存至24小时在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)。不要冻结。遗弃未使用的EXONDYS 51。
    2.3 给药指导
    EXONDYS 51的给药前可能被考虑一个局部麻醉霜应用至输注部位。
    EXONDYS 51是通过静脉输注给予。输注前和注射后用0.9%氯化钠注射液,USP冲洗静脉 冲洗静脉通道线。
    历时35至60分钟输注稀释的EXONDYS 51溶液。不要混合其他药物与EXONDYS 51或同时地通过相同静脉输注通道线输注其他药物。
    3 剂型和规格
    EXONDYS 51是一个透明和无色溶液可能有某些乳光,和可得到如下:
    ●注射液:100 mg/2 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    ●注射液:500 mg/10 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    4 禁忌证
    无。.
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在EXONDYS 51临床开发计划中,107例患者接受至少一次静脉剂量的EXONDYS 51,范围0.5 mg/kg(推荐剂量的0.017倍)和50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)间。所有患者为男性和有遗传上确证的杜氏肌肉肌营养不良症。在研究纳入时年龄为4至19岁。大多数(89%)患者是高加索人。
    在一项双盲,安慰剂-对照研究EXONDYS 51被研究共24周(研究1),接着一个开放扩展(研究2)。在研究1中,12例患者被随机化接受每周静脉输注EXONDYS 51(n=8)或安慰剂(n=4)共24周。所有12例患者在研究2中继续接受开放EXONDYS 51每周共至208周。
    在研究1中,4例患者接受安慰剂,4例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg,和4例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)。在研究2中,6例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg/周和6例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg/周[见临床研究(14)]。
    在表1中展示在研究1(30和50 mg/kg组被合并)中不良反应发生在2例或更多患者接受EXONDYS 51和是比安慰剂组更频。因为患者的小数目,这些代表粗频数可能不反映在实践观察到频数。EXONDYS 51的50 mg/kg每周1次给药方案不是推荐的剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。
    最常见不良反应是平衡障碍和呕吐。
     


    在临床研究中88例患者接受≥30 mg/kg/周的EXONDYS 51共至208周,在≥10%的患者报道以下事件和发生频数比在研究1相同剂量更频:呕吐,混乱,表皮脱落,关节痛,皮疹,导管部位疼痛,和上呼吸道感染。
    EXONDYS 51输注当天曽有短暂红斑,面部潮红,和温度升高的报告。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有人或动物数据可得到以评估妊娠期间EXONDYS 51的使用在美国一般人群,重大出生缺陷的发生在2至4%和临床上认可妊娠流产发生为15至20%。
    8.2 Lactation
    风险总结
    没有人或动物数据评估EXONDYS 51对乳汁生产影响,eteplirsen在乳汁中的存在,或EXONDYS 51对哺乳喂养婴儿的影响。
    哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对EXONDYS 51临床需求和对哺乳喂养婴儿来自EXONDYS 51或来自母体潜在情况任何潜在不良影响一并考虑。
    8.4 儿童使用
    EXONDYS 51是适用为对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者杜氏肌营养不良症(DMD)的治疗,包括儿童患者[见临床研究(14)]。
    对幼年雄性大鼠静脉给予eteplirsen(0,100,300,或900 mg/kg)每周1次共10周在产后天14开始在最高测试剂量时导致肾小管坏死和在所有剂量骨密度参数减低(矿物质密度,矿物质含量,面积)。肾脏发现是伴随临床病理学变化(增加的血清尿素氮和肌酐,减低的肌酐清除率)。对雄性生殖系统,神经行为发育,或免疫功能未观察到影响。没有鉴定一个总体无效应剂量。在测试的最低剂量(100 mg/kg)血浆eteplirsen暴露(AUC)是相似于在人中在推荐人剂量(30 mg/kg)的暴露。
    8.5 老年人使用
    DMD主要是儿童和年轻成人的疾病;所有,没有老年人用EXONDYS 51经验。
    8.6肾或肝受损患者
    尚未在肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    10 药物过量
    没有EXONDYS 51过量的经验。
    11 一般描述
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液是一个无菌,水性,无防腐剂,浓缩溶液为静脉给药前稀释。EXONDYS 51是透明和无色,和可能有一些不透明。EXONDYS 51是在含100 mg或500 mg eteplirsen(50 mg/mL)剂量小瓶中供应。EXONDYS 5为一种1 is formulated as an 等渗的磷酸盐缓冲盐水溶液制剂化有一个渗透压260至320 mOsm和一个pH为7.5。每mL的EXONDYS 51含50 mg eteplirsen;0.2 mg氯化钾,0.2 mg磷酸二氢钾,8 mg氯化钠,和1.14 mg磷酸氢二钠,无水,在水中为注射液。产品可能含盐酸或氢氧化钠调节pH。
    Eteplirsen是一种反义寡核苷酸磷酰吗啉寡聚体[phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO)亚类。PMOs是合成分子其中发现在天然DNA和RNA发现的五-元呋喃核糖环[ribofuranosyl rings]被一个六元的吗啉环[morpholino ring]替代。每个吗啉环吗啉环是通过一个无电荷的二硫代磷酸酯[phosphorodiamidate]部分链接而不是在天然DNA和RNA中存在的负电性电荷的磷酸酯链接。每个二硫代磷酸酯吗啉亚单位含DNA中发现的杂环碱基之一(腺嘌呤,胞嘧啶,鸟嘌呤,或胸腺嘧啶)。Eteplirsen含30个链接亚单位。Eteplirsen的分子式为C364H569N177O122P30和分子量为10305.7 道尔顿。Eteplirsen的结构和碱基顺序为如下:

    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Eteplirsen被设计成结合肌营养不良蛋白前-mRNA外显子51,导致对外显子51跳针[skipping]负责有遗传突变患者中mRNA过程期间这个外显子排除。外显子跳针是意向允许一个内部地截断肌营养不良蛋白的生成,它在研究2和研究3被评价[见临床研究(14)]。
    12.2 药效动力学
    所有-被EXONDYS 51治疗患者被逆转录 - 聚合酶链反应评价(n=36)被发现产生对一个截断肌营养不良蛋白信息核糖核酸(mRNA)。
    在研究2中,用EXONDYS 51治疗180周后肌肉组织中平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.93%(即,健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93%)。在研究1中因为对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白信息不够充分,不可能估计在研究1中对EXONDYS 51反应中肌营养不良蛋白生成。
    在研究3中,治疗前平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.16%,而用EXONDYS 51治疗48周后为正常的0.44%[见临床研究(14)]。在研究3中截断的肌营养不良蛋白中位增加为0.1% [见临床研究(14)]。
    12.3 药代动力学
    在男性儿童DMD患者单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆浓度-时间图形一般地是相似和显示多相下降。药物的多数消除发生在24小时内。多次剂量研究(0.5 mg/kg/周[推荐剂量0.017倍]至50 mg/kg/周[推荐剂量1.7倍])观察到PK性质近似剂量-正比例性和线性。跨越这个剂量范围每周给药后没有显著的药物积蓄。受试者内变异性对eteplirsen Cmax和AUC范围从20至55%。
    单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆峰浓度(Cmax)发生在接近输注的结束时(即,1.1至1.2小时跨越剂量范围0.5 mg/kg/周至50 mg/kg/周)。
    分布
    体外研究提示在人中eteplirsen血浆蛋白结合范围6至17%间。每周静脉输注EXONDYS 51在30 mg/kg后Eteplirsen的均数表观分布容积(Vss)为600 mL/kg。
    输注的结束后24小时,eteplirsen的均数浓度为Cmax的0.07%。在每周给药一次期间没有观察到eteplirsen的积蓄。
    消除
    用30 mg/kg/周治疗的12周后eteplirsen的总清除率为339 mL/hr/kg。
    代谢
    在被测试的任何种属,包括人,Eteplirsen表现没有通过肝微粒体代谢。
    排泄
    静脉给药的24小时内 eteplirsen的肾清除占约给药剂量的三分之二。Eteplirsen的消除半衰期(t1/2)为3至4小时。
    特殊人群
    年龄:
    在男性儿童DMD患者中曽被评价eteplirsen的药代动力学。在65岁或以上患者没有使用EXONDYS 51的经验。
    性别:
    尚未评价性别影响;在女性患者中尚未研究EXONDYS 51。
    种族:
    不知道种族的潜在影响因为在研究中89%的患者是高加索人。
    肾或肝受损:
    尚未在有肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    药物相互作用研究
    体外数据显示eteplirsen不显著地抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4/5。Eteplirsen不诱导CYP2B6或CYP3A4,而CYP1A2的诱导作用是实质上低于典型的诱导剂,奥美拉唑[omeprazole]。Eteplirsen不是被测试的任何关键人转运蛋白(OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,P-gp,BCRP,MRP2和BSEP)的一种底物也没有任何重大抑制潜能。根据体外数据对血浆蛋白结合,CYP或药物转运蛋白相互作用,和微粒体代谢,eteplirsen是被期望在人中对药物-药物相互作用有低潜能。
    13 非临床毒理学
    13.1 致癌作用,致突变作用,生育力受损
    致癌作用
    未曽用eteplirsen进行致癌性研究。
    致突变作用
    在体外(细菌回复突变和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠骨髓微核)试验Eteplirsen是阴性。
    生育率受损
    未在动物中用eteplirsen进行生育力研究。静脉给予eteplirsen(0,5,40,或320 mg/kg)至雄性猴每周一次共3 周后对雄性生殖系统未观察到影响。在最高被测试剂量在猴血浆eteplirsen暴露(AUC)为人中推荐人剂量(30 mg/kg)人暴露20倍。
    14 临床研究
    在三项临床研究在有对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者中评价EXONDYS 51。
    在研究1中,患者被随机化至接受每周输注EXONDYS 51(30 mg/kg,n=4);EXONDYS 51(50 mg/kg,n=4),或安慰剂(n=4)共24周。主要终点是肌营养不良蛋白生成;也还评估一个临床结局测量,6-分钟走路测试(6MWT)。6MWT测量是在一个平坦,坚硬的表面在6分钟阶段中患者能走路的距离。患者有一个均数年龄9.4岁,一个均数6-分钟走路距离(6MWD)在基线时为363米,和是用一个稳定剂量的皮质激素共至少6个月。用EXONDYS 51治疗患者和用安慰剂治疗患者间6MWD的变化没有显著差别。
    在研究2中,参加研究1的所有12例患者用开放EXONDYS 51每周继续治疗共另外4年。4例患者被随机化地至安慰剂被再次-随机化1:1至EXONDYS 30或50 mg/kg/周如此每剂量有6例患者。参加研究2中患者与一个外部对照组比较。主要临床疗效结局测量是6MWT。在研究2中11例患者用EXONDYS 51治疗的180周后有一个肌肉活检,它被Western印迹分析肌营养不良蛋白水平。研究2与外部对照组比较未能提供EXONDYS51临床获益的证据。用EXONDYS 51治疗180周后均数肌营养不良蛋白水平为健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.93%。因为在研究1中对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白水平信息不足,不可能估计在研究1中肌营养不良蛋白生成对EXONDYS 51反应。
    在研究3中,13例患者用开放EXONDYS 51(30 mg/kg)每周治疗共48周和有一个肌肉活检在基线时和治疗的48周后。患者有一个均数年龄8.9岁和是用稳定剂量的皮质激素共至少6个月。被评估肌肉组织中肌营养不良蛋白水平。在12例有可评价的结果患者中,治疗前肌营养不良蛋白水平为在一例健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.16% ± 0.12%(均数 ± 标准差)和用EXONDYS 51治疗48周后为0.44% ± 0.43%(p < 0.05)。在48周后中位增加为0.1%。
    在表2中显示来自研究3个体患者肌营养不良蛋白水平。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    EXONDYS 51注射液在单次-剂量小瓶供应。溶液是透明和无色,和可能有些乳光.
    ●单次剂量小瓶含100 mg/2 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-363-02
    ●单次剂量小瓶含500 mg/10 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-284-10
    16.2 贮存和处置
    贮存EXONDYS 51在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。避光保护和用前贮存EXONDYS 51 在原始纸盒内。

     

  • Exondys_51(eteplirsen)使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年9月19日;公司:Sarepta Therapeutics,Inc.
    美国FDA授予加速批准对杜氏肌营养不良症第一个药物
    被批准治疗有杜氏肌营养不良症(DMD)患者第一个药物。FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D说:“有一种杜氏肌营养不良症的特殊类型患者现将取得对这种罕见和灾难性谢疾病被批准治疗,”“在罕见病中,由于被每种病受影响的人数少和许多疾病的医学了解缺乏是特殊地挑战。加速批准使得患者根据初始数据这种药物,但通过公司必须在批准后进行一个验证性临床试验我们热切期待着更多地了解这种药物的疗效。”
    加速批准,快速通道指定,优先审评,孤儿药物指定和罕见儿童疾病优先审评凭证
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/206488lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用EXONDYS 51™所需所有资料。请参阅EXONDYS 51完整处方资料。
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液,为静脉注射使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。(1)
    剂量和给药方法
    ⑴ 30mg/kg体重每周1次。(2.1)
    ①历时35至60分钟静脉输注给药。(2.1,2.3)
    ②给药前需要稀释。(2.2)
    剂型和规格
    注射液:
    ⑴100 mg/2 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    ⑵500 mg/10 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    禁忌证
    无。(4)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率≥35%和较高于安慰剂)为平衡障碍和呕吐。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Sarepta Therapeutics,有限公司电话1-888-SAREPTA(1-888-727-3782)或FDA电话1-800FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药信息
    EXONDYS 51的推荐剂量是30 mg/kg每周1次作为一个35至60分钟静脉输注给予。
    如缺失一个剂量的EXONDYS 51,它可能在计划的时间后立即给予。
    2.2 制备指导
    EXONDYS 51是在单次-剂量小瓶中供应作为一个无防腐剂浓缩溶液在给药前需要稀释。肠道外药品每当溶液和容器允许在给药前应被视力观察颗粒物质和变色。用无菌术。
    a. 根据患者的体重和推荐剂量30 mg/kg计算将被给予的EXONDYS 51总剂量。确定需要的EXONDYS 51容积和供应完整计算剂量的正确小瓶数目。
    b. 允许小瓶温热至室温。轻轻倒置2或3次混合每小瓶的内容物。不要摇晃。
    c. 视力观察EXONDYS 51的每个小瓶。EXONDYS 51是一个透明,无色溶液可能有些乳光。如小瓶中溶液变色或存在颗粒物质不要使用。
    d. 用一个注射器配有一个21-号或更小非-取芯针,从适当数目小瓶吸取计算的EXONDYS 51容积。.
    e. 稀释抽吸的EXONDYS 51在0.9%氯化钠注射液,USP中,使总体积为100-150 mL。视力观察被稀释溶液有无颗粒。
    f. EXONDYS 51不含防腐剂和在稀释后立即给药。稀释好的EXONDYS 51溶液在稀释的4小时内完成输注。如不可能立即使用,稀释好的溶液可贮存至24小时在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)。不要冻结。遗弃未使用的EXONDYS 51。
    2.3 给药指导
    EXONDYS 51的给药前可能被考虑一个局部麻醉霜应用至输注部位。
    EXONDYS 51是通过静脉输注给予。输注前和注射后用0.9%氯化钠注射液,USP冲洗静脉 冲洗静脉通道线。
    历时35至60分钟输注稀释的EXONDYS 51溶液。不要混合其他药物与EXONDYS 51或同时地通过相同静脉输注通道线输注其他药物。
    3 剂型和规格
    EXONDYS 51是一个透明和无色溶液可能有某些乳光,和可得到如下:
    ●注射液:100 mg/2 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    ●注射液:500 mg/10 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    4 禁忌证
    无。.
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在EXONDYS 51临床开发计划中,107例患者接受至少一次静脉剂量的EXONDYS 51,范围0.5 mg/kg(推荐剂量的0.017倍)和50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)间。所有患者为男性和有遗传上确证的杜氏肌肉肌营养不良症。在研究纳入时年龄为4至19岁。大多数(89%)患者是高加索人。
    在一项双盲,安慰剂-对照研究EXONDYS 51被研究共24周(研究1),接着一个开放扩展(研究2)。在研究1中,12例患者被随机化接受每周静脉输注EXONDYS 51(n=8)或安慰剂(n=4)共24周。所有12例患者在研究2中继续接受开放EXONDYS 51每周共至208周。
    在研究1中,4例患者接受安慰剂,4例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg,和4例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)。在研究2中,6例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg/周和6例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg/周[见临床研究(14)]。
    在表1中展示在研究1(30和50 mg/kg组被合并)中不良反应发生在2例或更多患者接受EXONDYS 51和是比安慰剂组更频。因为患者的小数目,这些代表粗频数可能不反映在实践观察到频数。EXONDYS 51的50 mg/kg每周1次给药方案不是推荐的剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。
    最常见不良反应是平衡障碍和呕吐。
     
    在临床研究中88例患者接受≥30 mg/kg/周的EXONDYS 51共至208周,在≥10%的患者报道以下事件和发生频数比在研究1相同剂量更频:呕吐,混乱,表皮脱落,关节痛,皮疹,导管部位疼痛,和上呼吸道感染。
    EXONDYS 51输注当天曽有短暂红斑,面部潮红,和温度升高的报告。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有人或动物数据可得到以评估妊娠期间EXONDYS 51的使用在美国一般人群,重大出生缺陷的发生在2至4%和临床上认可妊娠流产发生为15至20%。
    8.2 Lactation
    风险总结
    没有人或动物数据评估EXONDYS 51对乳汁生产影响,eteplirsen在乳汁中的存在,或EXONDYS 51对哺乳喂养婴儿的影响。
    哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对EXONDYS 51临床需求和对哺乳喂养婴儿来自EXONDYS 51或来自母体潜在情况任何潜在不良影响一并考虑。
    8.4 儿童使用
    EXONDYS 51是适用为对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者杜氏肌营养不良症(DMD)的治疗,包括儿童患者[见临床研究(14)]。
    对幼年雄性大鼠静脉给予eteplirsen(0,100,300,或900 mg/kg)每周1次共10周在产后天14开始在最高测试剂量时导致肾小管坏死和在所有剂量骨密度参数减低(矿物质密度,矿物质含量,面积)。肾脏发现是伴随临床病理学变化(增加的血清尿素氮和肌酐,减低的肌酐清除率)。对雄性生殖系统,神经行为发育,或免疫功能未观察到影响。没有鉴定一个总体无效应剂量。在测试的最低剂量(100 mg/kg)血浆eteplirsen暴露(AUC)是相似于在人中在推荐人剂量(30 mg/kg)的暴露。
    8.5 老年人使用
    DMD主要是儿童和年轻成人的疾病;所有,没有老年人用EXONDYS 51经验。
    8.6肾或肝受损患者
    尚未在肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    10 药物过量
    没有EXONDYS 51过量的经验。
    11 一般描述
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液是一个无菌,水性,无防腐剂,浓缩溶液为静脉给药前稀释。EXONDYS 51是透明和无色,和可能有一些不透明。EXONDYS 51是在含100 mg或500 mg eteplirsen(50 mg/mL)剂量小瓶中供应。EXONDYS 5为一种1 is formulated as an 等渗的磷酸盐缓冲盐水溶液制剂化有一个渗透压260至320 mOsm和一个pH为7.5。每mL的EXONDYS 51含50 mg eteplirsen;0.2 mg氯化钾,0.2 mg磷酸二氢钾,8 mg氯化钠,和1.14 mg磷酸氢二钠,无水,在水中为注射液。产品可能含盐酸或氢氧化钠调节pH。
    Eteplirsen是一种反义寡核苷酸磷酰吗啉寡聚体[phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO)亚类。PMOs是合成分子其中发现在天然DNA和RNA发现的五-元呋喃核糖环[ribofuranosyl rings]被一个六元的吗啉环[morpholino ring]替代。每个吗啉环吗啉环是通过一个无电荷的二硫代磷酸酯[phosphorodiamidate]部分链接而不是在天然DNA和RNA中存在的负电性电荷的磷酸酯链接。每个二硫代磷酸酯吗啉亚单位含DNA中发现的杂环碱基之一(腺嘌呤,胞嘧啶,鸟嘌呤,或胸腺嘧啶)。Eteplirsen含30个链接亚单位。Eteplirsen的分子式为C364H569N177O122P30和分子量为10305.7 道尔顿。Eteplirsen的结构和碱基顺序为如下:


     
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Eteplirsen被设计成结合肌营养不良蛋白前-mRNA外显子51,导致对外显子51跳针[skipping]负责有遗传突变患者中mRNA过程期间这个外显子排除。外显子跳针是意向允许一个内部地截断肌营养不良蛋白的生成,它在研究2和研究3被评价[见临床研究(14)]。
    12.2 药效动力学
    所有-被EXONDYS 51治疗患者被逆转录 - 聚合酶链反应评价(n=36)被发现产生对一个截断肌营养不良蛋白信息核糖核酸(mRNA)。
    在研究2中,用EXONDYS 51治疗180周后肌肉组织中平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.93%(即,健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93%)。在研究1中因为对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白信息不够充分,不可能估计在研究1中对EXONDYS 51反应中肌营养不良蛋白生成。
    在研究3中,治疗前平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.16%,而用EXONDYS 51治疗48周后为正常的0.44%[见临床研究(14)]。在研究3中截断的肌营养不良蛋白中位增加为0.1% [见临床研究(14)]。
    12.3 药代动力学
    在男性儿童DMD患者单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆浓度-时间图形一般地是相似和显示多相下降。药物的多数消除发生在24小时内。多次剂量研究(0.5 mg/kg/周[推荐剂量0.017倍]至50 mg/kg/周[推荐剂量1.7倍])观察到PK性质近似剂量-正比例性和线性。跨越这个剂量范围每周给药后没有显著的药物积蓄。受试者内变异性对eteplirsen Cmax和AUC范围从20至55%。
    单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆峰浓度(Cmax)发生在接近输注的结束时(即,1.1至1.2小时跨越剂量范围0.5 mg/kg/周至50 mg/kg/周)。
    分布
    体外研究提示在人中eteplirsen血浆蛋白结合范围6至17%间。每周静脉输注EXONDYS 51在30 mg/kg后Eteplirsen的均数表观分布容积(Vss)为600 mL/kg。
    输注的结束后24小时,eteplirsen的均数浓度为Cmax的0.07%。在每周给药一次期间没有观察到eteplirsen的积蓄。
    消除
    用30 mg/kg/周治疗的12周后eteplirsen的总清除率为339 mL/hr/kg。
    代谢
    在被测试的任何种属,包括人,Eteplirsen表现没有通过肝微粒体代谢。
    排泄
    静脉给药的24小时内 eteplirsen的肾清除占约给药剂量的三分之二。Eteplirsen的消除半衰期(t1/2)为3至4小时。
    特殊人群
    年龄:
    在男性儿童DMD患者中曽被评价eteplirsen的药代动力学。在65岁或以上患者没有使用EXONDYS 51的经验。
    性别:
    尚未评价性别影响;在女性患者中尚未研究EXONDYS 51。
    种族:
    不知道种族的潜在影响因为在研究中89%的患者是高加索人。
    肾或肝受损:
    尚未在有肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    药物相互作用研究
    体外数据显示eteplirsen不显著地抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4/5。Eteplirsen不诱导CYP2B6或CYP3A4,而CYP1A2的诱导作用是实质上低于典型的诱导剂,奥美拉唑[omeprazole]。Eteplirsen不是被测试的任何关键人转运蛋白(OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,P-gp,BCRP,MRP2和BSEP)的一种底物也没有任何重大抑制潜能。根据体外数据对血浆蛋白结合,CYP或药物转运蛋白相互作用,和微粒体代谢,eteplirsen是被期望在人中对药物-药物相互作用有低潜能。
    13 非临床毒理学
    13.1 致癌作用,致突变作用,生育力受损
    致癌作用
    未曽用eteplirsen进行致癌性研究。
    致突变作用
    在体外(细菌回复突变和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠骨髓微核)试验Eteplirsen是阴性。
    生育率受损
    未在动物中用eteplirsen进行生育力研究。静脉给予eteplirsen(0,5,40,或320 mg/kg)至雄性猴每周一次共3 周后对雄性生殖系统未观察到影响。在最高被测试剂量在猴血浆eteplirsen暴露(AUC)为人中推荐人剂量(30 mg/kg)人暴露20倍。
    14 临床研究
    在三项临床研究在有对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者中评价EXONDYS 51。
    在研究1中,患者被随机化至接受每周输注EXONDYS 51(30 mg/kg,n=4);EXONDYS 51(50 mg/kg,n=4),或安慰剂(n=4)共24周。主要终点是肌营养不良蛋白生成;也还评估一个临床结局测量,6-分钟走路测试(6MWT)。6MWT测量是在一个平坦,坚硬的表面在6分钟阶段中患者能走路的距离。患者有一个均数年龄9.4岁,一个均数6-分钟走路距离(6MWD)在基线时为363米,和是用一个稳定剂量的皮质激素共至少6个月。用EXONDYS 51治疗患者和用安慰剂治疗患者间6MWD的变化没有显著差别。
    在研究2中,参加研究1的所有12例患者用开放EXONDYS 51每周继续治疗共另外4年。4例患者被随机化地至安慰剂被再次-随机化1:1至EXONDYS 30或50 mg/kg/周如此每剂量有6例患者。参加研究2中患者与一个外部对照组比较。主要临床疗效结局测量是6MWT。在研究2中11例患者用EXONDYS 51治疗的180周后有一个肌肉活检,它被Western印迹分析肌营养不良蛋白水平。研究2与外部对照组比较未能提供EXONDYS51临床获益的证据。用EXONDYS 51治疗180周后均数肌营养不良蛋白水平为健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.93%。因为在研究1中对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白水平信息不足,不可能估计在研究1中肌营养不良蛋白生成对EXONDYS 51反应。
    在研究3中,13例患者用开放EXONDYS 51(30 mg/kg)每周治疗共48周和有一个肌肉活检在基线时和治疗的48周后。患者有一个均数年龄8.9岁和是用稳定剂量的皮质激素共至少6个月。被评估肌肉组织中肌营养不良蛋白水平。在12例有可评价的结果患者中,治疗前肌营养不良蛋白水平为在一例健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.16% ± 0.12%(均数 ± 标准差)和用EXONDYS 51治疗48周后为0.44% ± 0.43%(p < 0.05)。在48周后中位增加为0.1%。
    在表2中显示来自研究3个体患者肌营养不良蛋白水平。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    EXONDYS 51注射液在单次-剂量小瓶供应。溶液是透明和无色,和可能有些乳光.
    ●单次剂量小瓶含100 mg/2 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-363-02
    ●单次剂量小瓶含500 mg/10 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-284-10
    16.2 贮存和处置
    贮存EXONDYS 51在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。避光保护和用前贮存EXONDYS 51 在原始纸盒内。

     

    Exondys 51(eteplirsen)使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年9月19日;公司:Sarepta Therapeutics,Inc.
    美国FDA授予加速批准对杜氏肌营养不良症第一个药物
    被批准治疗有杜氏肌营养不良症(DMD)患者第一个药物。FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D说:“有一种杜氏肌营养不良症的特殊类型患者现将取得对这种罕见和灾难性谢疾病被批准治疗,”“在罕见病中,由于被每种病受影响的人数少和许多疾病的医学了解缺乏是特殊地挑战。加速批准使得患者根据初始数据这种药物,但通过公司必须在批准后进行一个验证性临床试验我们热切期待着更多地了解这种药物的疗效。”
    加速批准,快速通道指定,优先审评,孤儿药物指定和罕见儿童疾病优先审评凭证
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/206488lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用EXONDYS 51™所需所有资料。请参阅EXONDYS 51完整处方资料。
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液,为静脉注射使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。(1)
    剂量和给药方法
    ⑴ 30mg/kg体重每周1次。(2.1)
    ①历时35至60分钟静脉输注给药。(2.1,2.3)
    ②给药前需要稀释。(2.2)
    剂型和规格
    注射液:
    ⑴100 mg/2 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    ⑵500 mg/10 mL(50 mg/mL)在单次-剂量小瓶。(3)
    禁忌证
    无。(4)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率≥35%和较高于安慰剂)为平衡障碍和呕吐。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Sarepta Therapeutics,有限公司电话1-888-SAREPTA(1-888-727-3782)或FDA电话1-800FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    EXONDYS 51是一种反义寡核苷酸适用为杜氏肌营养不良症(DMD)对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因有确证的突变患者的治疗。这个适应证是在加速批准下根据用EXONDYS 51治疗患者在有些骨骼肌中观察到肌营养不良蛋白[dystrophin]增加[见临床研究(14)]。尚未确定EXONDYS 51的临床获益。继续批准这个适应证可能视在验证性试验中的确证而定。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药信息
    EXONDYS 51的推荐剂量是30 mg/kg每周1次作为一个35至60分钟静脉输注给予。
    如缺失一个剂量的EXONDYS 51,它可能在计划的时间后立即给予。
    2.2 制备指导
    EXONDYS 51是在单次-剂量小瓶中供应作为一个无防腐剂浓缩溶液在给药前需要稀释。肠道外药品每当溶液和容器允许在给药前应被视力观察颗粒物质和变色。用无菌术。
    a. 根据患者的体重和推荐剂量30 mg/kg计算将被给予的EXONDYS 51总剂量。确定需要的EXONDYS 51容积和供应完整计算剂量的正确小瓶数目。
    b. 允许小瓶温热至室温。轻轻倒置2或3次混合每小瓶的内容物。不要摇晃。
    c. 视力观察EXONDYS 51的每个小瓶。EXONDYS 51是一个透明,无色溶液可能有些乳光。如小瓶中溶液变色或存在颗粒物质不要使用。
    d. 用一个注射器配有一个21-号或更小非-取芯针,从适当数目小瓶吸取计算的EXONDYS 51容积。.
    e. 稀释抽吸的EXONDYS 51在0.9%氯化钠注射液,USP中,使总体积为100-150 mL。视力观察被稀释溶液有无颗粒。
    f. EXONDYS 51不含防腐剂和在稀释后立即给药。稀释好的EXONDYS 51溶液在稀释的4小时内完成输注。如不可能立即使用,稀释好的溶液可贮存至24小时在2ºC至8ºC(36ºF至46ºF)。不要冻结。遗弃未使用的EXONDYS 51。
    2.3 给药指导
    EXONDYS 51的给药前可能被考虑一个局部麻醉霜应用至输注部位。
    EXONDYS 51是通过静脉输注给予。输注前和注射后用0.9%氯化钠注射液,USP冲洗静脉 冲洗静脉通道线。
    历时35至60分钟输注稀释的EXONDYS 51溶液。不要混合其他药物与EXONDYS 51或同时地通过相同静脉输注通道线输注其他药物。
    3 剂型和规格
    EXONDYS 51是一个透明和无色溶液可能有某些乳光,和可得到如下:
    ●注射液:100 mg/2 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    ●注射液:500 mg/10 mL(50 mg/mL)溶液在一个单次-剂量小瓶。
    4 禁忌证
    无。.
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在EXONDYS 51临床开发计划中,107例患者接受至少一次静脉剂量的EXONDYS 51,范围0.5 mg/kg(推荐剂量的0.017倍)和50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)间。所有患者为男性和有遗传上确证的杜氏肌肉肌营养不良症。在研究纳入时年龄为4至19岁。大多数(89%)患者是高加索人。
    在一项双盲,安慰剂-对照研究EXONDYS 51被研究共24周(研究1),接着一个开放扩展(研究2)。在研究1中,12例患者被随机化接受每周静脉输注EXONDYS 51(n=8)或安慰剂(n=4)共24周。所有12例患者在研究2中继续接受开放EXONDYS 51每周共至208周。
    在研究1中,4例患者接受安慰剂,4例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg,和4例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg(推荐剂量的1.7倍)。在研究2中,6例患者接受EXONDYS 51 30 mg/kg/周和6例患者接受EXONDYS 51 50 mg/kg/周[见临床研究(14)]。
    在表1中展示在研究1(30和50 mg/kg组被合并)中不良反应发生在2例或更多患者接受EXONDYS 51和是比安慰剂组更频。因为患者的小数目,这些代表粗频数可能不反映在实践观察到频数。EXONDYS 51的50 mg/kg每周1次给药方案不是推荐的剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。
    最常见不良反应是平衡障碍和呕吐。
     
    在临床研究中88例患者接受≥30 mg/kg/周的EXONDYS 51共至208周,在≥10%的患者报道以下事件和发生频数比在研究1相同剂量更频:呕吐,混乱,表皮脱落,关节痛,皮疹,导管部位疼痛,和上呼吸道感染。
    EXONDYS 51输注当天曽有短暂红斑,面部潮红,和温度升高的报告。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有人或动物数据可得到以评估妊娠期间EXONDYS 51的使用在美国一般人群,重大出生缺陷的发生在2至4%和临床上认可妊娠流产发生为15至20%。
    8.2 Lactation
    风险总结
    没有人或动物数据评估EXONDYS 51对乳汁生产影响,eteplirsen在乳汁中的存在,或EXONDYS 51对哺乳喂养婴儿的影响。
    哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对EXONDYS 51临床需求和对哺乳喂养婴儿来自EXONDYS 51或来自母体潜在情况任何潜在不良影响一并考虑。
    8.4 儿童使用
    EXONDYS 51是适用为对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者杜氏肌营养不良症(DMD)的治疗,包括儿童患者[见临床研究(14)]。
    对幼年雄性大鼠静脉给予eteplirsen(0,100,300,或900 mg/kg)每周1次共10周在产后天14开始在最高测试剂量时导致肾小管坏死和在所有剂量骨密度参数减低(矿物质密度,矿物质含量,面积)。肾脏发现是伴随临床病理学变化(增加的血清尿素氮和肌酐,减低的肌酐清除率)。对雄性生殖系统,神经行为发育,或免疫功能未观察到影响。没有鉴定一个总体无效应剂量。在测试的最低剂量(100 mg/kg)血浆eteplirsen暴露(AUC)是相似于在人中在推荐人剂量(30 mg/kg)的暴露。
    8.5 老年人使用
    DMD主要是儿童和年轻成人的疾病;所有,没有老年人用EXONDYS 51经验。
    8.6肾或肝受损患者
    尚未在肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    10 药物过量
    没有EXONDYS 51过量的经验。
    11 一般描述
    EXONDYS 51(eteplirsen)注射液是一个无菌,水性,无防腐剂,浓缩溶液为静脉给药前稀释。EXONDYS 51是透明和无色,和可能有一些不透明。EXONDYS 51是在含100 mg或500 mg eteplirsen(50 mg/mL)剂量小瓶中供应。EXONDYS 5为一种1 is formulated as an 等渗的磷酸盐缓冲盐水溶液制剂化有一个渗透压260至320 mOsm和一个pH为7.5。每mL的EXONDYS 51含50 mg eteplirsen;0.2 mg氯化钾,0.2 mg磷酸二氢钾,8 mg氯化钠,和1.14 mg磷酸氢二钠,无水,在水中为注射液。产品可能含盐酸或氢氧化钠调节pH。
    Eteplirsen是一种反义寡核苷酸磷酰吗啉寡聚体[phosphorodiamidate morpholino oligomer(PMO)亚类。PMOs是合成分子其中发现在天然DNA和RNA发现的五-元呋喃核糖环[ribofuranosyl rings]被一个六元的吗啉环[morpholino ring]替代。每个吗啉环吗啉环是通过一个无电荷的二硫代磷酸酯[phosphorodiamidate]部分链接而不是在天然DNA和RNA中存在的负电性电荷的磷酸酯链接。每个二硫代磷酸酯吗啉亚单位含DNA中发现的杂环碱基之一(腺嘌呤,胞嘧啶,鸟嘌呤,或胸腺嘧啶)。Eteplirsen含30个链接亚单位。Eteplirsen的分子式为C364H569N177O122P30和分子量为10305.7 道尔顿。Eteplirsen的结构和碱基顺序为如下:


     
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Eteplirsen被设计成结合肌营养不良蛋白前-mRNA外显子51,导致对外显子51跳针[skipping]负责有遗传突变患者中mRNA过程期间这个外显子排除。外显子跳针是意向允许一个内部地截断肌营养不良蛋白的生成,它在研究2和研究3被评价[见临床研究(14)]。
    12.2 药效动力学
    所有-被EXONDYS 51治疗患者被逆转录 - 聚合酶链反应评价(n=36)被发现产生对一个截断肌营养不良蛋白信息核糖核酸(mRNA)。
    在研究2中,用EXONDYS 51治疗180周后肌肉组织中平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.93%(即,健康受试者中肌营养不良蛋白水平的0.93%)。在研究1中因为对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白信息不够充分,不可能估计在研究1中对EXONDYS 51反应中肌营养不良蛋白生成。
    在研究3中,治疗前平均肌营养不良蛋白水平为正常的0.16%,而用EXONDYS 51治疗48周后为正常的0.44%[见临床研究(14)]。在研究3中截断的肌营养不良蛋白中位增加为0.1% [见临床研究(14)]。
    12.3 药代动力学
    在男性儿童DMD患者单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆浓度-时间图形一般地是相似和显示多相下降。药物的多数消除发生在24小时内。多次剂量研究(0.5 mg/kg/周[推荐剂量0.017倍]至50 mg/kg/周[推荐剂量1.7倍])观察到PK性质近似剂量-正比例性和线性。跨越这个剂量范围每周给药后没有显著的药物积蓄。受试者内变异性对eteplirsen Cmax和AUC范围从20至55%。
    单次或多次静脉输注EXONDYS 51后,eteplirsen的血浆峰浓度(Cmax)发生在接近输注的结束时(即,1.1至1.2小时跨越剂量范围0.5 mg/kg/周至50 mg/kg/周)。
    分布
    体外研究提示在人中eteplirsen血浆蛋白结合范围6至17%间。每周静脉输注EXONDYS 51在30 mg/kg后Eteplirsen的均数表观分布容积(Vss)为600 mL/kg。
    输注的结束后24小时,eteplirsen的均数浓度为Cmax的0.07%。在每周给药一次期间没有观察到eteplirsen的积蓄。
    消除
    用30 mg/kg/周治疗的12周后eteplirsen的总清除率为339 mL/hr/kg。
    代谢
    在被测试的任何种属,包括人,Eteplirsen表现没有通过肝微粒体代谢。
    排泄
    静脉给药的24小时内 eteplirsen的肾清除占约给药剂量的三分之二。Eteplirsen的消除半衰期(t1/2)为3至4小时。
    特殊人群
    年龄:
    在男性儿童DMD患者中曽被评价eteplirsen的药代动力学。在65岁或以上患者没有使用EXONDYS 51的经验。
    性别:
    尚未评价性别影响;在女性患者中尚未研究EXONDYS 51。
    种族:
    不知道种族的潜在影响因为在研究中89%的患者是高加索人。
    肾或肝受损:
    尚未在有肾或肝受损患者中研究EXONDYS 51。
    药物相互作用研究
    体外数据显示eteplirsen不显著地抑制CYP1A2,CYP2B6,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,CYP2D6,或CYP3A4/5。Eteplirsen不诱导CYP2B6或CYP3A4,而CYP1A2的诱导作用是实质上低于典型的诱导剂,奥美拉唑[omeprazole]。Eteplirsen不是被测试的任何关键人转运蛋白(OAT1,OAT3,OCT1,OCT2,OATP1B1,OATP1B3,P-gp,BCRP,MRP2和BSEP)的一种底物也没有任何重大抑制潜能。根据体外数据对血浆蛋白结合,CYP或药物转运蛋白相互作用,和微粒体代谢,eteplirsen是被期望在人中对药物-药物相互作用有低潜能。
    13 非临床毒理学
    13.1 致癌作用,致突变作用,生育力受损
    致癌作用
    未曽用eteplirsen进行致癌性研究。
    致突变作用
    在体外(细菌回复突变和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠骨髓微核)试验Eteplirsen是阴性。
    生育率受损
    未在动物中用eteplirsen进行生育力研究。静脉给予eteplirsen(0,5,40,或320 mg/kg)至雄性猴每周一次共3 周后对雄性生殖系统未观察到影响。在最高被测试剂量在猴血浆eteplirsen暴露(AUC)为人中推荐人剂量(30 mg/kg)人暴露20倍。
    14 临床研究
    在三项临床研究在有对外显子51跳针[skipping]负责DMD基因的确证突变患者中评价EXONDYS 51。
    在研究1中,患者被随机化至接受每周输注EXONDYS 51(30 mg/kg,n=4);EXONDYS 51(50 mg/kg,n=4),或安慰剂(n=4)共24周。主要终点是肌营养不良蛋白生成;也还评估一个临床结局测量,6-分钟走路测试(6MWT)。6MWT测量是在一个平坦,坚硬的表面在6分钟阶段中患者能走路的距离。患者有一个均数年龄9.4岁,一个均数6-分钟走路距离(6MWD)在基线时为363米,和是用一个稳定剂量的皮质激素共至少6个月。用EXONDYS 51治疗患者和用安慰剂治疗患者间6MWD的变化没有显著差别。
    在研究2中,参加研究1的所有12例患者用开放EXONDYS 51每周继续治疗共另外4年。4例患者被随机化地至安慰剂被再次-随机化1:1至EXONDYS 30或50 mg/kg/周如此每剂量有6例患者。参加研究2中患者与一个外部对照组比较。主要临床疗效结局测量是6MWT。在研究2中11例患者用EXONDYS 51治疗的180周后有一个肌肉活检,它被Western印迹分析肌营养不良蛋白水平。研究2与外部对照组比较未能提供EXONDYS51临床获益的证据。用EXONDYS 51治疗180周后均数肌营养不良蛋白水平为健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.93%。因为在研究1中对用EXONDYS 51治疗前肌营养不良蛋白水平信息不足,不可能估计在研究1中肌营养不良蛋白生成对EXONDYS 51反应。
    在研究3中,13例患者用开放EXONDYS 51(30 mg/kg)每周治疗共48周和有一个肌肉活检在基线时和治疗的48周后。患者有一个均数年龄8.9岁和是用稳定剂量的皮质激素共至少6个月。被评估肌肉组织中肌营养不良蛋白水平。在12例有可评价的结果患者中,治疗前肌营养不良蛋白水平为在一例健康受试者肌营养不良蛋白水平的0.16% ± 0.12%(均数 ± 标准差)和用EXONDYS 51治疗48周后为0.44% ± 0.43%(p < 0.05)。在48周后中位增加为0.1%。
    在表2中显示来自研究3个体患者肌营养不良蛋白水平。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    EXONDYS 51注射液在单次-剂量小瓶供应。溶液是透明和无色,和可能有些乳光.
    ●单次剂量小瓶含100 mg/2 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-363-02
    ●单次剂量小瓶含500 mg/10 mL(50 mg/mL)eteplirsen NDC 60923-284-10
    16.2 贮存和处置
    贮存EXONDYS 51在2°C至8°C(36°F至46°F)。不要冻结。避光保护和用前贮存EXONDYS 51 在原始纸盒内。

     

  • 美国FDA批准扩展Ilaris对三种罕见病适应证
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm522283.htm
    2016年9月23日美国食品和药品监管局(FDA)批准对Ilaris(卡那津单抗[canakinumab])三个新适应证。新适应证是在成年和儿童患者对罕见和严重的自身炎症性疾病。
    肿瘤坏死因子受体相关周期性综合症(TRAPS);
    高免疫球蛋白D综合证(HIDS) /甲羟戊酸[Mevalonate]激酶缺乏症(MKD); 和
    家族性地中海热(FMF).
    所有三种综合证都是遗传疾病特征是发热和炎症的定期发作,以及严重肌痛。对TRAPS或HIDS/MKD都无以前的被批准治疗.
    FDA的药品评价和研究中心中肺,过敏和风湿产品部主任Badrul Chowdhury,M.D.,Ph.D说:“这是首次,有TRAPS和HIDS/MKD,两种 痛苦和生命改变的疾病患者,有得到一种可能有助于他们生活质量的治疗。”
    Ilaris 以前被批准为另一种定期性发热综合证被称为热蛋白相关定期综合征[Cryopyrin-Associated Periodic Syndromes](CAPS)和为活动全身型幼年特发性关节炎[活动全身型幼年特发性关节炎]. 健康保健专业人员为关于被批准使用详细信息应复习在说明书中处方资料。
    对新适应证的批准是根据临床研究,包括安全性,疗效和药代动力学数据。对这些适应证的最常见不良反应是注射部位反应和对感冒更为敏感。
    Ilaris可能致严重的副作用,包括严重感染增加风险。Ilaris可能降低对感染斗争的免疫能力。其他严重的副作用包括与感染斗争能力减低(免疫抑制)和过敏反应。患者经受一种过敏反应的任何症状应告诉他们的卫生保健提供者,包括:皮疹,瘙痒和荨麻疹,困难地呼吸或吞咽,和眩晕或感觉头晕。患者如接受Ilaris不应给予活疫苗。患者如对卡那津单抗或Ilaris中任何成分过敏也不应接受Ilaris。
    Ilaris是由新泽西州East Hanover制造和发放。.
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/125319s084lbl.pdf

  • 美国FDA批准Amjevita,一个对Humira的生物相似药
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm522243.htm
    2016年9月23日美国食品和药品监管局(FDA)批准Amjevita(adalimumab-atto)作为一个对Humira (adalimumab)生物相似药为多种炎性疾病。
    Amjevita是被批准为成年患者以下适应证:
    中度地至严重地活动性类风湿样关节炎;
    活动性银屑病关节炎;
    活动性强直性脊柱炎(一种影响脊柱的关节炎);
    中度地至严重地活动性克罗恩病;
    中度地至严重地活动性溃疡性结肠炎; 和
    中度至严 斑块性银屑病。
    Amjevita还适用为中度地至严重地活动性多关节幼年特发性关节炎4岁和以上患者.
    卫生保健专业人员应复习在说明书中处方资料关于批准使用详细信息。
    FDA的药品评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D.说:“这是被FDA批准的第四个生物相似药。生物相似药途径仍是一个新前沿和一种我们期望将增强对有严重医疗情况患者得到治疗。”。
    生物制品一般地来自一种活有机体和可能来自许多来源,包括人,动物,微生物或酵母。一个生物相似药是一种生物制品即被批准根据一个显示它是与一个早已被批准的生物制品高度相似和在安全性,纯度和效力方面(即,安全性和有效性)与参比产品无临床意义的差别,除了满足其他标准的法律规定。
    FDA的Amjevita批准是根据包括结构和功能特征,动物研究数据,人药代动力学和药效动力学数据,临床免疫原性数据和其他临床安全性和有效性数据的审评证实Amjevita是与Humira生物相似药。它已被批准作为一个生物相似,不是作为一个可互换性产品。
    用Amjevita最严重已知的副作用为感染和恶性病。用Amjevita最常见期望的不良反应是感染和注射部位反应。
    像Humira,对Amjevita说明书含一个黑框警告以警戒卫生保健专业人员和患者关于一个严重感染导致住院增加风险。黑框警告还注意到用肿瘤坏死因子阻断剂,包括adalimumab 产品治疗的儿童和青少年中曽报道淋巴瘤和其他恶性病,有些致命性。药物必须与描述其使用和风险的患者指南发放。
    Amjevita是由加州Amgen有限公司制造,是在年12月被批准和是伊利诺伊周州北芝加哥AbbVie有限公司制造。
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/761024lbl.pdf

     

  • 美国FDA允许持久咽鼓管[Eustachian]管功能障碍气囊装置治疗上市
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm521063.htm
    2016年9月16日美国食品和药品监管局(FDA)允许使用一个气囊装置治疗持久咽鼓管[Eustachian]功能障碍(ETD),耳中发生一种情况其中压力,疼痛或堵塞或闷闷的感觉。
    咽鼓管连接中耳至喉的背部。它是正常地充满空气和有助于像一个阀门通过定期地打开和关闭维持耳内部与周围环境等同压力。如果这种功能受损,如同有ETD情况,它导致不适,听力受损,持久耳感染,耳鸣或其他症状。
    FDA的装置和辐射防护中心中眼和耳,鼻和喉装置部主任Malvina Eydelman,M.D.说:“咽鼓管通过维持耳内压力支持听力,” “中耳的这个重要部分恢复功能可能提供缓解疼痛,不适和伴随ETD耳充满或阻塞的感觉。对有ETD症状患者Aera咽鼓管气囊扩张系统是一种新治疗选择。”
    用Aera系统,一位医生通过患者鼻使用一个导管将一个小气囊插入咽鼓管。一旦充气,气囊为粘液和空气打开通过咽鼓管流动的一个通路,它可能有助于恢复适当功能。咽鼓管被扩展后,一位医生放气和取出气囊。
    FDA评审来自一项299例有慢性ETD患者用Aera系统随机临床试验的数据。参加者的中耳功能利用一个鼓室压图[tympanogram],一种测量鼓膜和耳内压力运动性的方法被测试。进行Aera系统操作的患者中,操作后6周时52%有鼓室压图结果在正常功能范围内,与之比较,仅用常规医学处理(鼻喷雾)治疗患者为14%。
    伴随用Aera系统最常见不良事件是咽鼓管衬里的小泪珠,较小出血和ETD的恶化。患者年龄在22以下,咽鼓管周围骨中通过裂隙有颈动脉凸起患者或患者的咽鼓管经常打开的患者(咽鼓管异常开放症)不要使用Aera系统。
    FDA通过它的从头开始分类过程,对属于一类的第一个某些新颖,低至中度风险医疗装置使用一种监管审评。
    Aera咽鼓管气囊扩张系统是由加州Irvine的Acclarent有限公司制造。

     

  • 美国FDA批准VisuMax飞秒激光手术地治疗近视
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm520560.htm
    2016年9月13日美国食品和药品监管局(FDA)批准VisuMax飞秒激光为小切口微透镜提取(SMILE)手术在某些22岁或以上患者减轻或消除近视。
    并非所有患者都是对SMILE备选者,而个体应仔细地与他们的眼医护专业人员复习审议患者说明书和讨论他们的期望。
    FDA的装置和辐射防护中心中眼和耳,鼻和喉装置主任Malvina Eydelman,M.D.说:“这个批准扩展至为校正近视患者可得到的外科治疗选择”。
    近视[,或近视眼myopia],常见的视力情况其中能清楚地见到物体,但远离物体模糊不清。它发生在当眼聚焦光线在视网膜的前面。这可能是由于角膜的形状太陡[steep]和/或眼球的长度太长。
    VisuMax飞秒激光去掉一小量眼组织永久地改变角膜的形状。通过外科医生在角膜表面通过一个小切口,用一个飞秒级(非常快,短-脉冲)激光在角膜内切割,创建一个组织的碟形小片。 这个组织去除引起角膜的形状变化,它校正近视。
    一项装置校正近视安全性和有效性的临床研究发现在手术6个月时导致稳定视力校正。在6个月时被评价328例参加者中,所有除一例有未校正的(无眼镜或白内障)20/40的视力或更好,和88%有未校正的20/20或更好视力。
    手术期间常见并发症包括困难地去除角膜组织和保持激光对准眼睛抽吸的丢失。手术后并发症包括组织去除部位处的残渣,干眼,中度至严重闪耀和中度至严重晕。
    VisuMax飞秒激光有加州Dublin的Carl Zeiss Meditec有限公司制造。

     

  • Erelzi(依那西普etanercept-szzs)注射液使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年8月30日;公司:Sandoz Inc.
    美国FDA批准Erelzi,对恩利[Enbrel]一个生物相似药
    http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails
    FDA药品评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D.说:“对有类风湿样和自身免疫疾病患者生物相似药途径是改善取得治疗的重要机制,” “我们仔细地评价这些分子的结构和功能性特征。患者和提供者可有可信度与参比产品在安全性和疗效没有临床意义的差别。”
    不是作为一种可互换的[interchangeable]产品。.
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用ERELZITM所需所有资料。请参阅ERELZI完整处方资料。
    ERELZI(依那西普[etanercept]-szzs)注射液,为皮下使用
    美国初次批准:2016 ERELZI(依那西普-szzs)是对ENBREL®(依那西普)生物相似药*
     


    适应证和用途
    ERELZI是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用为以下的治疗:
    • 类风湿样关节炎(RA)(1.1)
    • 年龄2岁或以上多关节幼年特发性关节炎(JIA)患者 (1.2)
    • 银屑病关节炎(PsA)(1.3)
    • 强直性脊柱炎(AS)(1.4)
    • 斑块性银屑病(PsO)(1.5)
    剂量和给药方法
    ERELZI是通过皮下注射给予。
    • 成年RA和PsA(2.1) 50 mg每周1次有或无氨甲喋呤[methotrexate](MTX)
    • AS(2.1) 50 mg每周1次
    • 成年PsO(2.2) 50 mg每周3次共3个月,接着50 mg每周1次
    • JIA(患者体重 >63 kg)(2.3)
    0.8 mg/kg每周,与一个最大50 mg每周
    剂型和规格
    ⑴ 注射液:25 mg/0.5 mL和50 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器与BD UltraSafe Passive® 针护(3)
    ⑵ 注射液:50 mg/mL溶液在单剂量预装Sensoready® 笔(3)
    禁忌证
    ⑴ 败血症(4)
    ⑵ –用ERELZI建议不使用环磷酰胺[Cyclophosphamide] (7.3)
    警告和注意事项
    ⑴ 一个活动性感染期间不要开始ERELZI。如发生一个感染,仔细地监视和如感染成为严重停止ERELZI.(5.1)
    ⑵对用ERELZI患者(居住或旅行至真菌病流行区患者)处于对侵袭性霉菌感染发生严重全身疾病风险考虑经验性抗-真菌治疗。(5.1)
    ⑶ 可能发生脱髓鞘病,加重或新发生。(5.2)
    ⑷ 接受TNF-阻断剂患者中曽观察到淋巴瘤病例。(5.3)
    ⑸ 可能发生充血性心衰,恶化或新发作。(5.4)
    ⑹ 劝告患者寻求理解医学关注如全血细胞减少症状或或再生障碍性贫血发展,并考虑停止ERELZI.(5.5)
    ⑺ 治疗期间和后几个月监视患者以前感染乙型肝炎病毒再活化。如发生再活化,考虑停止ERELZI和开始抗-病毒治疗。(5.6)
    ⑻ 可能发生过敏样反应或严重过敏性反应。(5.7)
    ⑼ 如狼疮-样综合症或自身免疫性肝炎发生停止ERELZI。(5.9)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率 > 5%):感染和注射部位反应.(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Sandoz公司电话1-800-525-8747或FDA电话1-800-或www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    ⑴ 活疫苗 –用ERELZI不应给予(5.8,7.1)
    ⑵ 阿那白滞[Anakinra] –严重感染的增加风险(5.12,7.2)
    ⑶ 阿巴西普[Abatacept] –严重不良事件的增加风险,包括感染(5.12,7.2)
    完整处方资料
     
    1 适应证和用途
    1.1 类风湿样关节炎
    ERELZI是适用为减低体征和症状,诱发重大临床响应,抑制结构性损伤进程,和改善有中度至严重活动性类风湿样关节炎(RA)患者中身体功能。ERELZI可能与氨甲喋呤(MTX)联用或单独使用开始。
    1.2 多关节幼年特发性关节炎
    ERELZI是适用为年龄2岁和以上中度地至严重地活动性多关节幼年特发性关节炎(JIA)患者减低体征和症状。
    1.3 银屑病关节炎
    ERELZI是适用为减低体征和症状,抑制活动性关节炎的结构损伤的进展,和改善有银屑病关节炎(PsA)患者身体功能。对单独MTX不适当反应患者ERELZI可与氨甲喋呤(MTX)联用。
    1.4 强直性脊柱炎
    ERELZI是适用为在有活动性强直性脊柱炎(AS)患者减低体征和症状。
    1.5 斑块性银屑病
    ERELZI是适用为成年患者(18岁或以上)有慢性中度至严重斑块性银屑病(PsO)为全身治疗或光治疗备选者的治疗。
    2 剂量和给药方法
    ERELZI是通过皮下注射给予。
     
    “为使用指导”见ERELZI(依那西普-szzs)插件对注射部位选择和剂量给药详细资料。[见剂量和给药方法(2.4)和患者咨询资料(17.2)]
    2.1 成年风湿样关节炎,强直性脊柱炎,和银屑病关节炎患者
    用ERELZI治疗期间可以继续用MTX,糖皮质激素,水杨酸类,非甾体抗炎药(NSAIDs),或镇痛药治疗。
    根据一项有RA患者50 mg依那西普每周3次研究提示不良反应较高发生率但相似的美国风湿病学会(ACR)响应率,不推荐较高于50 mg每周。
    2.2 成年斑块性银屑病患者
    除了50 mg每周3次推荐起始剂量,25 mg或50 mg每周的起始剂量被显示是有效。反应者的比例与依那西普剂量相关[见临床研究(14.5)]。
    2.3 JIA患者
     
    在JIA患者中,用ERELZI治疗期间糖皮质激素,NSAIDs,或镇痛药可被继续。在儿童患者中未曽研究依那西普产品的较高剂量。
    2.4 ERELZI的制备
    ERELZI是意向在指导原则和一位医生监督下使用。患者可自身-注射当认为适当和如他们接受医学随访,如需要时。患者不应自身给药直至他们接受适当训练如何制备和给予正确剂量。应在大腿,腹部,或上臂外侧区域注射。
    ERELZI(依那西普-szzs) “使用指导”插件为各个含对ERELZI的制备更详细指导。
    使用单剂量预装注射器或单剂量预装Sensoready笔ERELZI的制备
    注射前让ERELZI在室温共约15至30分钟。当允许预装注射器达室温不要取下针盖。
    非肠道药物产品给药前应被肉眼观察颗粒物质和变色。在溶液中可能有蛋白的小白颗粒。对蛋白质溶液这并非 不寻常的。如溶液变或云雾状,或如存在外来颗粒物质成溶液不应被使用。
    2.5 监视以评估安全性
    ERELZI开始前和治疗期间定期地,患者应被评价对活动性结核和测试潜伏感染[见警告和注意事项(5.1)].
    3 剂型和规格如
    ERELZI是一种透明和无色至浅黄色溶液可得到为:
    注射液:25 mg/0.5 mL和50 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器有BD UltraSafe Passive™ 针护
    注射液:50 mg/mL溶液在一个单剂量预装Sensoready®笔。
    4 禁忌证
    ERELZI不应给予至有败血症患者。 
    5 警告和注意事项
    5.1 严重感染
    用ERELZI治疗的患者是处于增加风险对涉及各种器官系统和部位发展严重感染可能导致住院或死亡。
    用TNF阻断剂治疗曽报道机遇性感染由于细菌,分枝杆菌,侵袭性霉菌,病毒,寄生虫,或其他机遇性病原体包括曲霉菌病,芽生菌病,念珠菌病,球孢子菌病,组织胞浆菌病,军团病,李斯特菌病,肺孢子虫病,和结核。患者曽频繁地存在有播散性而不是局限性疾病。
    在有一种活动性感染患者,包括临床上重要局部化感染不应开始用ERELZI治疗。患者大于65岁,患者有合并症情况,和/或患者同时用免疫抑制剂(例如皮质激素或氨甲喋呤),可能是出于感染的更大风险。在以下患者开始治疗应考虑治疗的风险和获益::
    ● 有慢性或复发感染;
    ● 曽暴露于结核患者;
    ●有一种机遇性感染病史;
    ● 流行结核或流行真菌病的区域曽居住或旅行,例如组织胞浆菌病,球孢子菌病,或芽生菌病;或
    ● 有所患情况可能使他们易于感染,例如晚期或较差地糖尿病控制[见不良反应(6.1)]。
    用ERELZI治疗期间和后患者应被严密监视感染的体征和症状的发生。
    ERELZI应被终止如某个患者发生某种严重感染或败血症。用ERELZI治疗期间某个患者发生某种新感染应被严密监视,进行一种及时和完全诊断检查适当对一位免疫受损患者,和应开始适当抗微生物治疗。
    结核
    接受依那西普产品患者中曽观察到结核的再活化或新结核感染病例,包括对潜伏或活动性结核患者曽以前接受治疗。来自临床试验和临床前研究数据提示有依那西普产品潜伏结核感染的再活化的风险是低于用TNF-阻断单克隆抗体。然而,对TNF阻断剂,包括依那西普产品曽报道上市后结核再活化病例。开始治疗前对潜伏结核测试阴性患者中曽发生结核。患者在ERELZI开始前和治疗期间定期地应被对结核风险因子评价和对潜伏感染测试。而用ERELZI治疗对潜伏结核感染测试可能是假性地阴性。
    用TNF-阻断剂治疗前潜伏结核感染的治疗曽被显示减低治疗期间结核再活化的风险。用结核菌素皮肤测试硬结5 mm或更大应被考虑是阳性测试结果当评估如ERELZI开始前治疗对潜伏结核需要,即使对患者以前 用卡介苗疫苗(BCG)疫苗接种。
    ERELZI开始前也应考虑抗-结核治疗在患者有一个潜伏或活动性结核的过去史其中一个治疗的适当疗程不能确定,和对患者有对潜伏结核测试阴性但有对结核感染风险因子。咨询有结核专家医生建议治疗有助于决定是否初始抗-结核治疗对某个个体患者是否适当。
    ERELZI治疗期间发生新感染应被强烈考虑结核,尤其是在患者以前或最近去结核高流行国家旅行,或与有活动性结核人们密切接触。
    侵袭性霉菌感染
    用TNF阻断剂,包括依那西普产品曽报道严重和有时致命性霉菌感染的病例,包括组织胞浆菌病。对居住或旅行在真菌病流行地区患者,如他们发生某种严重全身性疾病应被怀疑侵袭性霉菌感染。应被考虑适当经验性抗-真菌治疗同时进行某种诊断检查。在有些有活动性感染患者对组织胞浆菌病抗原和抗体测试可能阴性。当可行时,在这些患者应在咨询侵袭性霉菌感染的诊断和治疗有专门知识的医生做出给予经验性抗-真菌治的决定和应考虑两个方面对严重真菌感染风险和抗-真菌治疗的风险。在38项依那西普临床试验和4个队列研究在所有被批准适应证代表27,169患者-年的暴露(17,696例患者)来自美国和加拿大。其中无组织胞浆菌病感染用依那西普产品治疗患者被报道。
    5.2 神经学事件
    用TNF-阻断剂,包括依那西普产品治疗,曽被伴随罕见(< 0.1%)中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发作或加重,有些存在有精神状态变化和有些伴随永久残疾,和有周围神经系统脱髓鞘疾病。在上市后用依那西普产品治疗经验中曽报道横贯性脊髓炎,视神经炎,多发性硬化症,Guillain-Barré综合症,其他外周脱髓鞘神经病变,和癫痫疾病的新发作或加重的病例。处方者在考虑使用ERELZI在患者有预先存在或最近-发作中枢或周围神经系统脱髓鞘疾病应谨慎对待[见不良反应(6.2)]。
    5.3 恶性病
    淋巴瘤
    在TNF-阻断剂的临床试验的对照部分,接受一种TNF阻断剂患者与对照患者比较曽观察到淋巴瘤的更多病例。在成年患者有RA,AS,和PsA依那西普试验的对照部分期间,在3306例依那西普-治疗患者中观察到2例淋巴瘤相比1521例对照患者0例(对照治疗时间范围从3至36个月)。
    6543例在临床试验的对照和非对照部分中用依那西普治疗成年风湿病(RA,PsA,AS)患者代表约12,845患者-年的治疗,淋巴瘤的观察率为0.10例每100患者-年。这是高于一般美国人群淋巴瘤期望率3-倍,根据美国监测,流行病学和最终结果(SEER)数据库。在RA患者群曽报道淋巴瘤的增加率至几倍,而在有更多严重疾病活性患者可能是进一步增加。
    在临床试验至36个月在4410例用依那西普治疗的成年PsO患者中,代表约4278患者-年的治疗,淋巴瘤的观察率为0.05例每100患者-年,这与一般人群中率是可比性。这些试验是对照部分期间在依那西普-或安慰剂-治疗患者未观察到病例。
    白血病
    在伴随上市后TNF-阻断剂在风湿样关节炎和其他适应证中使用曽报道急性和慢性白血病病例。甚至在缺乏TNF-阻断剂治疗,对白血病的发生发展患者有类风湿样关节炎比一般人群可能是处在较高风险(约2-倍)。
    依那西普试验的对照部分期间,5445(0.06例每100患者-年)中观察到2例白血病,依那西普-治疗患者相比对照患者0/2890(0%) (对照治疗时间范围从3至48个月)。
    在对照和开放部分临床试验15,401例用依那西普治疗患者中带宝宝约23,325患者-年的治疗,白血病的观察率为0.03例每100患者-年。
    其他恶性病
    信息是可得到来自10,953例成年患者有17,123患者-年和696例儿童患者有1282患者-年经验跨越45项依那西普临床研究。
    对恶性病除了淋巴瘤和非-黑色素瘤皮肤癌,在对所有适应证临床研究的对照部分中依那西普和对照臂校正的暴露率中没有差别。研究的对照和非对照部分的合并中恶性病率的分析曽证实与根据SEER数据库美国一般人群中期望类型和率是相似和提示随时间率无增加。不知道在成年中用依那西普产品治疗是否可能影响恶性病发展和过程。
    黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)
    在用TNF 拮抗剂包括依那西普产品治疗患者中曽报道黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌。
    在临床试验对照和开放部分15,401例用依那西普治疗患者中代表约23,325患者-年的治疗,黑色素瘤的观察率为0.043例每100患者-年。
    在对照临床试验3306例成年风湿病(RA,PsA,AS)患者用依那西普治疗代表约2669患者-年 的治疗,NMSC的观察率为0.41例每100患者-年相比1521对照-治疗患者代表1077患者-年0.37例每100患者-年。在对照临床试验1245例用依那西普成年银屑病患者,代表约283患者-年的治疗,NMSC的观察率为3.54例每100患者-年相比720例对照-治疗患者代表156患者-年中1.28例每100患者-年。
    在用依那西普产品治疗患者上市后曽非常不频繁地报道Merkel细胞癌。
    对所有患者处于皮肤癌增加风险应考虑定期皮肤检查。
    儿童患者
    接受治疗用TNF-阻断剂(在≤ 18岁开始治疗),包括依那西普产品儿童,青少年,和年轻成年曽报道恶性病,有些致命性。约半数病例是淋巴瘤,包括何杰金氏和非-何杰金氏淋巴瘤。其他病例代表各种不同恶性病和包括罕见恶性病通常地伴随在儿童和青少年通常观察不到的免疫抑制和恶性病。治疗中位数30个月后发生恶性病 (范围1至84个月)。患者的大多数是接受同时免疫抑制剂。上市后报道这些病例和是来自各种来源。包括注册和自发性上市后报告。
    在的临床试验1140例儿童患者代表1927.2患者-年的治疗,无恶性病,包括淋巴瘤或NMSC,曽被报道。
    上市后使用
    在全球上市后成年和儿童使用,曽报道淋巴瘤和其他恶性病。
    5.4 有心衰患者
    两项临床试验评价在心衰的治疗中依那西普的使用由于缺乏疗效被早期终止。这些研之一提示究依那西普-治疗患者与安慰剂比较死亡率较高[见不良反应(6.2)]。上市后曽报告用依那西普产品患者充血性心衰(CHF)恶化,有和无可鉴定参与因子。患有罕见(< 0.1%)报告新发作的CHF,包括无已知预先存在心脏病患者中CHF。这些患者的有些是小于50岁。当在还有心衰患者中使用ERELZI医生应谨慎对待,和仔细地监视患者。
    5.5 血液学事件
    用依那西普治疗患者曽报道全血细胞减少的罕见(< 0.1%)报告,包括再生障碍贫血的非常罕见(< 0.01%)报告,有些有致命性结局。与用依那西普产品治疗因果相互关系仍不清楚。虽然尚未鉴定高-风险组,以前显著血液学异常史患者正在用ERELZI治疗有应谨慎对待。所有患者应被劝告寻求立即医学关注如他们发生体征和症状血恶液质或感染的提示性(如,持久性发热,瘀伤,出血,苍白)当用ERELZI。有确证的显著血液学异常患者应考虑终止ERELZI治疗。
    2%同时地用依那西普和阿那白滞治疗患者发生中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109 /L)。而中性粒细胞减少,一例患者发生蜂窝组织炎用抗菌素治疗解决。
    5.6 乙型肝炎再活化
    在以前感染有乙型肝炎病毒(HBV)和曽接受同时TNF-阻断剂,包括非常罕见病例(< 0.01%)用依那西普患者,曽报道乙型肝炎的再活化。在有些情况中,乙型肝炎再活化发生与TNF-阻断剂治疗已经死亡结合。这些报告的多数曽发生在患者同时地接受其他药物抑制免疫系统,它可能也对乙型肝炎再活化有贡献。开始TNF-阻断剂治疗前处于对HBV感染风险患者应被评价HBV感染的以前证据。在以前感染HBV患者中在处方TNF阻断剂处方者应谨慎对待。对安全性或疗效治疗HBV携带者患者用抗-病毒治疗结合用TNF阻断剂治疗以预防HBV再活化不能得到适当的数据。患者以前被HBV感染和需要用ERELZI治疗治疗始终应被严密监视活动性HBV 感染临床和实验室征象和治疗终止后共几个月。在发生HBV再活化患者中,考虑应给予停止ERELZI和初始抗-病毒治疗与适当支持治疗。HBV再活化被控制后用依那西普产品恢复治疗的安全性不知道。所以,在这个情况中处方者应考虑权衡恢复治疗的风险和获益。
    5.7 过敏性反应
    临床试验期间伴随依那西普的给药曽报道在< 2%患者过敏性反应。如发生一种过敏样反应或其他严重过敏反应,应立即被终止ERELZ给予和开始适当治疗。
    注意:下列组分包干天然橡胶(胶乳的衍生物),它可能致过敏性反应在对胶乳敏感个体中:预装注射器的针帽和Sensoready笔的帽内内针盖。
    5.8 免疫原性
    活疫苗不应与ERELZI同时给予。建议儿童患者ERELZI开始治疗前,如可能,被携带与当前免疫接种指导原则一致的迄今所有免疫原性[见药物相互作用(7.1)]。
    5.9 自身免疫
    用ERELZI治疗可能导致自身免疫抗体的形成[见不良反应(6.1)]和,罕见地(< 0.1%),在一种狼疮样综合症或自身免疫肝炎的发生中[见不良反应(6.2)],它可能解决ERELZI的撤去后。如一例患者发生症状和发现提示一种用ERELZI治疗后狼疮样综合症或自身免疫肝炎,治疗应被终止和患者应被仔细地评价。
    5.10 免疫抑制
    TNF介导炎症和调控细胞免疫响应。TNF-阻断剂,包括ERELZI,影响宿主对感染防御。TNF对恶性病发展和过程抑制作用影响是不完全了解。在一项49例有RA用依那西普治疗患者的一项研究,没有延迟-类型超敏性抑制,免疫球蛋白水平压抑,或效应器细胞群数量变化的证据 [见警告和注意事项(5.1,5.3)和不良反应(6.1)]。
    5.11 在Wegener氏肉芽肿患者中使用
    在Wegene氏肉芽肿患者接受抑制剂患者不建议使用ERELZI,在一项有Wegener氏肉芽肿患者的一项研究中,依那西普的添加至标准治疗(包括环磷酰胺)是伴随一个较高发生率的非皮肤实体恶性病和与单独标准治疗比较不伴随改善临床结局[见药物相互作用(7.3)]。
    5.12 与阿那白滞或阿巴西普使用
    不建议ERELZI与阿那白滞或阿巴西普使用[见药物相互作用(7.2)]。
    5.13 在患者与中度至严重酒精性肝炎中使用
    在一项研究48例用依那西普或安慰剂对中度至严重酒精性肝炎治疗住院患者,在1个月时用依那西普治疗患者的死亡率与用安慰剂治疗患者相似但6个月后显著较高。当在有中度至严重酒精性肝炎患者中使用ERELZI医生应慎用。
    6 不良反应
    跨越临床研究和上市后经验,用依那西普最严重不良反应是感染,神经学事件,CHF,和血液学事件[见警告和注意事项(5)]。用依那西普最常见不良反应是感染和注射部位反应。
    6.1 临床研究经验
    在有风湿样关节炎,银屑病关节炎,强直性脊柱炎,或斑块性银屑病成年患者不良反应
    下面描述数据反映暴露至依那西普在2219例有RA成年患者随访共至80个月,在182有PsA患者共至24个月,在138例有AS患者共至6个月,和1204例有PsO成年患者共至18个月。
    在对照试验中,由于不良事件终止治疗依那西普-治疗患者患者的比例是约研究适应证中4%。
    因为临床试验是在广泛地不同条件下进行,在某个药物的临床试验观察到的不良反应率不能与另一个药物的临床试验观察率直接比较和可能不能预测临床实践中观察到的率。
    感染
    在成年和儿童患者中曽观察到感染,包括病毒,细菌,和真菌感染。曽注意到感染在所有机体系统和曽报道在单独接受依那西普产品患者或与其他免疫抑制剂联用。
    在试验的对照部分中,依那西普和相应对照组间感染类型和严重程度是相似(安慰剂或MTX对RA和PsA患者)在RA,PsA,AS和PsO患者。表3和表4中分别提供在RA和PsO患者中感染率。感染的组成主要地上呼吸道感染,窦炎和流感。
    在RA,PsA,AS和PsO试验的对照部分中,严重感染率是相似(安慰剂0.8%,MTX中3.6%,和依那西普/依那西普 + MTX-治疗组中1.4%)。在风湿病适应证临床试验中,患者经受的严重感染曽包括,但不限于,肺炎,蜂窝组织炎,败血症关节炎,支气管炎,胃肠炎,肾盂肾炎,败血症,脓肿和骨髓炎。在PsO临床试验中,患者经受严重感染曽包括,但不限于,肺炎,蜂窝组织炎,胃肠炎,脓肿和骨髓炎。在开放延伸试验中严重感染率没有增加和是相似于来自对照试验依那西普-和安慰剂-治疗患者中观察到。
    在66项全球的临床试验17,505例患者(21,015患者-年的治疗),在约0.02%患者中观察到结核。在美国和加拿大中17,696患者(27,169患者-年的治疗)来自38项临床试验和4个队列研究,结核被观察到在约0.006%的患者。这些研究包括肺和肺外结核的报告[见警告和注意事项(5.1)]。
    注射部位反应
    在风湿病适应证安慰剂-对照试验中,约37%用依那西普治疗患者发生注射部位反应。在有PsO患者对照试验中,在治疗的头3个月期间15%用依那西普治疗患者发生注射部位反应。 所有注射部位反应被描述为轻至中度(红斑,瘙痒,疼痛,肿胀,出血,瘀伤)和一般地不需要药物终止。注射部位反应一般地发生在第一个月和随后地频数减低。注射部位反应的均数时间为3至5天。7%患者经受发红在以前注射部位当随后注射被给予。
    免疫原性
    有RA,PsA,AS或PsO患者在多个时间点被测试对依那西普抗体。在有RA,PsA,AS或PsO成年患者约6%血清检测到对TNF受体部分或依那西普其他蛋白组分的抗体至少一次。这些抗体所有都是非-中和性。来自JIA患者结果是相似于那些在成年RA用依那西普治疗患者所见。
    在PsO研究评价依那西普共至120周的暴露,在评估时间点24,48,72和96周测试阳性患者的百分率范围从3.6%-8.7%和全部是非-中和性。在研究期间测试阳性患者的百分率随时间增加;但是,不知道这个发现的临床意义。观察到抗体发展与临床响应或不良事件无明显相关。不知道超出120周暴露依那西普免疫原性数据。
    数据反映在一项对ELISA分析中被认为对依那西普抗体测试结果患者的百分率,而是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在一项分析中任何抗体阳性的观察发生率是高度依赖于几种因子,包括分析灵敏度和特异性,分析方法学,样品处置,才几点时间,同时药物和所患疾病。因为这些理由,比较在本节中报道对依那西普抗体的发生率与在其他研究中对其他产品抗体的发生率可能是误导。
    自身免疫抗体
    有RA患者有在多个时间点血清样品被测试对自身免疫抗体。在RA研究I和II中,对抗核抗体(ANA)评价发生新阳性ANA(滴度 ≥ 1:40)患者的百分率,在用依那西普治疗患者中(11%)比安慰剂-治疗患者(5%)是较高。通过放射免疫分析发生新阳性抗-双-链DNA抗体患者的百分率也较高(15%的用依那西普治疗患者与之比较安慰剂-治疗患者4%)和通过Crithidia luciliae分析(用依那西普治疗患者3%与之比较安慰剂-治疗患者无)。用依那西普治疗患者发生抗心磷脂[anticardiolipin]抗体的比例与安慰剂-治疗患者比较是相似地增加。在RA研究III中,依那西普的患者与compared与MTX患者比较未见自身抗体增加发展的模式[见警告和注意事项(5.9)]。
    其他不良反应
    表3总结了在成年RA患者报道的不良反应。在PsA或AS患者所见不良反应的类型与在有RA患者所见不良反应的类型相似。
     
    在安慰剂-对照PsO试验中,在50 mg一周2次剂量组报告不良反应患者的百分率是相似于在25 mg一周2次剂量组或安慰剂组观察。
     
    在儿童患者不良反应
    一般说来,在儿童患者中不良反应频数和类型与成年患者所见相似[见警告和注意事项(5),不良反应(6),和临床研究(14.2)]。在儿童患者中报道感染的类型是一般地轻和与在一般儿童人群中常见一致。两例JIA患者发生水痘感染和无菌性脑膜炎的体征和症状,它解决无后遗症。
    在有JIA儿童开放临床研究中,在那些年龄2至4岁报道的不良反应是相似于在较大儿童报道的不良反应。
    6.2 上市后经验
    在成年和儿童患者的依那西普批准后使用期间曽报道不良反应。因为这些反应是自愿地报告来自人群大小不确定,它并不总是能够可靠地估计其频率或确定与依那西普暴露一个因果相互关系。
    不良反应是按机体系统列出如下:
    血液和淋巴系统: 全血细胞减少,贫血,白细胞减少,中性粒细胞减少,疾病:血小板减少症,淋巴结肿大,再生障碍贫血[见警告和注意事项(5.5)]
    心脏病:充血性心力衰竭[见警告和注意事项(5.4)]
    胃肠道疾病:炎性肠病(IBD)
    一般疾病:血管水肿,胸痛
    肝胆疾病:自身免疫肝炎,转氨酶升高,乙型肝炎再活化
    免疫疾病:巨噬细胞活化综合征,系统性血管炎,结节病
    肌肉骨骼和结缔组织组织疾病:狼疮样综合症
    肿瘤良性,恶性和未指定:黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌,Merkel细胞癌[见警告和注意事项(5.3)]
    神经系统疾病:抽搐,多发性硬化症,脱髓鞘,视神经炎,横贯性脊髓炎,感觉异常[见警告和注意事项(5.2)]
    眼科疾病:葡萄膜炎,巩膜炎
    呼吸,胸和纵隔疾病:间质性肺疾病
    皮肤和皮下组织疾病:皮肤性红斑狼疮,皮肤血管炎 (包括白细胞碎裂性血管炎),多形性红斑,Stevens-Johnson综合证,毒性表皮坏死溶解症,皮下结节,新或恶化银屑病(所有亚型包括脓疱型和掌跖)
    机遇性感染,包括不典型分枝杆菌感染,带状疱疹,曲霉菌病和肺囊虫肺炎,和原虫感染也在上市后使用中被报道。
    7 药物相互作用
    未曽用依那西普产品进行特异性药物相互作用研究。
    7.1 疫苗
    大多数PsA接受依那西普患者能够安装到肺炎球菌多糖疫苗有效的B细胞的免疫应答,但集聚中滴度与患者不接受依那西普比较是中度地较低和较少患者有滴度中2-倍升高。不知道这个的临床意义。接受ERELZI患者可能接受同时疫苗接种,除了对活疫苗。对接受依那西普产品患者被活疫苗继发性传播感染没有课得到的数据。
    对水痘病毒显著暴露患者应暂时地终止ERELZI治疗和被考虑用水痘带状疱疹免疫球蛋白预防性治疗[见警告和注意事项(5.8,5.10)]。
    7.2 免疫-调节生物学制品
    在一项研究其中有活动性RA患者被用依那西普和阿那白滞同时治疗共至24周,观察到一个7%严重感染率,它高于用单独依那西普观察到(0%)[见警告和注意事项(5.12)]和与单独依那西普比较不导致较高的ACR响应率。最常见感染由细菌性肺炎(4 病例)和蜂窝组织炎(4例)组成。一例患者有肺纤维化和肺炎由于呼吸衰竭死亡。2%患者同时用依那西普和阿那白滞治疗发生中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109/L)。
    在临床研究中,同时给予阿巴西普和依那西普导致严重不良事件发生率增加,包括感染,而不显示临床获益增加[见警告和注意事项(5.12)]。
    7.3 环磷酰胺
    不建议在接受ERELZI患者同时使用环磷酰胺治疗[见警告和注意事项(5.11)]。
    7.4 柳氮磺胺吡啶
    在一项临床研究被确定患者与柳氮磺胺吡啶,对它添加依那西普,被注意到与单独或依那西普或柳氮磺胺吡啶比较发生均数嗜中性粒细胞计数轻度减低。不知道这个观察的临床意义。.
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    对妊娠妇女中依那西普使用已发表有限数据是不够充分告知药物相关风险。已发表在妊娠期间使用依那西普的研究没有报道一个明确的依那西普和重大出生缺陷或流产风险的关联。根据有限数据,在分娩时脐带血中依那西普浓度显示依那西普小量跨越胎盘[见临床考虑]。在大鼠和兔中进行发育毒性研究在剂量范围从60-至100-倍较高于人剂量和已揭示没有由于依那西普对胎儿危害证据[见数据]。因为动物生殖研究并非总能预测人反应,在妊娠期间这个要问只有明确需要才应使用。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷,丢失,或其他不良结局。在美国一般人群,重大初始缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
    临床考虑
    胎儿/新生儿不良反应
    依那西普以小量跨越胎盘[见数据]。不知道婴儿在子宫内暴露于依那西普产品的临床意义。
    数据
    人数据
    来自上市后研究已发表数据没有报道妊娠期间使用依那西普时,依那西普和重大出生缺陷,流产,或不良母体或胎儿结局明确关联。但是,这些研究因为方法学限制,包括小样本大小和不一致对比组不能确定地确定缺乏任何依那西普-关联风险。
    三例报告显示在妊娠期间母体给予依那西普分娩时所生婴儿脐带血依那西普水平,是在母体血清水平的3和32%间。
    动物数据
    在大鼠和兔中曽进行发育毒性研究在剂量范围从60-至100-倍较高与人剂量和未揭示由于依那西普对胎儿危害的证据。
    8.2 哺乳
    风险总结
    来自已发表文献有限数据显示依那西普在人乳汁中存在低水平和最小地被哺乳喂养婴儿吸收。没有对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁生成影响数据。哺乳期间有限的临床数据阻碍明确确定哺乳期间依那西普产品对某个婴儿的风险;所以,应一并考虑哺乳喂养的发育和健康获益与母亲对ERELZI临床需求和哺乳喂养婴儿来自ERELZI或来自母体所患情况任何潜在不良影响。
    8.4 儿童使用
    尚未在< 2岁有JIA儿童中研究依那西普。尚未确定在有PsO儿童患者依那西普的安全性和疗效。
    在接受依那西普JIA患者曽报道罕见(< 0.1%)IBD病例,对IBD的治疗无效[见不良反应(6.2)]。
    不知道给予活或减毒活疫苗在被暴露婴儿的安全性。给予被暴露婴儿活或减毒活疫苗前应考虑风险和获益。
    8.5 老年人使用
    在临床试验中曽研究总共480例年龄65岁或以上RA患者。在PsO随机化临床试验,总共138/1965例用依那西普或安慰剂治疗患者是年龄65或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性中总体差别,但老年PsO患者的数量太少不能确定他们反应是否不同于较年轻患者。因为在老年人群中一般说来存在感染较高发生率,在老年人治疗中应谨慎使用。
    8.6 在糖尿病中使用
    接受对糖尿病药物患者中依那西普开始后曽有低血糖的报道,这些患者中有些需要减低抗糖尿病药物。
    10 药物过量
    在猴中曽进行毒理学研究在剂量至人剂量30倍无剂量限制毒性。依那西普的临床试验期间未曽观察到剂量-限制毒性。在一项内毒素血症曽给予健康志愿者单次IV剂量至60 mg/m2(约推荐剂量2倍)无剂量限制毒性的证据。
    11 一般描述
    ERELZI(依那西普-szzs)是一个二聚体融合蛋白由人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分连接至人IgG1的Fc部分组成。依那西普-szzs的Fc组分含CH2结构域,CH3结构域和铰链区,但没有IgG1的CH1结构域。依那西普-szzs是通过重组DNA技术在一个中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统生产。它由934氨基酸组成和有一个表观分子量约150千道尔顿。
    在单剂量预装注射器与BD UltraSafe被动护针和单剂量预装Sensoready笔中ERELZI(依那西普-szzs)注射液的溶液是透明和无色至浅黄色,无菌,无防腐剂,和在pH 6.3 ± 0.2被制剂化。ERELZI是为皮下使用。
     
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    TNF是一种天然存在细胞因子,涉及正常炎性和免疫响应。它在RA,多关节JIA,PsA,和AS的炎症过程中起重要作用和导致关节病理学。此外,TNF在PsO的炎症过程起作用。RA,JIA,PsA,AS,和PsO患者涉及组织和体液中发现TNF的升高水平。
    天然地存在两种不同的对TNF受体(TNFRs),一个55千道尔顿蛋白(p55)和一个75千道尔顿(p75),作为单体分子在细胞表面和以可溶性形式。TNF的生物学活性是依赖于结合至任一细胞表面的TNFR。
    依那西普产品是可结合至p75 TNF分子TNF受体二聚体可溶性形式。依那西普产品抑制TNF-α和TNF-β(淋巴毒素α(希文)[LT-α])与细胞表面TNFRs的结合,表现为TNF生物学上无活性。在体外研究中,在存在或缺乏补体时,没有检测到依那西普与TNF-α巨大复合物和表达越膜TNF(它结合依那西普产品)细胞的溶解。
    12.2 药效动力学 
    依那西普产品可调控TNF反应,包括黏附分子表达负责对白细胞迁移(如,E-选择素,和至较低程度,细胞内黏附分子-1[ICAM-1]),血清细胞因子水平(如,IL-6),和基质金属蛋白酶-3的血清水平(MMP-3或基质降解酶)。依那西普产品曽显示影响几种炎症的动物模型,包括鼠胶原蛋白-诱导的关节炎。
    12.3 药代动力学
    通过一个单次SC注射至25例有RA患者25 mg依那西普给予后,观察到一个均数 ± 标准差半衰期的102 ± 30小时与一个清除率160 ± 80 mL/hr。在一个单次25 mg剂量后在这些患者中观察到一个最高血清浓度(Cmax)为1.1 ± 0.6 µg/mL和至Cmax时间为69 ± 34小时。在这些相同RA患者中在6个月每周2次25 mg剂量后,均数Cmax为2.4 ± 1.0 µg/mL(N = 23)。随着重复给药患者表现出在血清峰浓度一个2-至7-倍增加和AUC0-72 hr约4-倍增加(范围1-至17-倍)。在有RA患者中未曽共给药阶段超过6个月测量血清浓度。在有PsO患者中药代动力学参数是相似与有RA患者中所见。
    在另外一项研究中,有RA患者用50 mg依那西普每周1次治疗和与用25 mg依那西普每周3次治疗患者在稳态时血清浓度图形是有可比性。对用50 mg依那西普每周1次治疗患者(N = 21),均数(± 标准差) Cmax,Cmin,和部分AUC分别为2.4 ± 1.5 µg/mL,1.2 ± 0.7 µg/mL,和297 ± 166 µg•h/mL;而对用25 mg依那西普每周3次治疗患者(N = 16),分别为2.6 ± 1.2 µg/mL,1.4 ± 0.7 µg/mL,和316 ± 135 µg•h/mL。
    有JIA患者(年龄4至17岁)被给予0.4 mg/kg的依那西普每周3次(直至一个最大剂量50 mg每周)共至18周。重复SC给药后均数血清浓度为2.1 µg/mL,有一个范围0.7至4.3 µg/mL。受限制数据提示在年龄4至8岁儿童中依那西普的清除率轻微减低。群体药代动力学分析预测在JIA患者中方案0.4 mg/kg每周3次和0.8 mg/kg每周1次间药代动力学差别是与在成年RA患者中每周3次和每周方案间观察到的差别大小相同。
    在临床研究用依那西普中,在成年患者中男性和女性间药代动力学参数没有不同,而且不随年龄变化。在RA患者中同时MTX依那西普的药代动力学无变化。没有进行正规药代动力学研究检查肾或肝受损对依那西普处置的影响。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽进行长期动物研究评价依那西普产品的致癌性潜能或它们对生育力的影响。在体外和在体内用依那西普进行致突变研究,和未观察到致突变活性的证据。
    14 临床研究
    14.1 成年类风湿样关节炎
    在四项随机化,双盲,对照研究评估依那西普的安全性和疗效。所有四项试验的结果在RA利用ACR反应标准患者的百分率表达有改善。
    研究I被评价的234例有活动性RA患者为 ≥ 18岁,用至少之一但多于四种疾病 -修饰抗类风湿样药物(DMARDs)有失败的治疗(如,羟氯喹[hydroxychloroquine],口服或可注射的金,MTX,硫唑嘌呤[azathioprine],D-青霉胺[penicillamine],柳氮磺胺吡啶[sulfasalazine]),和有≥ 12 压痛关节,≥ 10 肿胀关节,和或血沉(ESR) ≥ 28 mm/hr,C-反应蛋白(CRP) > 2.0 mg/dL,或晨僵共 ≥ 45分钟。剂量10 mg或25 mg依那西普或安慰剂被给予SC一周2次共6连续月。
    研究II评价89例患者和与研究I有相似纳入标准除了that在研究II患者有另外接受MTX for至少6个月有一个稳定剂量(12.5至25 mg/周)共至少4周和他们有至少6个压痛或疼痛关节。研究II患者接受一个剂量25 mg依那西普或安慰剂SC一周2次共6个月除了他们的稳定的MTX剂量。.
    研究III在有活动性RA患者比较依那西普与MTX的疗效。这项研究评价632例患者为≥ 18岁有早期(≤ 3年疾病时间)活动性RA,从未接受用MTX治疗,和有≥ 12个压痛关节,≥ 10个肿胀关节,和或ESR ≥ 28 mm/hr,CRP > 2.0 mg/dL,或晨僵共r ≥ 45分钟。剂量10 mg或25 mg依那西普被给予SC一周2次共12连续个月。在所有患者已完成至少12个月后研究为非盲态(有一个中位17.3个月)的治疗。患者的多数保留在研究用治疗他们被随机化通过2年,其后他们进入一个延伸扩展研究和接受开放25 mg依那西普。MTX片(被递增从7.5 mg/周至一个最大20 mg/周历时试验的头8周)或安慰剂片被给予一周1次在相同天分别如同安慰剂或依那西普剂量的注射。
    研究IV评价682例有活动性RA的6个月至20年时间的成年患者(均数7年)曽对至少一种DMARD除了MTX反应不佳。试验前43%患者曽以前接受MTX共均数2年在一个均数剂量12.9 mg。如MTX曽为缺乏疗效或为安全性终止患者被从这项研究除外。患者基线体征与研究I患者相似。患者被随机化至单独MTX(7.5至20 mg每周,剂量递增如同对研究III所述;中位剂量20 mg),单独依那西普(25 mg每周3次),或开始同时依那西普和MTX联用(在相同剂量如上)。研究评价ACR响应,Sharp放射影像评分,和安全性。
    临床响应
    用依那西普和依那西普与MTX联用治疗患者实现ACR 20,ACR 50,和ACR 70响应和重大临床响应比比较组中百分率较高。表6总结研究I,II,和III的结果。表7总结研究IV的结果。
     
     
    图1中总结对患者接受安慰剂或25 mg依那西普在研究I和II中ACR 20响应率的时间过程。在研究III对依那西普响应的时间过程是相似。
     
    接受依那西普患者中,临床响应一般地在治疗的开始后1至2周出现和经常接近发生3个月。在研究I和III见到一个剂量反应:25 mg依那西普比10 mg更有效(研究II未评价10 mg)。ACR标准的所有组分以及RA疾病活动度未包括在ACR响应标准的的其他测量,例如晨僵,在依那西普比安慰剂显著地较佳。
    在研究II的I,ACR响应率和在所有个体ACR响应标准改善被保持至依那西普治疗的24个月。 历时2-年研究,23%依那西普的患者实现重大临床响应,被定义为一个ACR 70响应历时一个6-个月期间的维持。
    在表8中显示对研究I中ACR响应标准的组分的结果。在研究II和III对依那西普 -治疗患者观察到相似结果。
     
    依那西普的终止后,关节炎的症状一般地在一个月内恢复。根据开放研究的结果,终止后直至18个月用依那西普再次引入治疗导致相同大小的响应如同接受依那西普无治疗中断患者。
    在开放延伸治疗试验当患者接受依那西普无中断,见到历时60个月连续持久反应。一个实质数量患者初始地接受同时MTX或皮质激素能够减低他们的剂量或停止这些同时治疗而维持他们的临床响应。
    身体机能反应
    在研究I,II,和III,利用健康评估问卷[Health 评估 Questionnaire(HAQ)]评估身体机能和残疾。另外,在研究III,患者被给予SF36健康调查。在研究I和II,患者用25 mg依那西普每周3次治疗在月1至月6显示与安慰剂比较HAQ评分中从基线更大改善(p < 0.001)对HAQ残疾域(其中0 = 无和3 = 严重)。在研究I中,HAQ评分从基线至6个月均数改善为0.6(从1.6至1.0)对25 mg依那西普组和对安慰剂组为0(从1.7至1.7)。在研究II中,对依那西普/MTX组从基线至月6均数改善为0.6(从1.5至0.9)和对安慰剂/MTX组为0.2(从1.3至1.2)。在研究III中,对25 mg依那西普每周3次HAQ评分从基线至月6中均数改善为0.7(从1.5至0.7)。在研究I和III中用依那西普治疗患者HAQ的所有子域都改善。
    在研究III中,用25 mg依那西普每周3次治疗的患者与依那西普10 mg每周3次比较显示SF-36总结评分的机体组分中从基线较大的改善和在SF-36总结评分精神组分无恶化。在依那西普开放的研究,改善s in 身体机能和残疾测量已被维持共至4年。
    在研究IV中,在MTX,依那西普,和依那西普/MTX联合治疗组在12个月时,中位HAQ评分从基线水平的改善分别为1.8,1.8,和1.8至1.1,1.0,和0.6,(联用相比两个MTX和依那西普,p < 0.01)。在MTX单独治疗组中29%患者有一个HAQ的改善至少1单位相比较单独依那西普和依那西普/MTX联合治疗组分别为40%和51%。
    放射影像学反应
    在研究III中,放射影像学地评估结构性关节损伤和以总Sharp评分(TSS)及其组分, 侵蚀评分和关节间隙狭窄(JSN)评分表达其变化。得到在基线,6个月,12个月,和24个月手/腕和前脚放射影像和由不知道治疗组读片者评分。在表9中显示结果。在6个月时观察到侵蚀评分变化显著差别和在12个月维持。
     
    对研究III第二年患者继续用他们被随机化的治疗。72%患者在24个月得到x-线检查。与MTX组患者比较,在25 mg依那西普组见到TSS和侵蚀评分进展更大的抑制作用,和,此外,注意到JSN评分进展较低。
    在研究III的开放延伸期间,用25 mg依那西普原先治疗患者在5年时 48%曽被放射影像地评价。当用TSS测量患者有结构性损伤继续地抑制作用,和他们的55%无结构性损伤进展。原先用MTX治疗患者一旦他们开始用依那西普治疗放射影像进展有进一步减轻。
    在研究IV中,在月12时用依那西普与MTX联用,与单独依那西普或单独MTX比较,观察到较低放射影像进展(TSS)(表10)。在MTX治疗组,在12个月55%的患者经历无放射影像进展 (TSS变化 ≤ 0.0)与之比较在单独依那西普和依那西普/MTX联合治疗组分别63%和76%。
     
    每周1次给药
    在一项420例患者有活动性RA的双盲,安慰剂-对照研究中50 mg依那西普的安全性和疗效(两次25 mg SC注射)给予每周1次被评价。53例患者接受安慰剂,214例患者接受50 mg依那西普每周1次,和153例患者接受25 mg依那西普每周3次。两个依那西普治疗组的安全性和疗效谱图形为相似。.
    14.2 多关节幼年特发性关节炎(JIA)
    在69例儿童有多关节JIA有各种JIA发病类型一个2-部分研究中评估依那西普的安全性和疗效。患者年龄2至17岁有中度至严重活动性多关节JIA对MTX难治或能耐受被纳入;患者保留用一个稳定剂量的单次非甾体抗炎性药物和/或泼尼松[prednisone](≤ 0.2 mg/kg/day或10 mg最大)。在部分1中,所有患者接受0.4 mg/kg(最大25 mg每剂)依那西普SC每周3次。在部分2中,患者有临床反应在天90被随机化至保留用依那西普或接受安慰剂共4个月和评估疾病复发。利用JIA改善的定义(DOI)测量响应,被定义为 ≥ 30%改善在至少3/6和≥ 30%恶化在不超过1/6 JIA核心组标准,包括活动性关节计数,运动的限制,医生和患者/双亲全面评估,功能性评估,和ESR。疾病复发被被定义为一个 ≥ 30%恶化在3/6 JIA核心组标准和≥ 30% 改善在不超过1/6 JIA核心组标准和一个最小两个活动性关节。
    在研究的部分1中,51/69(74%)患者证实一个临床反应和进入部分2。在部分2中,6/25(24%)患者保留用依那西普经历一个疾病复发与之比较接受安慰剂20/26(77%)患者(p = 0.007)。从部分2的开始,对接受依那西普患者至复发中位时间为 ≥ 116天和对接受安慰剂患者28天。in接受安慰剂臂中JIA核心组标准的每个组分恶化和在臂中保留稳定或改善继续用依那西普。数据提示有基线ESR较高那些患者复发率较高的可能性。在90天时显示一个临床响应的患者和进入研究的部分2,保留用依那西普患者的有些继续改善从月3至月7,而接受安慰剂患者不改善。
    在开放研究中在部分2中发生一个疾病复发JIA患者的多数和在终止后再次引入依那西普治疗直至4个月对依那西普治疗再次响应。继续依那西普治疗响应患者的大多数无中断已维持响应直至48个月。
    在有多关节JIA患者未曽进行研究评估初始依那西普治疗的3个月无响应患者中继续依那西普治疗的影响,或评估依那西普与MTX联用。
    14.3 银屑病关节炎
    在一项随机化,双盲,安慰剂-对照研究在205例有PsA患者评估依那西普的安全性和疗效。患者为18和70岁间和有活动性PsA(≥ 3个肿胀关节和≥ 3个压痛关节)在以下形式之一或更多:(1)涉及远侧指间(DIP) (N = 104);(2) 多关节关节炎(缺乏风湿样结节和存在银屑病;N = 173);(3) 关节炎残毁(N = 3);(4) 无症状银屑病关节炎(N = 81);或(5) 强直性脊柱炎-样(N = 7)。患者还有斑块性银屑病有一合格靶病变直径 ≥ 2 cm。患者纳入时用MTX治疗(稳定共 ≥ 2个月) 可继续在一个稳定剂量≤ 25 mg/周MTX。研究的起始6-个月双盲阶段期间剂量25 mg依那西普或安慰剂被给予SC一周2次。患者继续接受盲态治疗在一个至6-个月维持阶段直至所有患者已完成对照阶段。这个后,患者接受开放25 mg依那西普一周2次在一个12-个月延伸阶段。
    与安慰剂比较,用依那西普治疗导致疾病活动度测量中显著改善(表11)。
     
    有PsA接受依那西普患者中,在首次访问时(4周)临床响应表现得很明显和维持至治疗的6个月。在基线时接受或不接受同时MTX治疗响应相似。在6个月时,接受依那西普患者的ACR 20/50/70响应分别实现50%,37%,和9%,与之比较接受安慰剂患者分别实现13%,4%,和1%。PsA的各种子类型患者中见到相似的响应,虽然关节炎残毁和强直性脊柱炎-样子类型被纳入少数患者。这项研究的结果与一项60例有PsA患者较早期单中心 ,随机化,安慰剂-对照研究所见相似。
    当通过以银屑病面积和严重程度指数(PASI)测量实现改善患者百分率用依那西普,相对于安慰剂银屑病皮肤病变也被改善。响应随时间增加,而在6个月时,在依那西普组(N = 66),在PASI中实现改善50%或75%改善患者比例分别为47%和23%,与之比较在安慰剂组(N =62)分别为18%和3%。在基线时接受同时MT 治疗同时患者响应是相似。
    放射影像学反应
    在PsA研究也评估放射影像学变化。在基线和6,12,和24个月得到手和腕放射影像。一个修饰的总Sharp评分(TSS),包括远侧指间关节(即,对RA所用修饰的TSS不相同)被对治疗组盲态读片者使用评估放射影像。有些放射影像对PsA特异性(如,铅笔和杯畸形,关节间隙变宽,大体骨溶解,和关节强直)被包括在评分系统,但其他(如,指骨束吸收,关节附近和骨干骨膜炎)未被包括。
    在这项24个月研究期间大多数患者显示修饰的TSS小或无变化(初始地接受依那西普或安慰剂两患者中位变化为0)。研究的对照阶段期间更多安慰剂-治疗患者经历较大大小的放射影像恶化(增加的TSS)与依那西普治疗比较。在12个月时,在一项开拓性分析中,12%(12 /104)安慰剂患者与之比较0/101依那西普-治疗患者有TSS.放射影像进展抑制增加3点或以上被维持第二年期间继续用依那西普患者。患者有1-年和2-年x-线,在1和2年时3%(2/71)有TSS增加3点或以上。
    身体机能反应
    在PsA研究中,利用HAQ失能指数(HAQ-DI)和SF-36健康调查评估身体机能和残疾。患者用25 mg依那西普每周3次治疗显示HAQ-DI评分(在3和6个月均数都减低54%)与安慰剂比较(在3和6个月均数都减低6%)从基线更大改善(p < 0.001)。在3和6个月时,用依那西普治疗患者与安慰剂治疗患者比较显示SF-36总结评分机能组分从基线更大改善,和在SF-36总结评分精神组分无恶化。在身体机能和残疾测量中改善是维持直至研究的开放部分2年。
    14.4 强直性脊柱炎
    在一项随机化,双盲,安慰剂-对照在277例有活动性AS患者评估依那西普的安全性和疗效。患者是18和70岁间和有AS通过对强直性脊柱炎修饰的纽约标准被定义。根据在一个0-100单位视力模拟评分(VAS)对晨僵时间和强度均数值≥ 30患者是有活动性疾病的证据,和下列三个其他参数的两个a)患者全面评估,b)夜间的和总背痛的均数,和 c) 沐浴强直性脊柱炎功能性指数(BASFI)上平均评分。研究参加排除有脊柱完全的关节强直患者。对研究期间患者服用稳定剂量羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,氨甲喋呤,或泼尼松(≤ 10 mg/day)可继续这些药物稳定剂量。25 mg依那西普剂量或安慰剂被给予SC一周2次共6个月。
    疗效的主要测量是强直性脊柱炎(ASAS)响应标准评估与安慰剂比较为一个20%改善。用依那西普治疗导致ASAS中和疾病活动度其他测量改善(图2和表12)。
     
    在12周时,接受依那西普患者ASAS 20/50/70响应是分别实现60%,45%,和29%,与之比较接受安慰剂患者分别实现27%,13%,和7%(p ≤ 0.0001,依那西普相比安慰剂)。在24周时见到你相似响应。在基线时接受同时治疗患者与没有同时治疗患者响应相似。这项研究的结果与在40例患者的一项单-中心,随机化,安慰剂-对照研究和84例有AS患者一项多中心,随机化,安慰剂-对照研究所见相似。
     
    14.5 斑块性银屑病
    在两项随机化,双盲,安慰剂-对照研究在有慢性稳定性PsO涉及 ≥ 10%的体表面积,一个最小银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分10和患者曽接受或是对全身抗银屑病治疗或光治疗备选者成年中评估依那西普的安全性和疗效。在筛选4周内患者有点滴状,红皮病或脓疱型银屑病和患者有严重感染被排除在研究外。研究期间不允许同时重大主要抗银屑病治疗。
    研究I评价672例患者接受安慰剂或依那西普SC在剂量25 mg每周1次。25 mg一周2次,或50 mg一周2次共3个月。3个月后,患者继续用盲态治疗共另外3个月这个时间期间患者原先随机化至安慰剂开始用盲态依那西普在25 mg每周3次治疗(在表13中被指定为安慰剂/依那西普);患者原先随机化至依那西普继续用原先随机化剂量(在表13中被指定为依那西普/依那西普 组)。
    研究II评价611例接受安慰剂或依那西普SC在剂量25 mg或50 mg一周2次共3个月患者。随机化,双盲治疗3个月后,在所有三个臂患者开始接受开放依那西普在25 mg每周3次共另外9个月。
    治疗的3个月后评估在两个研究对治疗的响应和被定义为实现一个PASI评分从基线减低至少75%患者的比例。PASI是一个综合评分既考虑受影响机体面积的分量和又考虑在受影响区域银屑病变化的性质和严重程度(硬结,红斑和结垢)。
    其他评价结局包括实现 “清除”或“最小”通过静态医生整体评估(sPGA,Static Physician Global Assessment)的评分患者的比例和PASI从基线减低至少50%患者的比例。sPGA是一个6-类别刻度范围从“5 = 严重”至“0 = 无”表明医生总体评估PsO的严重程度集中在硬结,红斑和结垢。治疗成功的“清除”或“最小”由斑块的隆起无或最小组成,直至红斑淡红颜色和结垢无或最小细小垢覆盖< 5%斑块。
    在所有治疗组中和in both 研究患者有一个中位基线PASI评分范围从15至17,and 患者的百分率有基线sPGA分类范围从54%至66%对中度,17%至26%对明显和1%至5%对严重。跨越所有治疗组,患者的百分率who 以前 接受全身治疗对PsO范围从61%至65%在研究I和71%至75%在研究II,和以前接受光治疗患者范围从44%至50%在研究I和72%至73%在研究II。
    随机化至依那西普比安慰剂有更多患者实现至少一个75%减低从基线PASI评分(PASI 75)跨越剂量25 mg每周1次,25 mg一周2次和50 mg一周2次有一个剂量反应相互关系(表13和14)。在PASI中PASI的个体组分(硬结,红斑和结垢)对总体治疗-关联改善贡献有可比性。
     
     
    在两项研究中PASI 75实现者中,治疗开始后与或25或50 mg一周2次的至PASI 50和PASI 75中位时间分别为约1个月和约2个月。
    在研究I中,在月6时实现PASI 75患者被进入至一个研究药物撤出和重新治疗阶段。研究药物的撤出后,这些患者有PASI 75的中位时间1和2个月间。
    在研究I中,在3个月时是PASI 75反应者患者中,在终止至5个月后用他们原先盲态依那西普剂量重新治疗导致一个如同本研究初始双盲部分相似的反应者比例。
    在研究II中,初始地随机化至50 mg一周2次患者的大多数在月3后继续研究和有依那西普剂量减低至25 mg一周2次。在月3时是PASI 75反应者的91例患者中,70(77%)在月6时维持他们的PASI 75反应。
    15 参考资料
    1. National Cancer Institute. Surveillance,Epidemiology,and End Results Database(SEER)Program. SEER Incidence Crude Rates,13 Registries,1992-2002.
    16 如何供应/贮存和处置
    一支50 mg ERELZI预装注射器与BD UltraSafe被动针护或一支ERELZI Sensoready笔的给药提供一个剂量等同于两个25 mg ERELZI预装注射器有BD UltraSafe被动针护。
    16.1 ERELZI单剂量预装注射器有BD UltraSafe被动针护和ERELZI单剂量预装Sensoready笔
    每支ERELZI(依那西普-szzs)注射液单剂量预装注射器与BD UltraSafe被动针护和ERELZI 单剂量预装Sensoready笔含透明和无色至轻微黄色溶液含25 mg/0.5 mL或50 mg/mL的依那西普-szzs在一个单剂量注射器与一个27-号,½-英寸针。
     
    ERELZI应被冰箱保存在36°F至46°F(2°C至8°C)。不要使用超出印压在纸盒或筒标签ERELZI失效期。不要摇晃。避光或物理损伤保护贮存ERELZI在原始纸盒中。
    为了方便,个体注射器或Sensoready笔在避光和热源保护室温68°F至77°F(20°C至25°C)间的贮存共最大单次阶段28天是允许的。一旦某个注射器或Sensoready笔已被贮存在室温,它不应放回至冰箱。如在室温28天内没有使用,注射器或Sensoready笔应被遗弃。不要贮存ERELZI在极热或冷。不要冻结。保存在远离儿童的拿到的地方。
    17 患者咨询资料
    劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书[用药指南和使用指导]。
    见用药指南
    应提供患者或他们的护理人员ERELZI “用药指南”和开始治疗前提供一个阅读它和问问题的机会。卫生保健提供者应问患者问题确定对治疗风险因子。患者发生感染的体征和症状应立即寻求医学评价。.
    17.1 患者商讨
    患者应被劝告ERELZI的潜在获益和风险。ERELZI治疗开始前医生应指导他们的患者阅读用药指南和每次处方再次阅读温新。
    感染
    告知患者ERELZI可能降低他们的与感染斗争免疫系统能力。劝告患者如他们发生感染的任何症状,结核或乙型肝炎病毒感染的再活化,联系他们的医生的重要性。
    其他医学情况
    劝告患者报告新或医学情况恶化的任何征象,例如中枢神经系统脱髓鞘疾病,心力衰竭或自身免疫疾病,例如狼疮样综合症或自身免疫肝炎。当接受ERELZI商讨关于淋巴瘤和其他恶性病风险。劝告患者报告任何症状提示性全血细胞减少,例如瘀伤,出血,持久性发热或苍白。
    过敏性反应
    劝告患者如他们经受严重过敏性反应的任何症状寻求立即医学关注。劝告乳胶-敏感患者以下组分含干天然橡胶(胶乳的衍生物)可能致过敏性反应在对胶乳敏感个体中:预装注射器的针帽和Sensoready笔帽内部针盖。
    17.2 ERELZI的给药
    如一位患者或护理人员是给予ERELZI,患者或护理人员应被指导注射技术和如何测量和给予正确的剂量[见ERELZI(依那西普-szzs) “使用指导”插件]。首次注射应在一位合格的卫生保健专业人员监督下进行。应评估患者或护理人员皮下注射能力。应教导患者和护理人员技术,以及适当以前注射器和针,和被提醒反对针和注射再次使用。
    为遗弃针,注射器和Sensoready笔应使用一个抗穿刺容器。

     

     

  • Erelzi(依那西普etanercept-szzs)注射液使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年8月30日;公司:Sandoz Inc.
    美国FDA批准Erelzi,对恩利[Enbrel]一个生物相似药
    http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.DrugDetails
    FDA药品评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D.说:“对有类风湿样和自身免疫疾病患者生物相似药途径是改善取得治疗的重要机制,” “我们仔细地评价这些分子的结构和功能性特征。患者和提供者可有可信度与参比产品在安全性和疗效没有临床意义的差别。”
    不是作为一种可互换的[interchangeable]产品。.
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用ERELZITM所需所有资料。请参阅ERELZI完整处方资料。
    ERELZI(依那西普[etanercept]-szzs)注射液,为皮下使用
    美国初次批准:2016 ERELZI(依那西普-szzs)是对ENBREL®(依那西普)生物相似药*
     
    适应证和用途
    ERELZI是一种肿瘤坏死因子(TNF)阻断剂适用为以下的治疗:
    • 类风湿样关节炎(RA)(1.1)
    • 年龄2岁或以上多关节幼年特发性关节炎(JIA)患者 (1.2)
    • 银屑病关节炎(PsA)(1.3)
    • 强直性脊柱炎(AS)(1.4)
    • 斑块性银屑病(PsO)(1.5)
    剂量和给药方法
    ERELZI是通过皮下注射给予。
    • 成年RA和PsA(2.1) 50 mg每周1次有或无氨甲喋呤[methotrexate](MTX)
    • AS(2.1) 50 mg每周1次
    • 成年PsO(2.2) 50 mg每周3次共3个月,接着50 mg每周1次
    • JIA(患者体重 >63 kg)(2.3)
    0.8 mg/kg每周,与一个最大50 mg每周
    剂型和规格
    ⑴ 注射液:25 mg/0.5 mL和50 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器与BD UltraSafe Passive® 针护(3)
    ⑵ 注射液:50 mg/mL溶液在单剂量预装Sensoready® 笔(3)
    禁忌证
    ⑴ 败血症(4)
    ⑵ –用ERELZI建议不使用环磷酰胺[Cyclophosphamide] (7.3)
    警告和注意事项
    ⑴ 一个活动性感染期间不要开始ERELZI。如发生一个感染,仔细地监视和如感染成为严重停止ERELZI.(5.1)
    ⑵对用ERELZI患者(居住或旅行至真菌病流行区患者)处于对侵袭性霉菌感染发生严重全身疾病风险考虑经验性抗-真菌治疗。(5.1)
    ⑶ 可能发生脱髓鞘病,加重或新发生。(5.2)
    ⑷ 接受TNF-阻断剂患者中曽观察到淋巴瘤病例。(5.3)
    ⑸ 可能发生充血性心衰,恶化或新发作。(5.4)
    ⑹ 劝告患者寻求理解医学关注如全血细胞减少症状或或再生障碍性贫血发展,并考虑停止ERELZI.(5.5)
    ⑺ 治疗期间和后几个月监视患者以前感染乙型肝炎病毒再活化。如发生再活化,考虑停止ERELZI和开始抗-病毒治疗。(5.6)
    ⑻ 可能发生过敏样反应或严重过敏性反应。(5.7)
    ⑼ 如狼疮-样综合症或自身免疫性肝炎发生停止ERELZI。(5.9)
    不良反应
    最常见不良反应(发生率 > 5%):感染和注射部位反应.(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Sandoz公司电话1-800-525-8747或FDA电话1-800-或www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    ⑴ 活疫苗 –用ERELZI不应给予(5.8,7.1)
    ⑵ 阿那白滞[Anakinra] –严重感染的增加风险(5.12,7.2)
    ⑶ 阿巴西普[Abatacept] –严重不良事件的增加风险,包括感染(5.12,7.2)
    完整处方资料
     
    1 适应证和用途
    1.1 类风湿样关节炎
    ERELZI是适用为减低体征和症状,诱发重大临床响应,抑制结构性损伤进程,和改善有中度至严重活动性类风湿样关节炎(RA)患者中身体功能。ERELZI可能与氨甲喋呤(MTX)联用或单独使用开始。
    1.2 多关节幼年特发性关节炎
    ERELZI是适用为年龄2岁和以上中度地至严重地活动性多关节幼年特发性关节炎(JIA)患者减低体征和症状。
    1.3 银屑病关节炎
    ERELZI是适用为减低体征和症状,抑制活动性关节炎的结构损伤的进展,和改善有银屑病关节炎(PsA)患者身体功能。对单独MTX不适当反应患者ERELZI可与氨甲喋呤(MTX)联用。
    1.4 强直性脊柱炎
    ERELZI是适用为在有活动性强直性脊柱炎(AS)患者减低体征和症状。
    1.5 斑块性银屑病
    ERELZI是适用为成年患者(18岁或以上)有慢性中度至严重斑块性银屑病(PsO)为全身治疗或光治疗备选者的治疗。
    2 剂量和给药方法
    ERELZI是通过皮下注射给予。
     
    “为使用指导”见ERELZI(依那西普-szzs)插件对注射部位选择和剂量给药详细资料。[见剂量和给药方法(2.4)和患者咨询资料(17.2)]
    2.1 成年风湿样关节炎,强直性脊柱炎,和银屑病关节炎患者
    用ERELZI治疗期间可以继续用MTX,糖皮质激素,水杨酸类,非甾体抗炎药(NSAIDs),或镇痛药治疗。
    根据一项有RA患者50 mg依那西普每周3次研究提示不良反应较高发生率但相似的美国风湿病学会(ACR)响应率,不推荐较高于50 mg每周。
    2.2 成年斑块性银屑病患者
    除了50 mg每周3次推荐起始剂量,25 mg或50 mg每周的起始剂量被显示是有效。反应者的比例与依那西普剂量相关[见临床研究(14.5)]。
    2.3 JIA患者
     
    在JIA患者中,用ERELZI治疗期间糖皮质激素,NSAIDs,或镇痛药可被继续。在儿童患者中未曽研究依那西普产品的较高剂量。
    2.4 ERELZI的制备
    ERELZI是意向在指导原则和一位医生监督下使用。患者可自身-注射当认为适当和如他们接受医学随访,如需要时。患者不应自身给药直至他们接受适当训练如何制备和给予正确剂量。应在大腿,腹部,或上臂外侧区域注射。
    ERELZI(依那西普-szzs) “使用指导”插件为各个含对ERELZI的制备更详细指导。
    使用单剂量预装注射器或单剂量预装Sensoready笔ERELZI的制备
    注射前让ERELZI在室温共约15至30分钟。当允许预装注射器达室温不要取下针盖。
    非肠道药物产品给药前应被肉眼观察颗粒物质和变色。在溶液中可能有蛋白的小白颗粒。对蛋白质溶液这并非 不寻常的。如溶液变或云雾状,或如存在外来颗粒物质成溶液不应被使用。
    2.5 监视以评估安全性
    ERELZI开始前和治疗期间定期地,患者应被评价对活动性结核和测试潜伏感染[见警告和注意事项(5.1)].
    3 剂型和规格如
    ERELZI是一种透明和无色至浅黄色溶液可得到为:
    注射液:25 mg/0.5 mL和50 mg/mL溶液在一个单剂量预装注射器有BD UltraSafe Passive™ 针护
    注射液:50 mg/mL溶液在一个单剂量预装Sensoready®笔。
    4 禁忌证
    ERELZI不应给予至有败血症患者。 
    5 警告和注意事项
    5.1 严重感染
    用ERELZI治疗的患者是处于增加风险对涉及各种器官系统和部位发展严重感染可能导致住院或死亡。
    用TNF阻断剂治疗曽报道机遇性感染由于细菌,分枝杆菌,侵袭性霉菌,病毒,寄生虫,或其他机遇性病原体包括曲霉菌病,芽生菌病,念珠菌病,球孢子菌病,组织胞浆菌病,军团病,李斯特菌病,肺孢子虫病,和结核。患者曽频繁地存在有播散性而不是局限性疾病。
    在有一种活动性感染患者,包括临床上重要局部化感染不应开始用ERELZI治疗。患者大于65岁,患者有合并症情况,和/或患者同时用免疫抑制剂(例如皮质激素或氨甲喋呤),可能是出于感染的更大风险。在以下患者开始治疗应考虑治疗的风险和获益::
    ● 有慢性或复发感染;
    ● 曽暴露于结核患者;
    ●有一种机遇性感染病史;
    ● 流行结核或流行真菌病的区域曽居住或旅行,例如组织胞浆菌病,球孢子菌病,或芽生菌病;或
    ● 有所患情况可能使他们易于感染,例如晚期或较差地糖尿病控制[见不良反应(6.1)]。
    用ERELZI治疗期间和后患者应被严密监视感染的体征和症状的发生。
    ERELZI应被终止如某个患者发生某种严重感染或败血症。用ERELZI治疗期间某个患者发生某种新感染应被严密监视,进行一种及时和完全诊断检查适当对一位免疫受损患者,和应开始适当抗微生物治疗。
    结核
    接受依那西普产品患者中曽观察到结核的再活化或新结核感染病例,包括对潜伏或活动性结核患者曽以前接受治疗。来自临床试验和临床前研究数据提示有依那西普产品潜伏结核感染的再活化的风险是低于用TNF-阻断单克隆抗体。然而,对TNF阻断剂,包括依那西普产品曽报道上市后结核再活化病例。开始治疗前对潜伏结核测试阴性患者中曽发生结核。患者在ERELZI开始前和治疗期间定期地应被对结核风险因子评价和对潜伏感染测试。而用ERELZI治疗对潜伏结核感染测试可能是假性地阴性。
    用TNF-阻断剂治疗前潜伏结核感染的治疗曽被显示减低治疗期间结核再活化的风险。用结核菌素皮肤测试硬结5 mm或更大应被考虑是阳性测试结果当评估如ERELZI开始前治疗对潜伏结核需要,即使对患者以前 用卡介苗疫苗(BCG)疫苗接种。
    ERELZI开始前也应考虑抗-结核治疗在患者有一个潜伏或活动性结核的过去史其中一个治疗的适当疗程不能确定,和对患者有对潜伏结核测试阴性但有对结核感染风险因子。咨询有结核专家医生建议治疗有助于决定是否初始抗-结核治疗对某个个体患者是否适当。
    ERELZI治疗期间发生新感染应被强烈考虑结核,尤其是在患者以前或最近去结核高流行国家旅行,或与有活动性结核人们密切接触。
    侵袭性霉菌感染
    用TNF阻断剂,包括依那西普产品曽报道严重和有时致命性霉菌感染的病例,包括组织胞浆菌病。对居住或旅行在真菌病流行地区患者,如他们发生某种严重全身性疾病应被怀疑侵袭性霉菌感染。应被考虑适当经验性抗-真菌治疗同时进行某种诊断检查。在有些有活动性感染患者对组织胞浆菌病抗原和抗体测试可能阴性。当可行时,在这些患者应在咨询侵袭性霉菌感染的诊断和治疗有专门知识的医生做出给予经验性抗-真菌治的决定和应考虑两个方面对严重真菌感染风险和抗-真菌治疗的风险。在38项依那西普临床试验和4个队列研究在所有被批准适应证代表27,169患者-年的暴露(17,696例患者)来自美国和加拿大。其中无组织胞浆菌病感染用依那西普产品治疗患者被报道。
    5.2 神经学事件
    用TNF-阻断剂,包括依那西普产品治疗,曽被伴随罕见(< 0.1%)中枢神经系统脱髓鞘疾病病例的新发作或加重,有些存在有精神状态变化和有些伴随永久残疾,和有周围神经系统脱髓鞘疾病。在上市后用依那西普产品治疗经验中曽报道横贯性脊髓炎,视神经炎,多发性硬化症,Guillain-Barré综合症,其他外周脱髓鞘神经病变,和癫痫疾病的新发作或加重的病例。处方者在考虑使用ERELZI在患者有预先存在或最近-发作中枢或周围神经系统脱髓鞘疾病应谨慎对待[见不良反应(6.2)]。
    5.3 恶性病
    淋巴瘤
    在TNF-阻断剂的临床试验的对照部分,接受一种TNF阻断剂患者与对照患者比较曽观察到淋巴瘤的更多病例。在成年患者有RA,AS,和PsA依那西普试验的对照部分期间,在3306例依那西普-治疗患者中观察到2例淋巴瘤相比1521例对照患者0例(对照治疗时间范围从3至36个月)。
    6543例在临床试验的对照和非对照部分中用依那西普治疗成年风湿病(RA,PsA,AS)患者代表约12,845患者-年的治疗,淋巴瘤的观察率为0.10例每100患者-年。这是高于一般美国人群淋巴瘤期望率3-倍,根据美国监测,流行病学和最终结果(SEER)数据库。在RA患者群曽报道淋巴瘤的增加率至几倍,而在有更多严重疾病活性患者可能是进一步增加。
    在临床试验至36个月在4410例用依那西普治疗的成年PsO患者中,代表约4278患者-年的治疗,淋巴瘤的观察率为0.05例每100患者-年,这与一般人群中率是可比性。这些试验是对照部分期间在依那西普-或安慰剂-治疗患者未观察到病例。
    白血病
    在伴随上市后TNF-阻断剂在风湿样关节炎和其他适应证中使用曽报道急性和慢性白血病病例。甚至在缺乏TNF-阻断剂治疗,对白血病的发生发展患者有类风湿样关节炎比一般人群可能是处在较高风险(约2-倍)。
    依那西普试验的对照部分期间,5445(0.06例每100患者-年)中观察到2例白血病,依那西普-治疗患者相比对照患者0/2890(0%) (对照治疗时间范围从3至48个月)。
    在对照和开放部分临床试验15,401例用依那西普治疗患者中带宝宝约23,325患者-年的治疗,白血病的观察率为0.03例每100患者-年。
    其他恶性病
    信息是可得到来自10,953例成年患者有17,123患者-年和696例儿童患者有1282患者-年经验跨越45项依那西普临床研究。
    对恶性病除了淋巴瘤和非-黑色素瘤皮肤癌,在对所有适应证临床研究的对照部分中依那西普和对照臂校正的暴露率中没有差别。研究的对照和非对照部分的合并中恶性病率的分析曽证实与根据SEER数据库美国一般人群中期望类型和率是相似和提示随时间率无增加。不知道在成年中用依那西普产品治疗是否可能影响恶性病发展和过程。
    黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌(NMSC)
    在用TNF 拮抗剂包括依那西普产品治疗患者中曽报道黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌。
    在临床试验对照和开放部分15,401例用依那西普治疗患者中代表约23,325患者-年的治疗,黑色素瘤的观察率为0.043例每100患者-年。
    在对照临床试验3306例成年风湿病(RA,PsA,AS)患者用依那西普治疗代表约2669患者-年 的治疗,NMSC的观察率为0.41例每100患者-年相比1521对照-治疗患者代表1077患者-年0.37例每100患者-年。在对照临床试验1245例用依那西普成年银屑病患者,代表约283患者-年的治疗,NMSC的观察率为3.54例每100患者-年相比720例对照-治疗患者代表156患者-年中1.28例每100患者-年。
    在用依那西普产品治疗患者上市后曽非常不频繁地报道Merkel细胞癌。
    对所有患者处于皮肤癌增加风险应考虑定期皮肤检查。
    儿童患者
    接受治疗用TNF-阻断剂(在≤ 18岁开始治疗),包括依那西普产品儿童,青少年,和年轻成年曽报道恶性病,有些致命性。约半数病例是淋巴瘤,包括何杰金氏和非-何杰金氏淋巴瘤。其他病例代表各种不同恶性病和包括罕见恶性病通常地伴随在儿童和青少年通常观察不到的免疫抑制和恶性病。治疗中位数30个月后发生恶性病 (范围1至84个月)。患者的大多数是接受同时免疫抑制剂。上市后报道这些病例和是来自各种来源。包括注册和自发性上市后报告。
    在的临床试验1140例儿童患者代表1927.2患者-年的治疗,无恶性病,包括淋巴瘤或NMSC,曽被报道。
    上市后使用
    在全球上市后成年和儿童使用,曽报道淋巴瘤和其他恶性病。
    5.4 有心衰患者
    两项临床试验评价在心衰的治疗中依那西普的使用由于缺乏疗效被早期终止。这些研之一提示究依那西普-治疗患者与安慰剂比较死亡率较高[见不良反应(6.2)]。上市后曽报告用依那西普产品患者充血性心衰(CHF)恶化,有和无可鉴定参与因子。患有罕见(< 0.1%)报告新发作的CHF,包括无已知预先存在心脏病患者中CHF。这些患者的有些是小于50岁。当在还有心衰患者中使用ERELZI医生应谨慎对待,和仔细地监视患者。
    5.5 血液学事件
    用依那西普治疗患者曽报道全血细胞减少的罕见(< 0.1%)报告,包括再生障碍贫血的非常罕见(< 0.01%)报告,有些有致命性结局。与用依那西普产品治疗因果相互关系仍不清楚。虽然尚未鉴定高-风险组,以前显著血液学异常史患者正在用ERELZI治疗有应谨慎对待。所有患者应被劝告寻求立即医学关注如他们发生体征和症状血恶液质或感染的提示性(如,持久性发热,瘀伤,出血,苍白)当用ERELZI。有确证的显著血液学异常患者应考虑终止ERELZI治疗。
    2%同时地用依那西普和阿那白滞治疗患者发生中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109 /L)。而中性粒细胞减少,一例患者发生蜂窝组织炎用抗菌素治疗解决。
    5.6 乙型肝炎再活化
    在以前感染有乙型肝炎病毒(HBV)和曽接受同时TNF-阻断剂,包括非常罕见病例(< 0.01%)用依那西普患者,曽报道乙型肝炎的再活化。在有些情况中,乙型肝炎再活化发生与TNF-阻断剂治疗已经死亡结合。这些报告的多数曽发生在患者同时地接受其他药物抑制免疫系统,它可能也对乙型肝炎再活化有贡献。开始TNF-阻断剂治疗前处于对HBV感染风险患者应被评价HBV感染的以前证据。在以前感染HBV患者中在处方TNF阻断剂处方者应谨慎对待。对安全性或疗效治疗HBV携带者患者用抗-病毒治疗结合用TNF阻断剂治疗以预防HBV再活化不能得到适当的数据。患者以前被HBV感染和需要用ERELZI治疗治疗始终应被严密监视活动性HBV 感染临床和实验室征象和治疗终止后共几个月。在发生HBV再活化患者中,考虑应给予停止ERELZI和初始抗-病毒治疗与适当支持治疗。HBV再活化被控制后用依那西普产品恢复治疗的安全性不知道。所以,在这个情况中处方者应考虑权衡恢复治疗的风险和获益。
    5.7 过敏性反应
    临床试验期间伴随依那西普的给药曽报道在< 2%患者过敏性反应。如发生一种过敏样反应或其他严重过敏反应,应立即被终止ERELZ给予和开始适当治疗。
    注意:下列组分包干天然橡胶(胶乳的衍生物),它可能致过敏性反应在对胶乳敏感个体中:预装注射器的针帽和Sensoready笔的帽内内针盖。
    5.8 免疫原性
    活疫苗不应与ERELZI同时给予。建议儿童患者ERELZI开始治疗前,如可能,被携带与当前免疫接种指导原则一致的迄今所有免疫原性[见药物相互作用(7.1)]。
    5.9 自身免疫
    用ERELZI治疗可能导致自身免疫抗体的形成[见不良反应(6.1)]和,罕见地(< 0.1%),在一种狼疮样综合症或自身免疫肝炎的发生中[见不良反应(6.2)],它可能解决ERELZI的撤去后。如一例患者发生症状和发现提示一种用ERELZI治疗后狼疮样综合症或自身免疫肝炎,治疗应被终止和患者应被仔细地评价。
    5.10 免疫抑制
    TNF介导炎症和调控细胞免疫响应。TNF-阻断剂,包括ERELZI,影响宿主对感染防御。TNF对恶性病发展和过程抑制作用影响是不完全了解。在一项49例有RA用依那西普治疗患者的一项研究,没有延迟-类型超敏性抑制,免疫球蛋白水平压抑,或效应器细胞群数量变化的证据 [见警告和注意事项(5.1,5.3)和不良反应(6.1)]。
    5.11 在Wegener氏肉芽肿患者中使用
    在Wegene氏肉芽肿患者接受抑制剂患者不建议使用ERELZI,在一项有Wegener氏肉芽肿患者的一项研究中,依那西普的添加至标准治疗(包括环磷酰胺)是伴随一个较高发生率的非皮肤实体恶性病和与单独标准治疗比较不伴随改善临床结局[见药物相互作用(7.3)]。
    5.12 与阿那白滞或阿巴西普使用
    不建议ERELZI与阿那白滞或阿巴西普使用[见药物相互作用(7.2)]。
    5.13 在患者与中度至严重酒精性肝炎中使用
    在一项研究48例用依那西普或安慰剂对中度至严重酒精性肝炎治疗住院患者,在1个月时用依那西普治疗患者的死亡率与用安慰剂治疗患者相似但6个月后显著较高。当在有中度至严重酒精性肝炎患者中使用ERELZI医生应慎用。
    6 不良反应
    跨越临床研究和上市后经验,用依那西普最严重不良反应是感染,神经学事件,CHF,和血液学事件[见警告和注意事项(5)]。用依那西普最常见不良反应是感染和注射部位反应。
    6.1 临床研究经验
    在有风湿样关节炎,银屑病关节炎,强直性脊柱炎,或斑块性银屑病成年患者不良反应
    下面描述数据反映暴露至依那西普在2219例有RA成年患者随访共至80个月,在182有PsA患者共至24个月,在138例有AS患者共至6个月,和1204例有PsO成年患者共至18个月。
    在对照试验中,由于不良事件终止治疗依那西普-治疗患者患者的比例是约研究适应证中4%。
    因为临床试验是在广泛地不同条件下进行,在某个药物的临床试验观察到的不良反应率不能与另一个药物的临床试验观察率直接比较和可能不能预测临床实践中观察到的率。
    感染
    在成年和儿童患者中曽观察到感染,包括病毒,细菌,和真菌感染。曽注意到感染在所有机体系统和曽报道在单独接受依那西普产品患者或与其他免疫抑制剂联用。
    在试验的对照部分中,依那西普和相应对照组间感染类型和严重程度是相似(安慰剂或MTX对RA和PsA患者)在RA,PsA,AS和PsO患者。表3和表4中分别提供在RA和PsO患者中感染率。感染的组成主要地上呼吸道感染,窦炎和流感。
    在RA,PsA,AS和PsO试验的对照部分中,严重感染率是相似(安慰剂0.8%,MTX中3.6%,和依那西普/依那西普 + MTX-治疗组中1.4%)。在风湿病适应证临床试验中,患者经受的严重感染曽包括,但不限于,肺炎,蜂窝组织炎,败血症关节炎,支气管炎,胃肠炎,肾盂肾炎,败血症,脓肿和骨髓炎。在PsO临床试验中,患者经受严重感染曽包括,但不限于,肺炎,蜂窝组织炎,胃肠炎,脓肿和骨髓炎。在开放延伸试验中严重感染率没有增加和是相似于来自对照试验依那西普-和安慰剂-治疗患者中观察到。
    在66项全球的临床试验17,505例患者(21,015患者-年的治疗),在约0.02%患者中观察到结核。在美国和加拿大中17,696患者(27,169患者-年的治疗)来自38项临床试验和4个队列研究,结核被观察到在约0.006%的患者。这些研究包括肺和肺外结核的报告[见警告和注意事项(5.1)]。
    注射部位反应
    在风湿病适应证安慰剂-对照试验中,约37%用依那西普治疗患者发生注射部位反应。在有PsO患者对照试验中,在治疗的头3个月期间15%用依那西普治疗患者发生注射部位反应。 所有注射部位反应被描述为轻至中度(红斑,瘙痒,疼痛,肿胀,出血,瘀伤)和一般地不需要药物终止。注射部位反应一般地发生在第一个月和随后地频数减低。注射部位反应的均数时间为3至5天。7%患者经受发红在以前注射部位当随后注射被给予。
    免疫原性
    有RA,PsA,AS或PsO患者在多个时间点被测试对依那西普抗体。在有RA,PsA,AS或PsO成年患者约6%血清检测到对TNF受体部分或依那西普其他蛋白组分的抗体至少一次。这些抗体所有都是非-中和性。来自JIA患者结果是相似于那些在成年RA用依那西普治疗患者所见。
    在PsO研究评价依那西普共至120周的暴露,在评估时间点24,48,72和96周测试阳性患者的百分率范围从3.6%-8.7%和全部是非-中和性。在研究期间测试阳性患者的百分率随时间增加;但是,不知道这个发现的临床意义。观察到抗体发展与临床响应或不良事件无明显相关。不知道超出120周暴露依那西普免疫原性数据。
    数据反映在一项对ELISA分析中被认为对依那西普抗体测试结果患者的百分率,而是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在一项分析中任何抗体阳性的观察发生率是高度依赖于几种因子,包括分析灵敏度和特异性,分析方法学,样品处置,才几点时间,同时药物和所患疾病。因为这些理由,比较在本节中报道对依那西普抗体的发生率与在其他研究中对其他产品抗体的发生率可能是误导。
    自身免疫抗体
    有RA患者有在多个时间点血清样品被测试对自身免疫抗体。在RA研究I和II中,对抗核抗体(ANA)评价发生新阳性ANA(滴度 ≥ 1:40)患者的百分率,在用依那西普治疗患者中(11%)比安慰剂-治疗患者(5%)是较高。通过放射免疫分析发生新阳性抗-双-链DNA抗体患者的百分率也较高(15%的用依那西普治疗患者与之比较安慰剂-治疗患者4%)和通过Crithidia luciliae分析(用依那西普治疗患者3%与之比较安慰剂-治疗患者无)。用依那西普治疗患者发生抗心磷脂[anticardiolipin]抗体的比例与安慰剂-治疗患者比较是相似地增加。在RA研究III中,依那西普的患者与compared与MTX患者比较未见自身抗体增加发展的模式[见警告和注意事项(5.9)]。
    其他不良反应
    表3总结了在成年RA患者报道的不良反应。在PsA或AS患者所见不良反应的类型与在有RA患者所见不良反应的类型相似。
     
    在安慰剂-对照PsO试验中,在50 mg一周2次剂量组报告不良反应患者的百分率是相似于在25 mg一周2次剂量组或安慰剂组观察。
     
    在儿童患者不良反应
    一般说来,在儿童患者中不良反应频数和类型与成年患者所见相似[见警告和注意事项(5),不良反应(6),和临床研究(14.2)]。在儿童患者中报道感染的类型是一般地轻和与在一般儿童人群中常见一致。两例JIA患者发生水痘感染和无菌性脑膜炎的体征和症状,它解决无后遗症。
    在有JIA儿童开放临床研究中,在那些年龄2至4岁报道的不良反应是相似于在较大儿童报道的不良反应。
    6.2 上市后经验
    在成年和儿童患者的依那西普批准后使用期间曽报道不良反应。因为这些反应是自愿地报告来自人群大小不确定,它并不总是能够可靠地估计其频率或确定与依那西普暴露一个因果相互关系。
    不良反应是按机体系统列出如下:
    血液和淋巴系统: 全血细胞减少,贫血,白细胞减少,中性粒细胞减少,疾病:血小板减少症,淋巴结肿大,再生障碍贫血[见警告和注意事项(5.5)]
    心脏病:充血性心力衰竭[见警告和注意事项(5.4)]
    胃肠道疾病:炎性肠病(IBD)
    一般疾病:血管水肿,胸痛
    肝胆疾病:自身免疫肝炎,转氨酶升高,乙型肝炎再活化
    免疫疾病:巨噬细胞活化综合征,系统性血管炎,结节病
    肌肉骨骼和结缔组织组织疾病:狼疮样综合症
    肿瘤良性,恶性和未指定:黑色素瘤和非-黑色素瘤皮肤癌,Merkel细胞癌[见警告和注意事项(5.3)]
    神经系统疾病:抽搐,多发性硬化症,脱髓鞘,视神经炎,横贯性脊髓炎,感觉异常[见警告和注意事项(5.2)]
    眼科疾病:葡萄膜炎,巩膜炎
    呼吸,胸和纵隔疾病:间质性肺疾病
    皮肤和皮下组织疾病:皮肤性红斑狼疮,皮肤血管炎 (包括白细胞碎裂性血管炎),多形性红斑,Stevens-Johnson综合证,毒性表皮坏死溶解症,皮下结节,新或恶化银屑病(所有亚型包括脓疱型和掌跖)
    机遇性感染,包括不典型分枝杆菌感染,带状疱疹,曲霉菌病和肺囊虫肺炎,和原虫感染也在上市后使用中被报道。
    7 药物相互作用
    未曽用依那西普产品进行特异性药物相互作用研究。
    7.1 疫苗
    大多数PsA接受依那西普患者能够安装到肺炎球菌多糖疫苗有效的B细胞的免疫应答,但集聚中滴度与患者不接受依那西普比较是中度地较低和较少患者有滴度中2-倍升高。不知道这个的临床意义。接受ERELZI患者可能接受同时疫苗接种,除了对活疫苗。对接受依那西普产品患者被活疫苗继发性传播感染没有课得到的数据。
    对水痘病毒显著暴露患者应暂时地终止ERELZI治疗和被考虑用水痘带状疱疹免疫球蛋白预防性治疗[见警告和注意事项(5.8,5.10)]。
    7.2 免疫-调节生物学制品
    在一项研究其中有活动性RA患者被用依那西普和阿那白滞同时治疗共至24周,观察到一个7%严重感染率,它高于用单独依那西普观察到(0%)[见警告和注意事项(5.12)]和与单独依那西普比较不导致较高的ACR响应率。最常见感染由细菌性肺炎(4 病例)和蜂窝组织炎(4例)组成。一例患者有肺纤维化和肺炎由于呼吸衰竭死亡。2%患者同时用依那西普和阿那白滞治疗发生中性粒细胞减少(ANC < 1 x 109/L)。
    在临床研究中,同时给予阿巴西普和依那西普导致严重不良事件发生率增加,包括感染,而不显示临床获益增加[见警告和注意事项(5.12)]。
    7.3 环磷酰胺
    不建议在接受ERELZI患者同时使用环磷酰胺治疗[见警告和注意事项(5.11)]。
    7.4 柳氮磺胺吡啶
    在一项临床研究被确定患者与柳氮磺胺吡啶,对它添加依那西普,被注意到与单独或依那西普或柳氮磺胺吡啶比较发生均数嗜中性粒细胞计数轻度减低。不知道这个观察的临床意义。.
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    对妊娠妇女中依那西普使用已发表有限数据是不够充分告知药物相关风险。已发表在妊娠期间使用依那西普的研究没有报道一个明确的依那西普和重大出生缺陷或流产风险的关联。根据有限数据,在分娩时脐带血中依那西普浓度显示依那西普小量跨越胎盘[见临床考虑]。在大鼠和兔中进行发育毒性研究在剂量范围从60-至100-倍较高于人剂量和已揭示没有由于依那西普对胎儿危害证据[见数据]。因为动物生殖研究并非总能预测人反应,在妊娠期间这个要问只有明确需要才应使用。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷,丢失,或其他不良结局。在美国一般人群,重大初始缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
    临床考虑
    胎儿/新生儿不良反应
    依那西普以小量跨越胎盘[见数据]。不知道婴儿在子宫内暴露于依那西普产品的临床意义。
    数据
    人数据
    来自上市后研究已发表数据没有报道妊娠期间使用依那西普时,依那西普和重大出生缺陷,流产,或不良母体或胎儿结局明确关联。但是,这些研究因为方法学限制,包括小样本大小和不一致对比组不能确定地确定缺乏任何依那西普-关联风险。
    三例报告显示在妊娠期间母体给予依那西普分娩时所生婴儿脐带血依那西普水平,是在母体血清水平的3和32%间。
    动物数据
    在大鼠和兔中曽进行发育毒性研究在剂量范围从60-至100-倍较高与人剂量和未揭示由于依那西普对胎儿危害的证据。
    8.2 哺乳
    风险总结
    来自已发表文献有限数据显示依那西普在人乳汁中存在低水平和最小地被哺乳喂养婴儿吸收。没有对哺乳喂养婴儿影响,或对乳汁生成影响数据。哺乳期间有限的临床数据阻碍明确确定哺乳期间依那西普产品对某个婴儿的风险;所以,应一并考虑哺乳喂养的发育和健康获益与母亲对ERELZI临床需求和哺乳喂养婴儿来自ERELZI或来自母体所患情况任何潜在不良影响。
    8.4 儿童使用
    尚未在< 2岁有JIA儿童中研究依那西普。尚未确定在有PsO儿童患者依那西普的安全性和疗效。
    在接受依那西普JIA患者曽报道罕见(< 0.1%)IBD病例,对IBD的治疗无效[见不良反应(6.2)]。
    不知道给予活或减毒活疫苗在被暴露婴儿的安全性。给予被暴露婴儿活或减毒活疫苗前应考虑风险和获益。
    8.5 老年人使用
    在临床试验中曽研究总共480例年龄65岁或以上RA患者。在PsO随机化临床试验,总共138/1965例用依那西普或安慰剂治疗患者是年龄65或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性中总体差别,但老年PsO患者的数量太少不能确定他们反应是否不同于较年轻患者。因为在老年人群中一般说来存在感染较高发生率,在老年人治疗中应谨慎使用。
    8.6 在糖尿病中使用
    接受对糖尿病药物患者中依那西普开始后曽有低血糖的报道,这些患者中有些需要减低抗糖尿病药物。
    10 药物过量
    在猴中曽进行毒理学研究在剂量至人剂量30倍无剂量限制毒性。依那西普的临床试验期间未曽观察到剂量-限制毒性。在一项内毒素血症曽给予健康志愿者单次IV剂量至60 mg/m2(约推荐剂量2倍)无剂量限制毒性的证据。
    11 一般描述
    ERELZI(依那西普-szzs)是一个二聚体融合蛋白由人75千道尔顿(p75)肿瘤坏死因子受体(TNFR)的细胞外配体结合部分连接至人IgG1的Fc部分组成。依那西普-szzs的Fc组分含CH2结构域,CH3结构域和铰链区,但没有IgG1的CH1结构域。依那西普-szzs是通过重组DNA技术在一个中国仓鼠卵巢(CHO)哺乳动物细胞表达系统生产。它由934氨基酸组成和有一个表观分子量约150千道尔顿。
    在单剂量预装注射器与BD UltraSafe被动护针和单剂量预装Sensoready笔中ERELZI(依那西普-szzs)注射液的溶液是透明和无色至浅黄色,无菌,无防腐剂,和在pH 6.3 ± 0.2被制剂化。ERELZI是为皮下使用。
     
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    TNF是一种天然存在细胞因子,涉及正常炎性和免疫响应。它在RA,多关节JIA,PsA,和AS的炎症过程中起重要作用和导致关节病理学。此外,TNF在PsO的炎症过程起作用。RA,JIA,PsA,AS,和PsO患者涉及组织和体液中发现TNF的升高水平。
    天然地存在两种不同的对TNF受体(TNFRs),一个55千道尔顿蛋白(p55)和一个75千道尔顿(p75),作为单体分子在细胞表面和以可溶性形式。TNF的生物学活性是依赖于结合至任一细胞表面的TNFR。
    依那西普产品是可结合至p75 TNF分子TNF受体二聚体可溶性形式。依那西普产品抑制TNF-α和TNF-β(淋巴毒素α(希文)[LT-α])与细胞表面TNFRs的结合,表现为TNF生物学上无活性。在体外研究中,在存在或缺乏补体时,没有检测到依那西普与TNF-α巨大复合物和表达越膜TNF(它结合依那西普产品)细胞的溶解。
    12.2 药效动力学 
    依那西普产品可调控TNF反应,包括黏附分子表达负责对白细胞迁移(如,E-选择素,和至较低程度,细胞内黏附分子-1[ICAM-1]),血清细胞因子水平(如,IL-6),和基质金属蛋白酶-3的血清水平(MMP-3或基质降解酶)。依那西普产品曽显示影响几种炎症的动物模型,包括鼠胶原蛋白-诱导的关节炎。
    12.3 药代动力学
    通过一个单次SC注射至25例有RA患者25 mg依那西普给予后,观察到一个均数 ± 标准差半衰期的102 ± 30小时与一个清除率160 ± 80 mL/hr。在一个单次25 mg剂量后在这些患者中观察到一个最高血清浓度(Cmax)为1.1 ± 0.6 µg/mL和至Cmax时间为69 ± 34小时。在这些相同RA患者中在6个月每周2次25 mg剂量后,均数Cmax为2.4 ± 1.0 µg/mL(N = 23)。随着重复给药患者表现出在血清峰浓度一个2-至7-倍增加和AUC0-72 hr约4-倍增加(范围1-至17-倍)。在有RA患者中未曽共给药阶段超过6个月测量血清浓度。在有PsO患者中药代动力学参数是相似与有RA患者中所见。
    在另外一项研究中,有RA患者用50 mg依那西普每周1次治疗和与用25 mg依那西普每周3次治疗患者在稳态时血清浓度图形是有可比性。对用50 mg依那西普每周1次治疗患者(N = 21),均数(± 标准差) Cmax,Cmin,和部分AUC分别为2.4 ± 1.5 µg/mL,1.2 ± 0.7 µg/mL,和297 ± 166 µg•h/mL;而对用25 mg依那西普每周3次治疗患者(N = 16),分别为2.6 ± 1.2 µg/mL,1.4 ± 0.7 µg/mL,和316 ± 135 µg•h/mL。
    有JIA患者(年龄4至17岁)被给予0.4 mg/kg的依那西普每周3次(直至一个最大剂量50 mg每周)共至18周。重复SC给药后均数血清浓度为2.1 µg/mL,有一个范围0.7至4.3 µg/mL。受限制数据提示在年龄4至8岁儿童中依那西普的清除率轻微减低。群体药代动力学分析预测在JIA患者中方案0.4 mg/kg每周3次和0.8 mg/kg每周1次间药代动力学差别是与在成年RA患者中每周3次和每周方案间观察到的差别大小相同。
    在临床研究用依那西普中,在成年患者中男性和女性间药代动力学参数没有不同,而且不随年龄变化。在RA患者中同时MTX依那西普的药代动力学无变化。没有进行正规药代动力学研究检查肾或肝受损对依那西普处置的影响。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽进行长期动物研究评价依那西普产品的致癌性潜能或它们对生育力的影响。在体外和在体内用依那西普进行致突变研究,和未观察到致突变活性的证据。
    14 临床研究
    14.1 成年类风湿样关节炎
    在四项随机化,双盲,对照研究评估依那西普的安全性和疗效。所有四项试验的结果在RA利用ACR反应标准患者的百分率表达有改善。
    研究I被评价的234例有活动性RA患者为 ≥ 18岁,用至少之一但多于四种疾病 -修饰抗类风湿样药物(DMARDs)有失败的治疗(如,羟氯喹[hydroxychloroquine],口服或可注射的金,MTX,硫唑嘌呤[azathioprine],D-青霉胺[penicillamine],柳氮磺胺吡啶[sulfasalazine]),和有≥ 12 压痛关节,≥ 10 肿胀关节,和或血沉(ESR) ≥ 28 mm/hr,C-反应蛋白(CRP) > 2.0 mg/dL,或晨僵共 ≥ 45分钟。剂量10 mg或25 mg依那西普或安慰剂被给予SC一周2次共6连续月。
    研究II评价89例患者和与研究I有相似纳入标准除了that在研究II患者有另外接受MTX for至少6个月有一个稳定剂量(12.5至25 mg/周)共至少4周和他们有至少6个压痛或疼痛关节。研究II患者接受一个剂量25 mg依那西普或安慰剂SC一周2次共6个月除了他们的稳定的MTX剂量。.
    研究III在有活动性RA患者比较依那西普与MTX的疗效。这项研究评价632例患者为≥ 18岁有早期(≤ 3年疾病时间)活动性RA,从未接受用MTX治疗,和有≥ 12个压痛关节,≥ 10个肿胀关节,和或ESR ≥ 28 mm/hr,CRP > 2.0 mg/dL,或晨僵共r ≥ 45分钟。剂量10 mg或25 mg依那西普被给予SC一周2次共12连续个月。在所有患者已完成至少12个月后研究为非盲态(有一个中位17.3个月)的治疗。患者的多数保留在研究用治疗他们被随机化通过2年,其后他们进入一个延伸扩展研究和接受开放25 mg依那西普。MTX片(被递增从7.5 mg/周至一个最大20 mg/周历时试验的头8周)或安慰剂片被给予一周1次在相同天分别如同安慰剂或依那西普剂量的注射。
    研究IV评价682例有活动性RA的6个月至20年时间的成年患者(均数7年)曽对至少一种DMARD除了MTX反应不佳。试验前43%患者曽以前接受MTX共均数2年在一个均数剂量12.9 mg。如MTX曽为缺乏疗效或为安全性终止患者被从这项研究除外。患者基线体征与研究I患者相似。患者被随机化至单独MTX(7.5至20 mg每周,剂量递增如同对研究III所述;中位剂量20 mg),单独依那西普(25 mg每周3次),或开始同时依那西普和MTX联用(在相同剂量如上)。研究评价ACR响应,Sharp放射影像评分,和安全性。
    临床响应
    用依那西普和依那西普与MTX联用治疗患者实现ACR 20,ACR 50,和ACR 70响应和重大临床响应比比较组中百分率较高。表6总结研究I,II,和III的结果。表7总结研究IV的结果。
     
     
    图1中总结对患者接受安慰剂或25 mg依那西普在研究I和II中ACR 20响应率的时间过程。在研究III对依那西普响应的时间过程是相似。
     
    接受依那西普患者中,临床响应一般地在治疗的开始后1至2周出现和经常接近发生3个月。在研究I和III见到一个剂量反应:25 mg依那西普比10 mg更有效(研究II未评价10 mg)。ACR标准的所有组分以及RA疾病活动度未包括在ACR响应标准的的其他测量,例如晨僵,在依那西普比安慰剂显著地较佳。
    在研究II的I,ACR响应率和在所有个体ACR响应标准改善被保持至依那西普治疗的24个月。 历时2-年研究,23%依那西普的患者实现重大临床响应,被定义为一个ACR 70响应历时一个6-个月期间的维持。
    在表8中显示对研究I中ACR响应标准的组分的结果。在研究II和III对依那西普 -治疗患者观察到相似结果。
     
    依那西普的终止后,关节炎的症状一般地在一个月内恢复。根据开放研究的结果,终止后直至18个月用依那西普再次引入治疗导致相同大小的响应如同接受依那西普无治疗中断患者。
    在开放延伸治疗试验当患者接受依那西普无中断,见到历时60个月连续持久反应。一个实质数量患者初始地接受同时MTX或皮质激素能够减低他们的剂量或停止这些同时治疗而维持他们的临床响应。
    身体机能反应
    在研究I,II,和III,利用健康评估问卷[Health 评估 Questionnaire(HAQ)]评估身体机能和残疾。另外,在研究III,患者被给予SF36健康调查。在研究I和II,患者用25 mg依那西普每周3次治疗在月1至月6显示与安慰剂比较HAQ评分中从基线更大改善(p < 0.001)对HAQ残疾域(其中0 = 无和3 = 严重)。在研究I中,HAQ评分从基线至6个月均数改善为0.6(从1.6至1.0)对25 mg依那西普组和对安慰剂组为0(从1.7至1.7)。在研究II中,对依那西普/MTX组从基线至月6均数改善为0.6(从1.5至0.9)和对安慰剂/MTX组为0.2(从1.3至1.2)。在研究III中,对25 mg依那西普每周3次HAQ评分从基线至月6中均数改善为0.7(从1.5至0.7)。在研究I和III中用依那西普治疗患者HAQ的所有子域都改善。
    在研究III中,用25 mg依那西普每周3次治疗的患者与依那西普10 mg每周3次比较显示SF-36总结评分的机体组分中从基线较大的改善和在SF-36总结评分精神组分无恶化。在依那西普开放的研究,改善s in 身体机能和残疾测量已被维持共至4年。
    在研究IV中,在MTX,依那西普,和依那西普/MTX联合治疗组在12个月时,中位HAQ评分从基线水平的改善分别为1.8,1.8,和1.8至1.1,1.0,和0.6,(联用相比两个MTX和依那西普,p < 0.01)。在MTX单独治疗组中29%患者有一个HAQ的改善至少1单位相比较单独依那西普和依那西普/MTX联合治疗组分别为40%和51%。
    放射影像学反应
    在研究III中,放射影像学地评估结构性关节损伤和以总Sharp评分(TSS)及其组分, 侵蚀评分和关节间隙狭窄(JSN)评分表达其变化。得到在基线,6个月,12个月,和24个月手/腕和前脚放射影像和由不知道治疗组读片者评分。在表9中显示结果。在6个月时观察到侵蚀评分变化显著差别和在12个月维持。
     
    对研究III第二年患者继续用他们被随机化的治疗。72%患者在24个月得到x-线检查。与MTX组患者比较,在25 mg依那西普组见到TSS和侵蚀评分进展更大的抑制作用,和,此外,注意到JSN评分进展较低。
    在研究III的开放延伸期间,用25 mg依那西普原先治疗患者在5年时 48%曽被放射影像地评价。当用TSS测量患者有结构性损伤继续地抑制作用,和他们的55%无结构性损伤进展。原先用MTX治疗患者一旦他们开始用依那西普治疗放射影像进展有进一步减轻。
    在研究IV中,在月12时用依那西普与MTX联用,与单独依那西普或单独MTX比较,观察到较低放射影像进展(TSS)(表10)。在MTX治疗组,在12个月55%的患者经历无放射影像进展 (TSS变化 ≤ 0.0)与之比较在单独依那西普和依那西普/MTX联合治疗组分别63%和76%。
     
    每周1次给药
    在一项420例患者有活动性RA的双盲,安慰剂-对照研究中50 mg依那西普的安全性和疗效(两次25 mg SC注射)给予每周1次被评价。53例患者接受安慰剂,214例患者接受50 mg依那西普每周1次,和153例患者接受25 mg依那西普每周3次。两个依那西普治疗组的安全性和疗效谱图形为相似。.
    14.2 多关节幼年特发性关节炎(JIA)
    在69例儿童有多关节JIA有各种JIA发病类型一个2-部分研究中评估依那西普的安全性和疗效。患者年龄2至17岁有中度至严重活动性多关节JIA对MTX难治或能耐受被纳入;患者保留用一个稳定剂量的单次非甾体抗炎性药物和/或泼尼松[prednisone](≤ 0.2 mg/kg/day或10 mg最大)。在部分1中,所有患者接受0.4 mg/kg(最大25 mg每剂)依那西普SC每周3次。在部分2中,患者有临床反应在天90被随机化至保留用依那西普或接受安慰剂共4个月和评估疾病复发。利用JIA改善的定义(DOI)测量响应,被定义为 ≥ 30%改善在至少3/6和≥ 30%恶化在不超过1/6 JIA核心组标准,包括活动性关节计数,运动的限制,医生和患者/双亲全面评估,功能性评估,和ESR。疾病复发被被定义为一个 ≥ 30%恶化在3/6 JIA核心组标准和≥ 30% 改善在不超过1/6 JIA核心组标准和一个最小两个活动性关节。
    在研究的部分1中,51/69(74%)患者证实一个临床反应和进入部分2。在部分2中,6/25(24%)患者保留用依那西普经历一个疾病复发与之比较接受安慰剂20/26(77%)患者(p = 0.007)。从部分2的开始,对接受依那西普患者至复发中位时间为 ≥ 116天和对接受安慰剂患者28天。in接受安慰剂臂中JIA核心组标准的每个组分恶化和在臂中保留稳定或改善继续用依那西普。数据提示有基线ESR较高那些患者复发率较高的可能性。在90天时显示一个临床响应的患者和进入研究的部分2,保留用依那西普患者的有些继续改善从月3至月7,而接受安慰剂患者不改善。
    在开放研究中在部分2中发生一个疾病复发JIA患者的多数和在终止后再次引入依那西普治疗直至4个月对依那西普治疗再次响应。继续依那西普治疗响应患者的大多数无中断已维持响应直至48个月。
    在有多关节JIA患者未曽进行研究评估初始依那西普治疗的3个月无响应患者中继续依那西普治疗的影响,或评估依那西普与MTX联用。
    14.3 银屑病关节炎
    在一项随机化,双盲,安慰剂-对照研究在205例有PsA患者评估依那西普的安全性和疗效。患者为18和70岁间和有活动性PsA(≥ 3个肿胀关节和≥ 3个压痛关节)在以下形式之一或更多:(1)涉及远侧指间(DIP) (N = 104);(2) 多关节关节炎(缺乏风湿样结节和存在银屑病;N = 173);(3) 关节炎残毁(N = 3);(4) 无症状银屑病关节炎(N = 81);或(5) 强直性脊柱炎-样(N = 7)。患者还有斑块性银屑病有一合格靶病变直径 ≥ 2 cm。患者纳入时用MTX治疗(稳定共 ≥ 2个月) 可继续在一个稳定剂量≤ 25 mg/周MTX。研究的起始6-个月双盲阶段期间剂量25 mg依那西普或安慰剂被给予SC一周2次。患者继续接受盲态治疗在一个至6-个月维持阶段直至所有患者已完成对照阶段。这个后,患者接受开放25 mg依那西普一周2次在一个12-个月延伸阶段。
    与安慰剂比较,用依那西普治疗导致疾病活动度测量中显著改善(表11)。
     
    有PsA接受依那西普患者中,在首次访问时(4周)临床响应表现得很明显和维持至治疗的6个月。在基线时接受或不接受同时MTX治疗响应相似。在6个月时,接受依那西普患者的ACR 20/50/70响应分别实现50%,37%,和9%,与之比较接受安慰剂患者分别实现13%,4%,和1%。PsA的各种子类型患者中见到相似的响应,虽然关节炎残毁和强直性脊柱炎-样子类型被纳入少数患者。这项研究的结果与一项60例有PsA患者较早期单中心 ,随机化,安慰剂-对照研究所见相似。
    当通过以银屑病面积和严重程度指数(PASI)测量实现改善患者百分率用依那西普,相对于安慰剂银屑病皮肤病变也被改善。响应随时间增加,而在6个月时,在依那西普组(N = 66),在PASI中实现改善50%或75%改善患者比例分别为47%和23%,与之比较在安慰剂组(N =62)分别为18%和3%。在基线时接受同时MT 治疗同时患者响应是相似。
    放射影像学反应
    在PsA研究也评估放射影像学变化。在基线和6,12,和24个月得到手和腕放射影像。一个修饰的总Sharp评分(TSS),包括远侧指间关节(即,对RA所用修饰的TSS不相同)被对治疗组盲态读片者使用评估放射影像。有些放射影像对PsA特异性(如,铅笔和杯畸形,关节间隙变宽,大体骨溶解,和关节强直)被包括在评分系统,但其他(如,指骨束吸收,关节附近和骨干骨膜炎)未被包括。
    在这项24个月研究期间大多数患者显示修饰的TSS小或无变化(初始地接受依那西普或安慰剂两患者中位变化为0)。研究的对照阶段期间更多安慰剂-治疗患者经历较大大小的放射影像恶化(增加的TSS)与依那西普治疗比较。在12个月时,在一项开拓性分析中,12%(12 /104)安慰剂患者与之比较0/101依那西普-治疗患者有TSS.放射影像进展抑制增加3点或以上被维持第二年期间继续用依那西普患者。患者有1-年和2-年x-线,在1和2年时3%(2/71)有TSS增加3点或以上。
    身体机能反应
    在PsA研究中,利用HAQ失能指数(HAQ-DI)和SF-36健康调查评估身体机能和残疾。患者用25 mg依那西普每周3次治疗显示HAQ-DI评分(在3和6个月均数都减低54%)与安慰剂比较(在3和6个月均数都减低6%)从基线更大改善(p < 0.001)。在3和6个月时,用依那西普治疗患者与安慰剂治疗患者比较显示SF-36总结评分机能组分从基线更大改善,和在SF-36总结评分精神组分无恶化。在身体机能和残疾测量中改善是维持直至研究的开放部分2年。
    14.4 强直性脊柱炎
    在一项随机化,双盲,安慰剂-对照在277例有活动性AS患者评估依那西普的安全性和疗效。患者是18和70岁间和有AS通过对强直性脊柱炎修饰的纽约标准被定义。根据在一个0-100单位视力模拟评分(VAS)对晨僵时间和强度均数值≥ 30患者是有活动性疾病的证据,和下列三个其他参数的两个a)患者全面评估,b)夜间的和总背痛的均数,和 c) 沐浴强直性脊柱炎功能性指数(BASFI)上平均评分。研究参加排除有脊柱完全的关节强直患者。对研究期间患者服用稳定剂量羟氯喹,柳氮磺胺吡啶,氨甲喋呤,或泼尼松(≤ 10 mg/day)可继续这些药物稳定剂量。25 mg依那西普剂量或安慰剂被给予SC一周2次共6个月。
    疗效的主要测量是强直性脊柱炎(ASAS)响应标准评估与安慰剂比较为一个20%改善。用依那西普治疗导致ASAS中和疾病活动度其他测量改善(图2和表12)。
     
    在12周时,接受依那西普患者ASAS 20/50/70响应是分别实现60%,45%,和29%,与之比较接受安慰剂患者分别实现27%,13%,和7%(p ≤ 0.0001,依那西普相比安慰剂)。在24周时见到你相似响应。在基线时接受同时治疗患者与没有同时治疗患者响应相似。这项研究的结果与在40例患者的一项单-中心,随机化,安慰剂-对照研究和84例有AS患者一项多中心,随机化,安慰剂-对照研究所见相似。
     
    14.5 斑块性银屑病
    在两项随机化,双盲,安慰剂-对照研究在有慢性稳定性PsO涉及 ≥ 10%的体表面积,一个最小银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分10和患者曽接受或是对全身抗银屑病治疗或光治疗备选者成年中评估依那西普的安全性和疗效。在筛选4周内患者有点滴状,红皮病或脓疱型银屑病和患者有严重感染被排除在研究外。研究期间不允许同时重大主要抗银屑病治疗。
    研究I评价672例患者接受安慰剂或依那西普SC在剂量25 mg每周1次。25 mg一周2次,或50 mg一周2次共3个月。3个月后,患者继续用盲态治疗共另外3个月这个时间期间患者原先随机化至安慰剂开始用盲态依那西普在25 mg每周3次治疗(在表13中被指定为安慰剂/依那西普);患者原先随机化至依那西普继续用原先随机化剂量(在表13中被指定为依那西普/依那西普 组)。
    研究II评价611例接受安慰剂或依那西普SC在剂量25 mg或50 mg一周2次共3个月患者。随机化,双盲治疗3个月后,在所有三个臂患者开始接受开放依那西普在25 mg每周3次共另外9个月。
    治疗的3个月后评估在两个研究对治疗的响应和被定义为实现一个PASI评分从基线减低至少75%患者的比例。PASI是一个综合评分既考虑受影响机体面积的分量和又考虑在受影响区域银屑病变化的性质和严重程度(硬结,红斑和结垢)。
    其他评价结局包括实现 “清除”或“最小”通过静态医生整体评估(sPGA,Static Physician Global Assessment)的评分患者的比例和PASI从基线减低至少50%患者的比例。sPGA是一个6-类别刻度范围从“5 = 严重”至“0 = 无”表明医生总体评估PsO的严重程度集中在硬结,红斑和结垢。治疗成功的“清除”或“最小”由斑块的隆起无或最小组成,直至红斑淡红颜色和结垢无或最小细小垢覆盖< 5%斑块。
    在所有治疗组中和in both 研究患者有一个中位基线PASI评分范围从15至17,and 患者的百分率有基线sPGA分类范围从54%至66%对中度,17%至26%对明显和1%至5%对严重。跨越所有治疗组,患者的百分率who 以前 接受全身治疗对PsO范围从61%至65%在研究I和71%至75%在研究II,和以前接受光治疗患者范围从44%至50%在研究I和72%至73%在研究II。
    随机化至依那西普比安慰剂有更多患者实现至少一个75%减低从基线PASI评分(PASI 75)跨越剂量25 mg每周1次,25 mg一周2次和50 mg一周2次有一个剂量反应相互关系(表13和14)。在PASI中PASI的个体组分(硬结,红斑和结垢)对总体治疗-关联改善贡献有可比性。
     
     
    在两项研究中PASI 75实现者中,治疗开始后与或25或50 mg一周2次的至PASI 50和PASI 75中位时间分别为约1个月和约2个月。
    在研究I中,在月6时实现PASI 75患者被进入至一个研究药物撤出和重新治疗阶段。研究药物的撤出后,这些患者有PASI 75的中位时间1和2个月间。
    在研究I中,在3个月时是PASI 75反应者患者中,在终止至5个月后用他们原先盲态依那西普剂量重新治疗导致一个如同本研究初始双盲部分相似的反应者比例。
    在研究II中,初始地随机化至50 mg一周2次患者的大多数在月3后继续研究和有依那西普剂量减低至25 mg一周2次。在月3时是PASI 75反应者的91例患者中,70(77%)在月6时维持他们的PASI 75反应。
    15 参考资料
    1. National Cancer Institute. Surveillance,Epidemiology,and End Results Database(SEER)Program. SEER Incidence Crude Rates,13 Registries,1992-2002.
    16 如何供应/贮存和处置
    一支50 mg ERELZI预装注射器与BD UltraSafe被动针护或一支ERELZI Sensoready笔的给药提供一个剂量等同于两个25 mg ERELZI预装注射器有BD UltraSafe被动针护。
    16.1 ERELZI单剂量预装注射器有BD UltraSafe被动针护和ERELZI单剂量预装Sensoready笔
    每支ERELZI(依那西普-szzs)注射液单剂量预装注射器与BD UltraSafe被动针护和ERELZI 单剂量预装Sensoready笔含透明和无色至轻微黄色溶液含25 mg/0.5 mL或50 mg/mL的依那西普-szzs在一个单剂量注射器与一个27-号,½-英寸针。
     
    ERELZI应被冰箱保存在36°F至46°F(2°C至8°C)。不要使用超出印压在纸盒或筒标签ERELZI失效期。不要摇晃。避光或物理损伤保护贮存ERELZI在原始纸盒中。
    为了方便,个体注射器或Sensoready笔在避光和热源保护室温68°F至77°F(20°C至25°C)间的贮存共最大单次阶段28天是允许的。一旦某个注射器或Sensoready笔已被贮存在室温,它不应放回至冰箱。如在室温28天内没有使用,注射器或Sensoready笔应被遗弃。不要贮存ERELZI在极热或冷。不要冻结。保存在远离儿童的拿到的地方。
    17 患者咨询资料
    劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书[用药指南和使用指导]。
    见用药指南
    应提供患者或他们的护理人员ERELZI “用药指南”和开始治疗前提供一个阅读它和问问题的机会。卫生保健提供者应问患者问题确定对治疗风险因子。患者发生感染的体征和症状应立即寻求医学评价。.
    17.1 患者商讨
    患者应被劝告ERELZI的潜在获益和风险。ERELZI治疗开始前医生应指导他们的患者阅读用药指南和每次处方再次阅读温新。
    感染
    告知患者ERELZI可能降低他们的与感染斗争免疫系统能力。劝告患者如他们发生感染的任何症状,结核或乙型肝炎病毒感染的再活化,联系他们的医生的重要性。
    其他医学情况
    劝告患者报告新或医学情况恶化的任何征象,例如中枢神经系统脱髓鞘疾病,心力衰竭或自身免疫疾病,例如狼疮样综合症或自身免疫肝炎。当接受ERELZI商讨关于淋巴瘤和其他恶性病风险。劝告患者报告任何症状提示性全血细胞减少,例如瘀伤,出血,持久性发热或苍白。
    过敏性反应
    劝告患者如他们经受严重过敏性反应的任何症状寻求立即医学关注。劝告乳胶-敏感患者以下组分含干天然橡胶(胶乳的衍生物)可能致过敏性反应在对胶乳敏感个体中:预装注射器的针帽和Sensoready笔帽内部针盖。
    17.2 ERELZI的给药
    如一位患者或护理人员是给予ERELZI,患者或护理人员应被指导注射技术和如何测量和给予正确的剂量[见ERELZI(依那西普-szzs) “使用指导”插件]。首次注射应在一位合格的卫生保健专业人员监督下进行。应评估患者或护理人员皮下注射能力。应教导患者和护理人员技术,以及适当以前注射器和针,和被提醒反对针和注射再次使用。
    为遗弃针,注射器和Sensoready笔应使用一个抗穿刺容器。

     

     

  • 美国FDA允许血凝块取回装置上市以减低在中风患者中残疾
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm519042.htm
    2016年9月2日美国食品和药品监管局(FDA)允许两个Trevo血凝块取回[retrieval]装置作为初始治疗为由于血凝块(缺血)中风以减低麻痹,言语困难和其他中风残疾。这些装置应在症状发作6小时内使用和仅在用凝块溶解药物(组织纤溶酶原激活剂或t-PA),这需在症状发作3小时内给予。
    FDA的装置和辐射防护中心处的神经学和身体医疗装置部主任Carlos Peña,Ph.D.说:“这是FDA首次已允许使用这些装置与t-PA一起使用,它有潜能帮助比单独使用t-PA进一步减低伴随中风的破坏性残疾,”“现在卫生保健提供者和他们的患者有另外工具为治疗中风和潜在地长期预防残疾。”
    FDA在2012年第一次明确在不能接受t-PA或对治疗没有反应的那些患者通过Trevo装置去除一个血凝块和恢复血流。今天这个行动扩展装置适应证至更宽广患者组。
    Trevo是一个凝块去除装置,通过插入导管至血凝块部位的血管。当装置端形状部分被完全扩展(直至直径3至6毫米),它握住凝块,允许医生通过向回拉通过血管将凝块与装置通过一个导管或鞘取出。
    按照美国疾病控制和预防中心,中风杀死接近130,000美国人每年和是死亡的第五主要原因。迄今,对急性缺血性中风唯一的一线治疗为静脉给予t-PA。
    FDA评价来自一项临床试验比较96例随机地选择用Trevo装置与t-PA一起治疗患者和医学处置血压和残疾症状有249例患者只有t-PA和医学处置的数据。在他们中风后三个月,用Trevo装置治疗患者29% 是功能上独立(范围从无症状至轻度残疾),与之比较没有用Trevo装置治疗为19 %患者。伴随利用Trevo装置的风险包括取回血凝块失败,装置故障[malfunctions]包括破裂和导航[navigation]困难,这可能潜在地损伤血管和引起穿孔或出血。
    FDA审评通过从头开始上市前审评途径对Trevo对中风治疗,新型装置监管途径,对某种有低至中度风险的装置实质上不等同于一种早已合法上市装置以及对它可能发展专门控制,除了一般控制,提供装置的安全性和有效性合理的保证。
    Trevo是由加州Mountain View的Concentric Medical有限公司制造。

     

  • 美国FDA批准Erelzi,对Enbrel一个生物相似药
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm518639.htm
    2016年8月30日美国食品和药品监管局批准Erelzi,(依那西普[etanercept]-szzs)为多种炎性疾病。Erelzi是对Enbrel (依那西普)一个生物相似药,Enbrel原先在1998被许可。
    Erelzi是通过注射给药为治疗以下:
    ⑴中度至严重类风湿样关节炎,或作为标准治疗或与氨甲蝶呤(MTX)联用;
    ⑵在年龄2和以上中度至严重幼年多特发性关节炎;
    ⑶活动性银屑病,包括对单独MTX联用反应不佳的银屑病关节炎患者;
    ⑷活动性强直性脊柱炎与(一种关节炎影响脊柱);和
    ⑸在成年(18岁或以上)中慢性中度至严重斑块性银屑病患者是对全身治疗或光疗的被选者。
    对有关批准使用详细信息卫生保健专业人员应复习在说明书内处方资料。
    FDA药品评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D.说:“对有类风湿样和自身免疫疾病患者生物相似药途径是改善取得治疗的重要机制,” “我们仔细地评价这些分子的结构和功能性特征。患者和提供者可有可信度与参比产品在安全性和疗效没有临床意义的差别。”
    生物制品一般地是来源自活有机体和可能来自许多来源,包括人,动物,微生物或酵母。一个生物相似药是一种生物制品根据显示它与早已批准的生物制品高度相似和在安全性和有效性方面与参比产品没有临床意义的差别,此外符合法律指定的其他标准。
    FDA的Erelzi的批准是根据证据的审评,其中包括结构和功能性特征,动物研究数据,人药代动力学和药效动力学数据,临床药理学数据,临床免疫原性数据和其他临床安全性和有效性数据,证实Erelzi是对Enbrel生物相似。Erelzi已被批准作为一个生物相似药,不是作为一种可互换的[interchangeable]产品。.
    有败血症患者不应被给予Erelzi。
    用Erelzi最常见已知的副作用是感染,神经学事件,充血性心力衰竭和血液学事件。用Erelzi最常见期望的不良反应是感染和注射部位反应。
    Erelzi含一个黑框警告警戒卫生保健专业人员和患者关于严重感染风险增加导致住院或死亡,包括结核,侵袭性霉菌感染(例如组织胞浆菌病)和其他。黑框警告还注释在儿童和青少年患者曽报道用肿瘤坏死因子阻断剂,包括依那西普产品治疗淋巴瘤和其他恶性病,有些致命性。药物必须与一个患者用药指南描述关于其使用和风险一起分发。
    Erelzi是由总部在新泽西Princeton Sandoz公司,在瑞士Stein的Novartis Pharma公司制造。Enbrel是美国加州Thousand Oaks的mgen公司制造。