• 美国FDA批准药物治疗杜氏[Duchenne]肌肉萎缩
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm540945.htm
    2017年2月9日美国食品和药品监管局批准Emflaza (deflazacort)片和口服悬液治疗患者年龄5岁和以上有杜氏肌肉营养障碍(DMD),一种罕见遗传疾患致进行性肌肉恶化和软弱。Emflaza的作用是一种皮质激素通过减低炎症和减低免疫系统的活性。
    跨越世界范围皮质激素是常被用于治疗DMD。这是第一个FDA批准治疗DMD的任何皮质激素和deflazacort在美国第一个批准的任何使用。
    FDA的药品评价和研究中心内神经学产品部主任Billy Dunn,M.D.说:“这是对一个有杜氏肌肉营养障碍宽广范围患者首次被批准治疗,” “我们希望这个治疗将有益于有DMD许多患者。”
    DMD是最常见类型的肌肉营养障碍。DMD是肌营养不良蛋白缺乏所致,一种蛋白有助于保持肌肉细胞完整。首次症状是通常见于3和5岁间和随时间变坏。疾病往往发生在无已知家族史的情况人们和主要影响男孩,但罕见病例可能影响女孩。世界范围DMD每3,600男婴约发生一人。
    有DMD人们逐渐地丧失个体地进行活动的能力和往往在他们的少年早期需要用轮椅。因为可能发生疾病进展,危及生命心脏和呼吸情况。患者典型地在他们的 20多或30多岁屈服于疾病;但是,疾病严重性和生命预计变化。
    在一项196男性患者临床研究显示deflazacort的有效性是5至15岁在试验开始时有记录的肌营养不良蛋白基因突变和5岁前软弱的发作。在12周时,患者服用deflazacort与服用一安慰剂患者比较临床评估跨越一些肌肉在肌肉力量有改善,在52周时在deflazacort-治疗患者平均肌肉力量总体稳定性维持直至研究结束。在另一个试验有29男性患者持续104周,deflazacort被证实平均肌肉力量评估数字优点超过安慰剂。此外,虽然对多种比较没有统计学上对照,用deflazacort患者比用安慰剂治疗表现丧失走路的能力比较晚。
    Emflaza引起的副作用与用其他皮质激素经验相似。最常见副作用包括面部浮肿(库欣样外观),体重增加,食欲增加,上呼吸道感染,咳嗽,非寻常的白天尿频(pollakiuria),不想要的毛发增多(多毛症)和胃周围过量脂肪(中央性肥胖)。
    其他较不常见副作用包括内分泌功能问题,对感染易感性增加,血压升高,胃肠道穿孔的风险,严重的皮肤皮疹,行为和情绪变化,骨密度减低和视力问题例如白内障。接受皮质激素的免疫抑制剂量患者不应给予活或活减弱疫苗。
    FDA授权这个申请快速通道指定和优先审评。药物还接受孤儿罕见药物指定,它提供鼓励帮助和鼓励对罕见病药物的开发。
    承办单位正在接受一个罕见儿童疾病优先审评凭证在一个意向鼓励为预防和治疗罕见儿童疾病新药和生物制品的开发程序。承办单位可能被偿还一个凭证对一个不同产品在以后日期接受随后上市申请的优先审评。这是自程序开始FDA发出的第九个罕见儿童疾病优先审评凭证。
    Emflaza由伊利诺伊州Northbrook的Marathon制药上市。

     

  • 美国FDA允许第一个为检测四种,罕见代谢疾患新生儿筛选系统上市
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm539893.htm
    2017年2月3日美国食品和药品监管局允许为筛选新生儿四种,罕见溶酶体贮存疾患(LSDs) 寻求者系统(Seeker System)上市。寻求者系统被设计成检测粘多糖病[Mucopolysaccharidosis]类型I (MPS I),庞贝氏症[Pompe],高雪氏症[Gaucher]和法布里病[Fabry]。它是首个允许上市被FDA为这些疾患的新生儿筛选测试。
    LSDs是一组罕见,遗传代谢疾患,其中正常消除在机体细胞中不想要物质的酶(蛋白)是不在正常水平或功能不适当。根据美国卫生和人类服务部咨询委员会对新生儿和儿童遗传疾患,MPS I,庞贝氏症,高雪氏症和法布里病发生约在1/1,500至不超过1/185,000新生儿和儿童,取决于疾患。如果没有及时未检测到和治疗,这些疾患可能至器官损伤,神经学残疾或死亡。
    FDA的装置和辐射卫生中心内体外诊断和辐射卫生办公室主任Alberto Gutierrez,Ph.D.说: “HHS的秘书最近将庞贝氏症和MPS I加入至被建议新生儿常规筛选程序清单中和预计加入状态将开始要求使用筛选测试检测这些疾患,” “准确的筛选测试将有助于在新生儿中在损伤永久发生前,早期检测,治疗和控制这些罕见疾患。这是为什么曽评估LSD筛选方法的可供利用性对准确和可靠对FDA是如此重要。”
    当前几个州授权在所有新生儿中LSD筛选,包括亚利桑那[Arizona],伊利诺伊[Illinois],肯塔基[Kentucky],密歇根[Michigan],密苏里[Missouri],新泽西[New Jersey],新墨西哥[New Mexico],纽约[New York],俄亥俄[Ohio],宾夕法尼亚[Pennsylvania]和田纳西[Tennessee]。 但是,迄今没有FDA-授权的装置为筛选这些疾患。寻求者系统的可供利用提供实验室一种经FDA对临床和分析有效可靠性审评的筛选工具。
    寻求者系统,由Seeker LSD试剂盒- IDUA|GAA|GBA|GLA和Seeker 仪器组成,通过测量干血样品中对健康溶酶体贮存要求的蛋白的活性水平工作。样品是取自出生24到48小时的新生儿的脚后跟。Seeker仪器是一种装置自动分析干血点。被药盒检测到的四个LSDs关联任何一种蛋白的酶活性减低,可能表明一种疾患的存在。显示酶活性减低的结果必须用其他测试方法确证,例如活检,遗传和其他实验室测试。
    FDA审评Seeker系统的数据是通过从头开始上市前审评途径,一种监管途径对一种新型有低至中度风险的装置,它实质上不等同于一种早已合法上市的装置和对它特异性控制可能被开发,除了一般控制,以提供一个装置安全性和有效性的合理保障。这个过程期间,FDA评价来自密苏里154,412新生儿临床研究数据,他们的干血样品被测试MPS I,庞贝氏症,高雪氏症和法布里病关联蛋白活性。测定效力因为系统能准确地鉴定在73例被筛选新生儿中这些四种LSDs各种至少之一。
    使用筛选系统伴随风险包括假阴性发现。作为研究的部分,密苏里州公共卫生实验室进行这些疾患的新诊断代谢临床中心的四种活性监测。这个州实验室的监测在研究的完成后延长活动15个月确定研究期间假阴性病例没有被鉴定。研究或自始至终或州的延长15-月监测计划均无假阴性结果。
    Seeker系统被创建有基金来自美国健康的尤尼斯-肯尼迪-施莱弗国家研究所[Health’s Eunice Kennedy Shriver National Institute]的儿童卫生和人发展[Child Health and Human Development]的小企业创新研究计划。由位于北卡罗来纳州 Durham的Baebies公司制造

     

  • 美国FDA确认在某些同种出牙产品莨菪水平升高
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm538684.htm
    2017年1月27日美国食品和药品监管局宣布它的实验室具有不分析发现在某些同类出牙片[homeopathic teething tablets]中莨菪[belladonna] ,一种毒性物质,的不一致量。有时远超标签注明量。监管局警戒消费者同类出牙片含莨菪对婴儿和儿童不必要的风险并敦促消费者不要使用这些产品。
    根据这些发现,为了保护消费者免受莨菪的不一致水平,FDA联系在洛杉矶的标准同类品公司,Hyland’s同类出牙品的制造商,关于召回它的标明含莨菪同类出牙品。在这个时间,公司不同意进行召回。FDA建议消费者停止使用这些已上市产品由Hyland立即并处置他们的任何东西。在2016年11月,Raritan制药(East Brunswick,New Jersey)召回三个含莨菪-同类产品,其中两个标有CVS。
    FDA的药品评价和研究中心主任Janet Woodcock,M.D.说:“在两岁以下儿童中对莨菪机体反应是不可预测的并将他们置于不必要的风险,””我们建议父母和看护人员不要给这些同类出牙片至儿童并寻求卫生保健专业人员对另外安全性建议。”
    同类出牙品尚未被FDA对其安全性或有效性评价或批准。监管局不知道,这些标记缓解在儿童中出牙症状产品的任何已证明的健康益处。在2016年9月,FDA接到不良事件报告后针对产品发出警告。
    消费者如他们的小孩使用同类出牙品后经受癫痫,呼吸困难,昏睡,过度睡眠,肌肉软弱,皮肤充血,便秘,排尿困难,或激动立即寻求医学护理。
    FDA鼓励卫生保健专业人员和消费者报告与同类出牙品的使用不良事件或质量问题至FDA的MedWatch不良事件报告程序:
    ●在线完成和递交在www.fda.gov/medwatch/report.htm; or
    ●下载和完成表格,然后通过电传在1-800-FDA-0178.

     

  • Trulance(plecanatide)使用说明书2017年1月第一版
    批注日期:2017年1月19日:公司:Synergy Pharmaceuticals Inc
    http://content.stockpr.com/synergypharma/files/pages/synergypharma/db/147/description/03+Plecanatide+label_clean_2017-01-19.pdf
    FDA的药品评价和研究中心中药品评价药品评价III室主任Julie Beitz,M.D.说:“没有一个药物对患慢性胃肠道疾病的所有患者起作用,” “随新治疗的可供利用,患者和他们的医生可对他们的情况选择最适宜治疗。”
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用TRULANCE所需所有资料。请参阅TRULANCE完整处方资料。
    TRULANCE(plecanatide)片,为口服使用
    美国初次批准:2017
     适应证和用途
    TRULANCE是一种鸟苷酸环化酶-C激动剂适用在成年中为慢性特发性便秘(CIC)的治疗。(1)
    剂量和给药方法
    TRULANCE的成年推荐剂量是3 mg口服使用每天1次。(2.1)
    给药指导(2.2):
    ●有或无食物服用。
    ● 对难以吞咽整片患者或用一鼻胃或胃饲管患者,见完整处方资料与对粉碎片和与苹果酱或水给予指导。
    剂型和规格
    片:3 mg(3)
    禁忌证
    ● 患者低于6岁由于严重性脱水的风险。(4,5.1,8.4)
    ● 有已知或怀疑机械性胃肠道阻塞患者。4)
    警告和注意事项
    腹泻:患者可能经受严重的腹泻。如发生严重的腹泻,暂停给药和再水化患者。(5.2)
    不良反应
    最常见不良反应(≥2%)是腹泻。6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Synergy Pharmaceuticals电话1-888-869-8869或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    完整处方资料
     
    1 适应证和用途
    TRULANCE是适用在成年中为慢性特发性便秘(CIC)的治疗。
    2 剂量和给药方法 。
    2.1 推荐剂量
    TRULANCE的推荐剂量为3 mg口服每天1次。
    2.2 准备和给药指导
    ●有或无食物服用TRULANCE[见临床药理学(12.3)].
    ● 如缺失一剂量,跳过缺失剂量和在常规时间服用下一次剂量。不要在相同时间服用两剂量。
    ● 对每次剂量整吞一片。
    ● 对有吞咽困难成年患者,TRULANCE片可被粉碎和口服给予或在苹果酱中或与水或与水通过一个鼻咽管或胃饲管。尚未测试混合粉碎的TRULANCE片在其他软食物其他液体。
    在苹果酱口服给药:
    1. 在一清洁容器,粉碎TRULANCE片至粉和与室温苹果酱一茶匙混合。
    2. 立即消耗整片-苹果酱混合物。不要贮存化合物为以后使用。
    在水中口服给药:
    1. 将TRULANCE片放在一清洁杯中。
    2. 倾倒约30 mL室温水至被内。
    3. 通过轻轻旋转片和水化合物共至少10秒混合。TRULANCE 片将在水中裂解。
    4. 立即吞咽片水混合物的整个内容物。
    5. 如片的任何部分残留在杯中,加入另外30 mL水至杯中,旋转至少10秒,和立即吞咽。
    6. 不要贮存片-水混合物为以后使用。
    通过一个鼻胃或胃饲管与水给药:
    1. 放置TRULANC片在一个有30 ml室温水清洁杯中。.
    2.通过轻轻片和水混合物共至少15秒。TRULANCE片将在水中裂解。
    3. 用用一个适当注射器用30 ml水冲洗鼻胃或胃饲管。
    4. 用注射器抽吸混合物和立即通过鼻胃或胃饲管给予。不要保留为将来使用。
    5. 如片的任何部分被留在杯中,加入另外30 mL水至杯中,旋转共至少15秒,和用相同注射器,通过鼻胃或胃饲管给予。.
    6. 利用相同或一个新鲜注射器,用至少10 mL水冲洗鼻胃或胃饲管。
    3 剂型和规格
    TRULANCE片:
    3 mg:白色至米白色,平坦,圆片在一侧上凹陷有“SP”和另一侧上“3”对3 mg。
    4 禁忌证
    TRULANCE在以下患者中禁忌:
    ●低于6岁由于严重性脱水的风险患者[见警告和注意事项(5.1),特殊人群中使用(8.4)]。
    ●有已知或怀疑机械性胃肠道阻塞患者。
    5 警告和注意事项
    5.1 在儿童患者中严重性脱水的风险
    在低于6岁患者TRULANCE是被禁忌。尚未确定在低于18岁患者中TRULANCE的安全性和有效性。在幼年小鼠(人年龄等同于约1月至低于2岁),plecanatide增加液体分泌至小肠作为鸟苷酸环化酶-C(GC-C)刺激的后果,导致在有些小鼠在头24小时内死亡率,显然由于脱水。由于GC-C增加的小肠表达,低于6岁患者可能比6岁和以上患者更可能发生严重腹泻及其潜在地严重后果。
    在6岁至低于18岁患者中避免使用TRULANCE。虽然在较年长的幼年小鼠没有死亡,在较年幼小鼠给予死亡和在儿童患者中缺乏临床安全性和疗效数据,在6岁至低于18岁患者中避免TRULANCE的使用[见禁忌证(4),警告和注意事项(5.2),特殊人群中使用(8.4)]。
    5.2 腹泻
    在两项安慰剂-对照临床试验中腹泻是最常见不良反应。在0.6%的患者中报道严重腹泻[见不良反应(6.1)]。如发生严重的腹泻,暂停给药和患者再水化。.
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    来自两项双盲安慰剂-对照临床试验(研究1和研究2)接受安慰剂或3 mg的TRULANCE每天1次共12周,1733例成年有CIC患者反映以下描述安全性数据。TRULANCE和安慰剂组间人口统计指标特征是有可比性[见临床研究(14)]。
    最常见不良反应
    表1提供在TRULANCE-治疗组报道在至少2%的CIC患者和在一个发生率大于在安慰剂组不良反应的发生率。
     
    腹泻
    腹泻报道的病例的多数发生在治疗开始的4周内。在0.6%的TRULANCE-治疗患者报道严重腹泻在与之比较安慰剂-治疗患者为0.3%。严重腹泻被报道发生在治疗头3天内[见警告和注意事项(5.2)].
    不良反应导致终止
    在4%的TRULANCE-治疗患者和2%的安慰剂-治疗患者发生由于不良反应的终止。最常见不良反应导致终止为腹泻:2%的TRULANCE-治疗患者和0.5%的安慰剂-治疗患者由于腹泻撤出。
    较少的常见不良反应
    不良反应报道在低于2%的TRULANCE-治疗患者和在一个发生率大于安慰剂为:窦炎,上呼吸道感染,腹胀,胀气,腹部压痛,和肝脏生化测试增高(2例患者有丙氨酸转氨酶(ALT)大于正常上限5至15倍和3例患者有天冬氨酸转氨酶(AST)大于正常上限5倍。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    口服给药后Plecanatide及其活性代谢物被忽略地全身吸收[见临床药理学(12.3)]和母体使用预计不导致胎儿对药物的暴露。在妊娠妇女使用TRULANCE可得到的数据不足以告知对重大出生缺陷和流产任何药物-关联风险。在动物发育研究中,在小鼠和兔中,在器官形成期在剂量远远高于推荐的人剂量时未观察到对胚胎胎儿发育的影响。
    不知道在适应证人群中对重大出生缺陷和流产的估算背景风险。所有妊娠有出生缺陷,丢失,或其他不良结局。在美国一般人群,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算风险分别是2%至4%和15%至20%。
    数据
    动物数据
    妊娠小鼠和兔在器官形成阶段被给予plecanatide。在小鼠口服剂量至800 mg/kg/day和在兔中250 mg/kg/day没有对胚胎-胎儿发育的证据。在小鼠中在器官形成期至哺乳时口服给予至600 mg/kg/day不产生发育异常或在子代至成熟中对生长,学习和记忆,或生育力影响。
    根据60-kg体重,人最大推荐剂量约为0.05 mg/kg/day。在动物中在器官形成期达到有限全身暴露(在兔中给予250 mg/kg/day血浆浓度-时间曲线下面积(AUCt) = 449 ng•h/mL)。给予推荐的临床剂量后在人血浆中不能测量到Plecanatide及其活性代谢物。所以,为评价相对暴露,不应直接地比较动物和人剂量。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有关于plecanatide在人乳汁中的存在,或它对乳汁产生或哺乳喂养婴儿的影响的信息。在动物中没有进行哺乳的研究。口服给药后Plecanatide及其活性代谢物全身地吸收是可以忽略不计的[见临床药理学(12.3)]。
    不知道plecanatide被成年可忽略不计的全身吸收是否导致对哺乳喂养婴儿在临床上相关暴露。哺乳喂养婴儿对plecanatide暴露有对严重不良作用潜能[见在特殊人群中使用(8.4)]。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对TRULANCE的临床需求和哺乳喂养婴儿来自TRULANCE或来自母体所患情况任何潜在不良效应一并考虑。
    8.4 儿童使用
    在儿童患者中低于6岁TRULANCE被禁忌。在6岁至低于18岁患者中避免使用TRULANCE[见禁忌证(4),警告和注意事项(5.1)]。尚未确定低于18岁患者中TRULANCE的安全性和有效性。
    在非临床研究中,在幼小鼠(人龄等同于约1个月至低于2岁)口服给予plecanatide后,死亡发生在24小时内如下面在幼年动物毒性数据描述。因为小肠GC-C的增加的表达,低于6岁患者可能比6岁和以上患者更可能发生腹泻及其潜在的严重后果。在低于6岁患者中禁忌TRULANCE。在幼年幼小鼠中给予死亡和在儿童患者中缺乏临床安全性和疗效数据,在6岁至低于18岁患者中避免TRULANCE的使用。
    幼年动物毒性数据
    单次口服剂量plecanatide在0.5 mg/kg和10 mg/kg在幼幼年小鼠分别在产后天7和14致死亡率(人龄等同于约1个月至小于2岁)。在幼年小鼠单次剂量plecanatide后对产后天14(人龄等同于约小于2岁)观察到小肠内容物重量治疗-相关增加,与小肠肠腔内液体增加一致。虽然,根据一个60-kg体重,推荐的人剂量为约0.05 mg/kg/day,在成年血浆中plecanatide及其活性代谢物是不能测量到的,而在幼年小鼠毒性研究显示全身吸收。对评价相对暴露,不应直接地比较动物和人剂量。
    8.5 老年人使用
    TRULANCE的临床研究没有包括足够数量的年龄65和以上患者以确定他们反应是否不同于18岁至低于65岁患者。在TRULANCE临床试验2601例受试者中,273(10%)为65岁和以上,和47(2%)为75岁和以上。
    一般说来,对对一位老年患者剂量选择应谨慎,反映减低的肝,肾,或心功能,和同时疾病或其他药物治疗较大频数。
    11 一般描述
    TRULANCE(plecanatide)是一种鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂。Plecanatide是一个16个氨基酸多肽有以下化学名:L-Leucine,L-asparaginyl-L-α-aspartyl-L-α-glutamyl-L-cysteinyl-L-α- glutamyl-L-leucyl-L-cysteinyl-L-valyl-L-asparaginyl-L-valyl-L-alanyl-L-cysteinyl-L-threonylglycyl-L-cysteinyl-,cyclic(4→12),(7→15)-bis(disulfide).
    Plecanatide的分子式为C65H104N18O26S4和分子量为1682道尔顿。对plecanatide氨基酸序列显示如下:
     
    实线显示双硫桥连接。
    Plecanatide是一种无定形,白色至灰白色粉。图溶于水。TRULANCE片是以3 mg片供应为口服给药。无活性成分是硬脂酸镁和微晶纤维素。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Plecanatide是结构上与人尿鸟苷蛋白[uroguanylin]相关,和相似于尿鸟苷蛋白,plecanatide 功能作为一个鸟苷酸环化酶-C(GC-C)激动剂。Plecanatide及其活性代谢物两者结合至GC-C和局部地作用于肠上皮的腔表面。GC-C的活化导致细胞内和细胞外两者环鸟苷酸(cGMP)浓度的增加。细胞内cGMP的升高刺激氯化物和碳酸氢盐得到分泌至小肠腔,主要地通过囊性纤维化跨膜传导调节剂[cystic fibrosis transmembrane conductance regulator(CFTR)]离子通道的活化,导致小肠液增加和加速通过。在动物模型中,plecanatide曽b欸显示增加液体分泌至胃肠(GI)道,加速小肠通过,和引起粪便粘稠度变化。
    在内脏痛的动物模型中,plecanatide减低异常肌肉收缩,小肠疼痛的一种测量。尚未研究其机制。
    12.2 药效动力学
    食物效应
    受试者接受或低-脂肪,低热量(LF-LC)餐或一种高脂肪,高热量(HF-HC)餐报道比空腹受试者更松软粪直至单次剂量TRULANCE 9 mg(3倍推荐剂量)后24小时。在临床研究中,TRULANCE被给予有或无食物[见剂量和给药方法(2.2)]。
    12.3 药代动力学
    吸收
    口服给药后Plecanatide是有可忽略不计全身生物利用度最小地被吸收。一个口服TRULANCE剂量3 mg后血浆中plecanatide及其活性代谢物的浓度是低于定量低限。所以,不能计算标准药代动力学参数例如AUC,最高浓度(Cmax),和半衰期(t½)。
    食物效应
    在一项交叉研究中,24例健康受试者被给予一次单次剂量的TRULANCE 9 mg(3倍推荐剂量)在3种不同状态:空腹;一个低-脂肪后,低热量餐(LF-LC;约350卡路里:17%来自脂肪,66% 来自碳水化合物,和17%来自蛋白质);和一个高-脂肪,高-热量餐后(HF-HC;约1000卡路里:60%来自脂肪,25%来自碳水化合物,和15%来自蛋白质)。在一例受试者(空腹态)在给药后0.5和1小时检测到Plecanatide。对所有其他时间点和对其他所有受试者Plecanatide浓度 是低于定量的低限。在任何受试者不没有检测到活性代谢物。
    分布
    临床上相关口服剂量后给予的plecanatide浓度是不可测量的,plecanatide被预计最小地分布在组织。口服plecanatide被局限至GI道在那里它发挥它作为一个GC-C激动剂的效应与可忽略不计的全身暴露。Plecanatide表现出很小至无结合至人血清白蛋白或人α-1-酸性糖蛋白。
    消除
    代谢 
    Plecanatide是在GI道中被代谢至一个活性代谢物通过丢失末端亮氨酸部分。Plecanatide和代谢物两者在小肠腔被蛋白水解地降解为较小的多肽和天然存在的氨基酸。
    排泄
    在人中未曽进行排泄研究。在推荐临床剂量给予后在血浆中不能检测到Plecanatide及其活性代谢物。
    药物相互作用研究
    Plecanatide及其活性代谢物不抑制细胞色素P450(CYP)酶2C9和3A4,和它们在体外不诱导CYP3A4。
    Plecanatide及其活性代谢物在体外不是转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)或乳腺癌耐药蛋白(BCRP)底物或抑制剂。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    在小鼠和大鼠中2年致癌性研究评价plecanatide的致癌性潜能。在小鼠中Plecanatide在口服剂量直至90 mg/kg/day或在大鼠中在口服剂量至100 mg/kg/day不是致肿瘤性。在动物中在测试剂量水平实现对plecanatide有限的全身暴露,而在人中无可检测到的暴露。所以,动物和人剂量不应被直接比较相对暴露。
    突变发生
    在体外细菌回复突变(Ames)试验,体外小鼠淋巴瘤突变分析,或体内小鼠骨髓微核试验Plecanatide没有遗传毒性。
    生育力受损
    在雄性或雌性小鼠在口服剂量至600 mg/kg/day Plecanatide对生育力或生殖功能无影响。
    14 临床研究
    在成年患者两项12-周,双盲,安慰剂对照,随机化,多中心临床研究(研究1和研究2)确定TRULANCE对CIC症状处理的疗效。在意向治疗(ITT)人群,总共905例患者(研究1)和870例患者(研究2)被随机化1:1至或安慰剂或TRULANCE 3 mg,每天1次。在临床研究中,研究药物被给予不管食物摄取。对这些研究人口统计指标包括一个总体均数年龄45岁(范围 18至80 岁),80%女性,72%白种人,和24%黑种人。
    对研究合格,筛选访问前患者被要求符合修饰的Rome III标准至少共3个月,诊断前有症状开始共至少6个月。Rome III标准被修饰要求患者报告每周排便少于3次,罕见地有一次松软便没有使用泻药,不使用手动操作促进排便,和不符合对IBS-C标准。此外,患者被要求报告胰以下症状的至少两个:
    ● 在至少5%排便期间用力
    ● 在排便中至少有25%的块状或硬便
    ● 感觉不完全排空至少25%的排便
    ● 感觉肛门直肠阻塞/阻塞至少25%的排便
    在筛选阶段时符合这些标准患者还要求至少2周显示以下:
    ● 低于3次完全自发性肠道运动(CSBMs)(一个CSBM是一种SBM伴随完全排空的感觉)在两周的各周
    ● Bristol粪便形式评分(BSFS)25%的自发性肠道运动(SBMs)少于6或7(一个SBM是没有使用泻药中发生在一次肠运动)
    ● 以下三种之一:
    o 在至少25%排便中BSFS 1或2
    o 当报告肠道运动时至少25%天被记录一个用力值[A straining value]
    o 至少25%的肠运动导致不完全排空的感觉
    利用一个反应者分析和在CSBM和SBM终点从基线的变化评估TRULANCE的疗效。利用被患者在电子日记中每日基础提供信息评估疗效。从基线
    一个反应者是被定义为一例患者在给定周有至少3次CSBMs和在12周的治疗阶段至少9周从在相同周基线和研究的最后4周至少3周至少增加1次CSBM。在表2中显示反应者率。
     
    在两项研究中,在早至周1都见到CSBMs/周频数改善与改善维持至周12。TRULANCE组和安慰剂组间差别从基线至周12 CSBMs/周频数的均数变化是约1.1 CSBMs/周。
    历时12周治疗阶段期间,在TRULANCE组当与安慰剂比较时,在排粪便频数(CSBMs/周和SBMs/周数)观察到改善和/或粪便粘稠度(当通过BSFS测量),和/或与肠道运动尽力[straining]量(推出时间量或通过粪便机体的努力)。
    研究药物治疗阶段的完成后,患者在每天日记中继续记录数据共一个2周治疗后阶段。在这段时间期间,TRULANCE-治疗患者一般地返回至对这些研究终点的基线。
    在研究1和2中,TRULANCE 6 mg 每天1次的一个第三随机化治疗臂没有显示附加治疗获益和比TRULANCE 3 mg每天1次有不良反应一个更大的发生率。所以,不推荐TRULANCE 6 mg 每天1次[见剂量和给药方法(2.1)]。
    16 如何供应/贮存和处置
    TRULANCE片被包装在一个儿童安全包铝箔单位剂量吸塑30片包装或在一个白色,不透明,高密度聚乙烯圆瓶有一个螺旋-顶部聚丙烯防儿童-盖和热活化诱导密封。每瓶容器-系统还含 干燥剂和聚酯线圈。
    TRULANCE 3 mg片是白色至米白色,平坦和圆形,在一侧凹陷有“SP” 和在另一侧对3 mg “3” 和供应为::
     
    贮存在室温,20至25°C(68至77°F);外出允许至15至30°C(59至86°F) [见USP控制室温]。
    保存TRULANCE在一个干燥部位。避潮保护。对瓶,保存TRULANCE在原始瓶内。不应将干燥剂从瓶中取出。不要分装或重新包装。.
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指导)。
    建议患者:
    腹泻
    如他们经受严重腹泻停止TRULANCE和联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.2)]。
    意外摄入
    在儿童中意味摄入TRULANCE,尤其在低于6岁儿童,可能导致严重腹泻和脱水。指导患者 采取步骤安全地驻藏TRULANCE和在儿童不能达到地方和遗弃未使用TRULANCE [见禁忌证(4),警告和注意事项(5.2)]。
    给药和处置指导
    ● 服用TRULANCE每天1次有或无食物[见剂量和给药方法(2.2)]。
    ● 如缺失一剂,跳过缺失剂量和服用在常规时间的下一剂量。在相同时间不要服用两剂量。
    ● 整吞TRULANCE片。
    ● 如成年患者有吞咽困难,TRULANCE片可被粉碎和在或苹果酱中或与水,或通过鼻胃或胃饲管与水口服给予,如在用药指导中描述。
    ● 保持TRULANCE在干燥部位。防潮保护。对瓶,保持TRULANCE在原始瓶中。不要将干燥剂从瓶中取出。不要分装或重新包装。在打开后取出和遗弃聚酯线圈。保持瓶严密地关闭[见如何供应/贮存和处置(16)]。

     

  • 美国FDA批准Trulance为慢性特发性便秘
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm537725.htm
    January 19,2017年1月19日美国食品和药品监管局今天批准Trulance (plecanatide)在成年患者中为慢性特发性便秘的治疗。
    FDA的药品评价和研究中心中药品评价药品评价III室主任Julie Beitz,M.D.说:“没有一个药物对患慢性胃肠道疾病的所有患者起作用,” “随新治疗的可供利用,患者和他们的医生可对他们的情况选择最适宜治疗。”
    按照美国国家卫生院,估计美国4.2千万人患便秘。慢性特发性便秘是一种诊断给予经受持续便秘和对他们没有结构或生化解释。
    Trulance,每天服用一,局部作用于上GI道刺激肠液分泌和支持常规肠道功能。
    在两项12周,安慰剂对照试验包括1,775成年参加者确定Trulance的安全性和疗效。参加者被随机赋予接受一个安慰剂或Trulance,每天1次。试验中参加者被要求在研究开始前曽被诊断有便秘至少6个月和在前三个月每周少于三次排便,以及其他伴随便秘症状。参加者 接受Trulance比接受安慰剂参加者是更可能经历完全自发性肠道运动的频数,而且粪便频数和粘稠度和变型性也有改善。
    由于严重脱水风险在小于6岁儿童中不应使用Trulance。6岁至18岁患者应避免使用Trulance。尚未确定小于患者中Trulance的安全性和有效性。有已知或怀疑机械性胃肠道阻塞患者中不应使用Trulance。
    Trulance的最常见和严重副作用是腹泻。患者可能经受严重腹泻。如发生严重腹泻,患者应停止服用Trulance和联系他们的卫生保健提供者。
    Trulance是由纽约,总部在纽约的Synergy Pharmaceuticals Inc制造。

     

  • 新药总结 2016
    影响、创新、可预测和可得到性
    2017年1月
    美国食品和药品监管局,药品评价和研究中心;www.fda.gov/drugs
    http://www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DrugInnovation/ucm534863.htm
    引言
    欢迎阅读FDA的药品评价和研究中心(CDER’s)第六个年度新药总结。
    每年,CDER批准上百新药,其大多数是以前存在产品的变异,例如早已批准产品的重要的新剂型,或节约消费的仿制剂型。这些新产品对生活质量,更易得到药物,消费者更愿选择,和竞争市场位置增加负担能力和公共卫生有贡献。但是,这些新批准的一个小亚集,被称为新药,属于更创新产品往往有助于推进临床医护至另一个水平。在每个日历年终,CDER总结这些产品。
    我们的年度总结报告新药批准数。但是,我们还集中在这些新药的许多的医疗价值,它们对增强患者护理的贡献,和CDER所用各种监管工具有助于确保它们的安全和有效开发和批准。 在2016年,新批准包括对有脊髓肌肉萎缩患者首次治疗,批准治疗杜氏Duchenne肌肉营养不良首个药物,一个新药治疗在有些有帕金森氏病人们中幻觉和妄想,一个新药治疗有一种罕见慢性肝病被称为原发性胆汁性肝硬化患者,和两种新治疗对有丙型肝炎患者的治疗。这个领域还包括有卵巢癌,膀胱癌,软组织肉瘤,和慢性淋巴性白血病患者的新治疗—以及为检测某种形式癌症的两种新诊断剂。
    这些新批准产品的所有被要求符合我们的严格上市前安全性标准—和它们所有将是一个强上市后安全性监视系统监视它们被更广泛患者群使用后的一个部分。是本年度完成新药批准总结是CDER的最近题为,药物安全优先2015-2016,其中详细叙述中心关键安全性优先事项以及经历CDER和FDA药物安全性创新深度和多样性。该报告包括程序更新和自2015年开始实现的里程碑,描述描述在药物安全科学,监察和监督FDA的各种各样最重要努力。
    我们希望我们的新药总结提供2016 批准的新药许多将对患者护理有预期的影响的赏识,以及CDER起帮助这些药物至市场的有价值作用。
    Janet Woodcock,M.D.药品评价和研究中心主任。
    ________________________________________
    CDER的2016新药批准
    22个新药
    在日历年 2016中,FDA的药品评价和研究中心(CDER)批准22个新药,或在新药申请(NDAs)下作为新分子实体(NMEs)或在生物制品许可证申请(BLAs)下批准作为新治疗性生物制品。下面列出2016年CDER的新药。*
    新药往往是创新产品服务于以前未满足的医疗需求或否则显著地有助于帮助患者医护和公共卫生的进展。NMEs有从未被批准的化学结构。但是,在某些情况中一个NME可能有与较早药物作用相似可能不一定提供超过已有治疗独特的临床获益。本报告总结了所有的2016 NME和新BLA批准,强调那些对患者提供需求新和创新治疗。
    在下面图中垂直棒表示在过去十年中每年被CDER批准的新药数。在2016年 CDER批准 22个新药。从2007至2015,CDER每年曽平均批准约30个新药。
    对新批准申请仍旧稳定
    在2016年CDER批准一个较低于平均数的新药,但承办单位 随时间递交对这些药物递交申请数仍保持相对地稳定。 
    在下图中通过线连接点表示在最末10年期间CDER为NMEs和新治疗性生物制品已接受和申请批准的新NDA和BLA申请数。从2007年至2015至,对新药CDER申请一个平均约36申请每年。CDER估算对 2016为41申请,它与在这十年以前年一致。
    被CDER 在2016日历年批准新药(见2016的新分子实体和治疗性生物制品,对它们的非专有名称,批准日期,和它们为什么使用。)
    Adlyxin,Anthim,Axumin,Briviact,Cinqair,Defitelio,Epclusa,Eucrisa,Exondys 51,Lartruvo,Netspot,Nuplazid,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Taltz,Tecentriq,Venclexta,Xiidra,Zepatier,Zinbryta,Zinplava.
    ● 当201612月31日是这个信息是正确的。在罕见情况中,对FDA可能需要改变一个药物的NME指定或新BLA 申请的状态。例如,新信息可能变为可供利用,可能导致原先指定或状态的重新考虑。如对一个药物的指定或作为新BLA一个新申请的状态改变必须做时,如任何修改适当时,监管局意向交流修改的性质,和理由。
    ●在2016 CDER批准22个新药
    ●在CY 2016,22个新药批准是低于过去十年期间每年批准的平均数
    ●从2007至2015 CDER平均每年约30个新药批准


     * 2016年申请数包括在CY 2016年申请加当前等待申请在CY 2016 (即,在它们的60天申请阶段内)。
    ●排除标识接受一个“拒绝申请[Refuse to File]” (RTF)或“申请前撤出” (WF)的收据
    ●多次递交(原件多次或分次)属于一个单一的新分子/生物制品实体仅被记作一次。.
    ●在PDUFA V程序中申请文件号不指示工作负荷。
    影响
    对公众卫生健康影响
    在2016 CDER批准的 22个新药许多医疗护理和公共卫生质量对它们的潜在正性影响和独特贡献是令人注目的。.
    首创新药[一流First-in-Class]
    CDER确定22个新药被批准的8个在2016 (36%)为首创新药[First-in-Class],它是药物的创新性质的一个指示指标。这些药物往往有不同与已存在治疗作用机制。
    Defitelio,Exondys 51,Ocaliva,Spinraza,Venclexta,Xiidra,Zinbryta,Zinplava
    令人注目的[Noteworthy]首创药品包括:
    Defitelio – 治疗发生肝静脉阻塞性疾病成年和儿童,在他们接受来自血液或骨髓一个干细胞移植后被称为造血干细胞移植后附加肾或肺异常。
    Zinbryta – 治疗多发性硬化症
    为罕见疾病药物
    在2016 22个新药批准的9个(41%)被批准治疗罕见或“孤儿”疾病影响200,000或更少美国人。这是有意义的因为患者有罕见疾病往往可得到有少或无药物治疗他们情况。
    Anthim,Defitelio,Exondys 51,Lartruvo,Netspot,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Venclexta
    下面是2016新药中包括的令人注目的治疗罕见病药物实例:
    Exondys 51 – 治疗杜氏[Duchenne]肌肉营养不良患者
    Spinraza – 为有脊髓肌肉萎缩患者的治疗
    2016年其他令人注目的新药
    除了上述首创一流和“孤儿”新产品令人注目的实例外,2016新药领域还包括各种各样其他令人注目其他药物。这些包括癌治疗,Lartruvo治疗有一种形式癌被称为软组织肉瘤患者;Rubraca,治疗有卵巢癌妇女;Tecentriq,治疗最常见类型膀胱癌患者(尿路上皮癌),和Venclexta,为某些有慢性淋巴性白血病患者。也令人注目两个诊断剂,Axumin,它是影像剂帮助检测前列腺癌,和Netspot,另一个影像剂用于检测罕见神经内分泌肿瘤。
    该年新批准还包括对丙型肝炎的两个新治疗—Epclusa,治疗所有6主要型丙型肝炎病毒;和Zepatier,治疗感染有慢性丙型病毒基因型1和4的成年患。
    另外令人注目的批准包括Nuplazid,治疗被某些有帕金森氏病人们经受伴随精神病的幻觉和妄想,和Ocaliva,治疗有一种罕见慢性肝病被称为原发性胆汁性肝硬化患者。
    创新
    为加快创新新药至市场的方法
    CDER使用一些监管方法加快在2016新药的开发和批准,包括:快速通道,突破性,优先审评,和加快批准。
    快速通道
    快速通道药物有解决为满足医疗需求潜能。2016新药的8个(36%)被CDER指定为快速通道。快速通道加速新药开发和审评,例如,通过FDA分配至药物开发者交流的水平和使CDER 审评药物申请的部分提前完成申请的递交。
    被指定快速通道状态药物为: Anthim,Defitelio,Epclusa,Exondys 51,Lartruvo,Ocaliva,Spinraza,Zinplava
    突破性
    突破性治疗是药物有初步临床证据显示该药可能导致对至少一种临床上显著终点实质上改进(如,研究结局)超过其他可得到的治疗。CDER指定2016新药的7个(32%)为突破性治疗。一个突破性治疗指定包括所有快速通道程序特征,以及更强有力FDA对一个有效药物开发程序指导原则。突破性状态被设计帮助缩短一个潜在新治疗开发时间。
    被指定有突破性状态药物为:Epclusa,Lartruvo,Nuplazid,Rubraca,Tecentriq,Venclexta,Zepatier
    优先审评
    一个药物接受一个优先审评如CDER确定该药在医疗护理可能潜在地提供显著进展。该药物在6个月内审评而标准审评为10个月。15个(68%) 2016新药被指定优先审评。
    被指定与优先审评状态药物为:Axumin,Defitelio,Epclusa,Exondys 51,Lartruvo,Netspot,Nuplazid,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Tecentriq,Venclexta,Xiidra,Zepatier,Zinplava
    加快批准
    加快批准程序允许对严重或危及生命疾患提供超过当前治疗的一个药物早期批准。CDER在加快批准程序下批准2016新药的6个(27%)。这个批准是根据一个“替代终点”(如,一个实验室测量)或其他临床测量我们考虑有理由地可能预测药物的临床获益。一旦加快批准被赋予,该药物必须进行另外测试确证获益。这个加速对需要药物患者的可供利用性。
    接受加快批准药物为:Exondys 51,Lartruvo,Ocaliva,Rubraca,Tecentriq,Venclexta
    加快的开发和审评方法的总体使用
    2016 新药的16个(73%)被指定为快速通道,突破性,优先审评,和/或加快批准的一个或更多加快的类别。Each of 这些指定的各个帮助加快开发和/或批准过程的速度和被指定帮助携带重要药物尽可能快地至市场。
    使用至少一种加快的审评程序药物包括:Anthim,Axumin,Defitelio,Epclusa,Exondys 51,Lartruvo,Netspot,Nuplazid,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Tecentriq,Venclexta,Xiidra,Zepatier,Zinplava
    快速通道36%
    突破性32%
    优先审评68%
    加快批准27%
    一种或更多加快的开发和审评方法73%
    可预测性
    符合PDUFA目标日期
    在处方药使用者费用法(PDUFA)下,承办单位被评估用户费用提供 FDA有另外资源需要符合性能目标。该年自始至终,CDE对申请审评能符合或超出大多数PDUFA目标日期,与制药工业和被国会批准一致。在2016,CDER对95%的新药批准 (21/22)符合其PDUFA目标日期。
    对其CDER符合我们的PDUFA审评目标药物包括:Adlyxin,Anthim,Axumin,Briviact,Cinqair,Defitelio,Epclusa,Eucrisa,Lartruvo,Netspot,Nuplazid,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Taltz,Tecentriq,Venclexta,Xiidra,Zepatier,Zinbryta,Zinplava
    在2016,CDER对2016中95%新药批准符合其 PDUFA目标。
    可得到性
    首次批准周期
    CDER在审评的“第一个周期”批准2016新药的21个(95%),意味着对没有要求将延迟批准另外信息要求和导致另一个审评周期。
    在首次周期被批准药物包括:Adlyxin,Anthim,Axumin,Briviact,Cinqair,Defitelio,Epclusa,Eucrisa,Exondys 51,Lartruvo,Netspot,Nuplazid,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Taltz,Tecentriq,Venclexta,Zepatier,Zinbryta,Zinplava在
    美国早于其他国家批准
    与其他国家比较批准提供批准效率的另一种测量。虽然FDA和其他国家监管机构间监管过程广泛地不同。在2016 19 /22新药批准(86%)是在美国批准是在其他国家接受批准。
    首先在美国批准药物包括:Anthim,Axumin,Cinqair,Epclusa,Eucrisa,Exondys 51,Lartruvo,Netspot,Nuplazid,Ocaliva,Rubraca,Spinraza,Taltz,Tecentriq,Venclexta,Xiidra,Zepatier,Zinbryta,Zinplava
    首次批准周期 95%
    首先在美国批准. 86%
    结论
    本文件代表新药对日历年2016的CDER批准宽广概观.
    CDER的年度新药批准数依赖于为批准递交申请药数相应增加的一个继续向上的趋势。在过去十年期间,制药和生物制药企业为NMEs和新BLAs递交保持相对稳定。
    在2016,比新药批准量更为重要的是制药企业开发新药的质量和这些药物正在为推进医疗护理服务起重要作用。
    还令人注目的是被审评和批准这些药物多数的功效。在努力加速这些药物至市场中CDER使用各种各样加快开发和审评监管工具。
    在所有情况中,而在对新药驱动申请的审评和批准效率,CDER在这个过程中维持对显示有效性和安全性严格标准。
    在2016比被CDER新药批准的量更为重要的是它们的医疗价值和它们正在服务推进患者医护的重要新作用。

     

  • 2016年CDER的新颖药物批准综述
    http://blogs.fda.gov/fdavoice/index.php/2017/01/a-review-of-cders-novel-drug-approvals-for-2016/
    汤教授注:我在书写《美国FDA批准新药十年(2007-2016)纵观分析》一文时曽发现FDA在2016年批准了22个新药远低于2016年51个(新分子实体20个,新分子许可申请(BLA)20个。在这篇文章美国剂将退休的CDER主任部分从监管方面部分解释了其原因。然而新药研究本身是影响递交FDA审评数的根本原因。
    发表于年1月4日被FDA Voice 被John Jenkins, M.D.
    这个过去年是美国FDA的药品评价和研究中心(CDER)中对新药程序另一个成功年。
     
    CDER审评和批准22个新颖药物,其中大多数具有对以千计患者严重和危及生命疾病的医护增加显著临床价值的潜能。
    在2016年被批准新颖药物之中是对有脊髓肌肉萎缩患者的首次治疗,第一个被批准治疗Duchenne肌肉萎缩药物,一个治疗帕金森氏病[Parkinson’s disease]人们中治疗幻觉和妄想新药,另一个治疗有罕见慢性肝疾病被称为原发性胆汁性肝硬化,和两个为有丙型肝炎新治疗。还有治疗有卵巢癌,膀胱癌,软组织肉瘤,和慢性淋巴性白血病新肿瘤药物— 以及两个新诊断剂为检测癌症的某种形式。
    这些新颖产品的接近四分之三– 或73 % –从至少FDA加快药物开放和审评之一获益(即, 快速调到指定,突破性治疗指定,优先审评指定,加快批准)。
    CDER的审评团队还对95 %的2016年新颖药物批准符合处方药物用户费用法(PDUFA)指定的目标日期。我们还批准95%的新颖产品在“第一阶段[first cycle],”意味着如延迟批准和不要求另外信息和导致另外一个审评阶段。此外,86 %的新颖药物批准在它们被其他监管当局批准前是在美国被批准。这些效率的结果是,CDER正在尽快审查药物,同时继续支持FDA的传统高标准。
    在2016年被批准新颖药物总数是较低于前一年45新颖药物被批准和低于历时最后10年的平均数每年批准29药物批准。对这个有几个理由。同时在2015年接到为审评的新颖药物申请是与我们最近10-年每年35个申请相似,申请递交和它们的PDUFA目标日期时间的自然波动,意味着新颖药物申请库目标作用比在最年几年有较小。例如,在2015年CDER批准五个具有PDUFA目标日期在2016年新颖药物。这些较早批准通过使较早可得到药物获益患者,但也减少在2016 年中被批准新颖药物总数。另一个因素是完全缓解(CR),它描述在申请中缺陷,阻止批准,与建议或劝告承办单位为FDA支持申请的再次递交需要做什么。在最近几年为在2016年新颖药物CDER发出14封CR 信件,较高于最近几年。
    对一个新药每次申请在它可被批准前,必须通过证实该对其意向使用的安全和有效,和产品的制造质量是高,符合为批准的法定和监管标准。FDA根据自己的优点审查每个申请。而我们按递交申请分组和每年批准报道,给出任何特殊申请所含数据质量的期望变化,年与年间对CR信件批准的比值趋向波动一点也不奇怪。在检查2016年对新颖药物发出的CR信件中说到的缺陷。注意到对申请的几个主要缺陷是不符合FDA当前的良好生产规范(cGMPs)规定。这些规定被设计成控制对药物制造步骤质量为了确保患者接受一个恒定高质量药品,它是一个药物安全性和疗效的重要组成。对规定单独一年有不符合所述规定cGMP的CR信件数异常高。通过比较,从2010至2015年只4/47新颖药物申请其中CR被发出,包括以符合cGMPs作为主要缺陷。提醒赞助商,如果他们希望确保批准他们的申请,2016可能会年他们的所有制造设施必须符合cGMP规定。制造设施未能通过FDA检查可能不必要地延误我们的年度新颖药物总结纲要提供对2016日历年关于CDER新颖药物批准更多细节。
    对个人来说,我将在2017年1月7日退出FDA,在FDA服务将近25年,在联邦政府服务近32年。我非常荣幸能与FDA的专职公务员一起工作,在经常具有挑战性的情况下,为促进和保护世界各地的美国人和患者的公共卫生。在我在FDA期间,看到了80年代“药物滞后”的擦除,其中药物在其他国家获得批准之前,在美国获得批准。今天三分之二新颖药物是首先被FDA批准,在美国提供患者与较早得到具有显著改善他们生活质量的新药,和在有些情况延长他们的生命。在没有FDA为批准妥协折衷(compromising)的标准完成这个显着的变化;事实上,我们还已显著地加强和现代化我们的上市前和上市后药物安全性程序,与此同时我们大大地改进我们新药审评的程序。我我为自己成为帮助FDA成为世界各地药品监管机构的“黄金标准”出一部分力感到自豪。当我正在离开FDA时, FDA没有离开我;它的原则和高标准将指导我未来的工作。
    对于2017和未来CDER有许多新挑战和令人激动的机遇;我深信在新药程序中高度专业和致力的工作人员将迎接挑战和有经验和眼光转化令人激动和科学进入患者需求的新安全和有效治疗。
    John Jenkins, M.D.,是FDA的药品评价额研究中心中新药办公室主任。

     

  • Spinraza(nusinersen)使用说明书2016年12月版
    批准日期: 2016年12月23日;公司Biogen
    美国FDA批准为脊髓肌肉萎缩第一个药物
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm534611.htm
    为解决罕见疾病紧急医学需要的新治疗
    FDA的药品评价和研究中心中神经学产品部主任Billy Dunn,M.D.说:“长期以来需要对婴儿中死亡最常见原因脊髓性肌肉萎缩的治疗,和可以影响人们在任何生活阶段的疾病,” “如同我们对承办单位建议比计划更早分析研究结果的建议所示,FDA是致力于协助发展和批准对罕见病安全和有效药物和努力工作快速审评这个应用;我们无比高兴对这个致人衰弱疾病的首次批准。”快速通道指定和优先审评。孤儿药物指定和罕见的儿科疾病优先审查凭证,
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/209531lbl.pdf

     处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用SPINRAZA™所需所有资料。请参阅SPINRAZA完整处方资料。
    SPINRAZA(nusinersen)注射液,为脊髓内使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    SPINRAZA是一个针对生存运动神经元-2(SMN2)反义寡核苷酸适用为在儿童和成年患者中脊髓肌肉萎缩(SMA) 的治疗(1)
    剂量和给药方法
    SPINRAZA鞘内地给药(2.1)
    给药信息(2.1)
    ⑵ 推荐剂量是12 mg(5 mL)每次给药
    ⑵用4个负荷剂量初始SPINRAZA治疗;首次三个负荷剂量不应在14-天间隔时被给予;第4次负荷剂量应在第3次剂量后30天给予;其后应每4个月给予1次维持剂量
    重要制备和给药指导(2.2)
    ⑴给药前令其加温至室温
    ⑵在4小时内从小瓶取出给药
    ⑶给药前抽吸5 mL脑脊液
    ⑶ 历时1至3分钟鞘内推注给药
    实验室测试和监视评价安全性(2.3)
    在基线和每次给药前,得到一个血小板计数,实验室凝血测试,和定点尿蛋白测试
    剂型和规格
    注射液:在单剂量小瓶中12 mg/5 mL(2.4 mg/mL)(3)
    禁忌证
    无。
    警告和注意事项
    ⑴血小板减少和凝血异常:对出血并发症风险增加;需要在基线和每次给药前测试(5.1,2.3)
    ⑵肾毒性:需要在基线和每次给药前定点尿蛋白测试(5.2,2.3)
    不良反应
    至少20%的SPINRAZA-治疗患者发生的最常见不良反应和发生至少5%更频于对照患者为下呼吸道感染,上呼吸道感染,和便秘(6.1)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    SPINRAZA是适用为在儿童和成年患者中脊髓肌肉萎缩(SMA)的治疗。
    2 剂量和给药方法
    2.1 给药信息
    SPINRAZA是通过鞘内给药,或在对进行腰椎穿刺有经验卫生保健专业人员指导下。
    推荐剂量
    推荐剂量是每次给予12 mg(5 mL)。
    用4个负荷剂量开始SPINRAZA治疗。首次三个负荷剂量应在14-天间隔被给予。在其后每4个月一个维持剂量。
    缺失剂量
    如一个负荷剂量被延迟或缺失,尽可能马上给予SPINRAZA,与剂量间至少14-天和继续给药如处方。如果一个维持剂量被延迟或缺失,尽可能马上给予SPINRAZA和继续每4个月给予。.
    2.2 重要制备和给药指导
    SPINRAZA是仅为鞘内使用。
    按照以下步骤用无菌术制备和使用SPINRAZA。每小瓶仅意向为单剂量。
    制备
    ●用前在一个冰箱贮存SPINRAZA在纸盒内
    ●被给药前令SPINRAZA小瓶在室温加温至室温(25o C/77o F)
    ●不要使用外源性热源
    ●给药前肉眼观察SPINRAZA小瓶有无颗粒物质和变色。如观察到可见的颗粒物质或如小瓶中液体变色不要给予SPINRAZA。
    ●从单剂量小瓶抽吸12 mg(5 mL)SPINRAZA至一个注射器和遗弃未使用的小瓶内容物。
    ●从小瓶取出4小时内给予SPINRAZA。
    给药
    ●通过患者的临床情况所适应考虑镇静.
    ●考虑超声或其他影像技术指导鞘内给与SPINRAZA,特别是在年轻患者.
    ●给药前,取出5 mL脑脊液
    ●用一个脊髓麻醉针历时1至3分钟作为鞘内推注给予SPINRAZA[见剂量和给药方法(2.1)]。不要在皮肤有感染或炎症征象的区域给予SPINRAZA。
    2.3 实验室测试和监视评估安全性
    在基线时和每次给予SPINRAZA前和当临床上需要时进行以下实验室测试[见警告和注意事项(5.1,5.2)]:
    ●血小板计数
    ●凝血酶原时间;活化部分凝血活酶时间
    ●定量定点尿蛋白测试
    3 剂型和规格
    注射液:在单剂量小瓶中12 mg/5 mL(2.4 mg/mL) nusinersen作为透明和无色溶液
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 血小板减少和凝血异常
    有些反义寡核苷酸的给药后曽观察到凝血异常和血小板减少,包括急性严重血小板减少。
    一项临床研究中,6/56例(11%)SPINRAZA-治疗患者有正常或以上在基线时正常血小板水平发生一个血小板水平低于正常低限,与假-操作对照患者0/28例比较。在本研究中无患者有一个血小板计数低于50,000细胞/每微升和无患者发生一个持续低血小板计数尽管继续药物暴露。
    因为来自SPINRAZA血小板减少和凝血异常的风险,患者可能处于出血并发症增加风险。
    在基线时和每次给予SPINRAZA前和当临床上需要时进行一个血小板计数和凝血实验室测试。
    5.2 肾毒性
    有些反义寡核苷酸给药后曽观察到肾毒性,包括潜在地致命性肾小球肾炎。
    SPINRAZA的存在和被肾排泄[见临床药理学(12.3)]。在一项临床研究中(均数治疗暴露7个月),17/51例(33%)SPINRAZA-治疗患者有升高的尿蛋白,与假-对照患者5/25例(20%)比较。在一组以后-发病SMA患者(均数治疗暴露34个月),36/52例(69%)有升高的尿蛋白。在这些研究中未观察到血清肌酐或半胱氨酸蛋白酶抑制剂[cystatin]C升高。在基线时和每次给予SPINRAZA前进行定量定点尿蛋白测试(最好用用第一次早晨尿样品)。对尿蛋白浓度大于0.2 g/L,考虑重复测试和进一步评价。
    6 不良反应
    在说明书其他节中被详细描述以下严重的:
    ●血小板减少和凝血异常[见警告和注意事项(5.1)]
    ●肾毒性[见警告和注意事项(5.2)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    下面描述数据反映对SPINRAZA暴露在173例患者(50%男性,82%高加索人),包括120例暴露共至少6个月和83例暴露共至少1年。在有症状性SMA婴儿中研究SPINRAZA的安全性,在研究纳入时年龄约1个月至8个月;在一项假-对照试验(n=80对SPINRAZA,n=41对对照);在开放研究在症状前和症状婴儿(n=37),和在开放研究在后期发病患者(n=56,研究纳入时2至15岁)。在症状性婴儿对照研究中,41患者被暴露共至少6 个月和19例患者被暴露共至少12个月。
    在对照研究中,在SPINRAZA-治疗患者和假-对照患者基线疾病特征是很大地相似除了SPINRAZA-治疗患者与假-对照患者比较在基线时有一个更高百分率的反常呼吸[paradoxical breathing](89%相比66%),肺炎或呼吸症状(35%相比22%),吞咽或喂食困难(51%相比29%)和需要对呼吸支持(26%相比15%)。
    在对照研究中,最常见不良反应至少20%的SPINRAZA-治疗患者发生和发生至少5%更频于对照患者为下呼吸道感染,上呼吸道感染,和便秘。在SPINRAZA-治疗患者(14%)肺不张严重的不良反应是比对照患者(5%)更频。因为在对照研究中患者是婴儿,在这项研究中不能评估报道的变异性。
     
    在一项开放临床研究在有症状性SMA婴儿中,在用SPINRAZA治疗的患者中报道严重低钠血症需要盐补充共14个月。
    在用SPINRAZA治疗患者中报道皮疹病例。一例患者,开始SPINRAZA治疗后8个月,前臂,腿,和足上发生无痛红班历时8周阶段。病变溃疡和结痂历时4周内,和历时几个月解决。第二个患者在SPINRAZA开始治疗10个月发生红班皮肤病变在脸颊和手,历时3个月解决。 两病例继续接受SPINRAZA和皮疹自发性解决。
    当检查婴儿给予时,测量身高发现SPINRAZA可能致生长减少,如同来自对照研究观察提示。不知道SPINRAZA对生长任何影响在停止治疗是否可逆。
    在开放研究中在以后发病患者最常见不良事件是头痛(50%),背痛(41%)和腰穿后综合证(41%)。这些事件的大多数发生在腰穿后5天内。这些患者中其他不良事件与对照研究中观察到不良反应一致。
    6.2 免疫原性
    在126例有基线和基线后血浆样品被评价对抗-药物抗体(ADAs)测定对nusinersen免疫原性反应。5例(4%)患者发生治疗-出现的ADAs,其中3例是短暂和2例被认为是持久的。数据不重充分不能评价ADAs对nusinersen的临床反应,不良事件或药代动力学图形的影响。
    抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在某种分析中观察抗体阳性的发生率(包括中和抗体)可能受几种因子影响包括分析方法学,样品处置,采样时机,同时用药和所患疾病。由于这些理由,在下面描述研究中比较对SPINRAZA抗体发生率与在其他研究中或对其他产品抗体的发生率可能是误导。
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    对妊娠妇女SPINRAZA的使用伴随发育风险没有适当数据。在动物研究中其中通过皮下注射nusinersen被给予妊娠期间的小鼠和兔,未观察到对胚胎胎儿发育的不良影响(见数据)。
    在美国一般人群中,重大出生缺陷和临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2至4%和15至20%。不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产的背景风险。
    数据
    动物数据
    当交配前和期间和在雌性器官形成期自始至终连续被皮下给予nusinersen(0,3,10,或25 mg/kg)雄性和雌性小鼠每隔天,未观察到对胚胎胎儿发育不良影响。皮下给予nusinersen(0,6,12.6,或25 mg/kg)至妊娠兔每隔天器官形成期自始至终不产生胚胎胎儿发育毒性证据。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有nusinersen在人乳汁中的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或药物对乳汁生产的影响的数据。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对SPINRAZA的临床需要和哺乳喂养婴儿来自SPINRAZA或来自母体所患情况任何潜在不良影响一并考虑。
    8.4 儿童使用
    尚未确定从新生至17岁儿童患者中SPINRAZA的安全性和有效性[见临床研究(14.1)]。
    幼年动物毒性数据
    在幼年猴鞘内毒性研究中,给予nusinersen(0,0.3,1,或3 mg/dose共14周和0,0.3,1,或4 mg/dose共53周)导致在中和高剂量时脑组织病理学(神经元空泡化和海马中坏死/细胞碎片)和在各个研究中在高剂量时在下部脊髓反射中急性,暂时性缺陷。此外,在53-周猴研究中高剂量时的一个学习和记忆测试观察到可能性的神经行为缺陷。当在每年基础上计算和对CSF容积校正种属差异性,在猴中对神经组织病理学的无效应剂量(0.3 mg/dose)是约等同于人剂量。
    8.5 老年人使用
    SMA是大部分是儿童和年轻成年的疾病;因此,没有用SPINRAZA老年人经验。
    11 一般描述
    SPINRAZA含nusinersen,它是一种修饰的反义寡核苷酸,其中呋喃核糖环的2’-羟基被用2’-O-2-甲氧基乙基取代和磷酸链接被用硫代磷酸酯键链接取代。Nusinersen结合至SMN2转录物[transcript]的外显子7内含子下游的特异性序列上,结构式为:
     
    SPINRAZA以一个无菌,无防腐剂,无色溶液供应在一个单剂量玻璃小瓶中为鞘内使用。 每1 mL溶液含2.4 mg的nusinersen(等同于2.53 mg的nusinersen钠盐)。每1 mL还含氯化钙二水合物(0.21 mg) USP,氯化镁六水合物(0.16 mg)USP,氯化钾(0.22 mg)USP,氯化钠(8.77 mg)USP,无水磷酸氢二钠(0.10 mg)USP,磷酸二氢钠二水合物(0.05 mg) USP,和注射用水USP。产品可能含盐酸或氢氧化钠以调节pH。pH为~7.2。
    SPINRAZA的分子式为C234H323N61O128P17S17Na17和分子量为7501.0道尔顿。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    SPINRAZA是一种反义寡核苷酸(ASO)被设计通过在染色体5q突变所致导致SMN蛋白缺陷治疗SMA。利用体外试验和SMA在转基因动物模型中研究,SPINRAZA被显示包容在SMN2信使核糖核酸(mRNA)转录物外显子7和全-长SMN蛋白的产生增加。
    12.2 药效动力学
    与未治疗SMA婴儿比较,来自患者(n=3)尸检样本在胸脊髓有较高水平含外显子7的SMN2信使核糖核酸(mRNA)。
    心脏电生理学
    在121例有脊髓肌肉萎缩患者接受或SPINRAZA或假-对照,观察到在5%的接受SPINRAZA患者QTcF值 >500 ms和从基线值变化 >60 ms。与假-对照比较,在用SPINRAZA治疗患者伴随延迟的心室心室复极化的心脏不良反应发生率没有增加。
    12.3 药代动力学
    吸收
    SPINRAZA的鞘内注射至脑脊液(CSF)允许nusinersen将被从CSF分布至靶中枢神经系统(CNS)组织。鞘内给予后,nusinersen的血浆低谷浓度与与CSF低谷浓度是相对低。中位血浆Tmax值范围从1.7至6.0小时。均数血浆Cmax和AUC值直至剂量12 mg接近剂量正比例增加。
    分布
    来自患者(n=3) 尸检数据显示SPINRAZA鞘内给予被分布在CNS和周围组织内,例如骨骼肌,肝,和肾。
    消除
    代谢
    Nusinersen是通过核酸外切酶(3’-和5’)-介导的水解被代谢和不是CYP450酶的底物,或抑制剂或诱导剂。
    排泄
    在CSF中均数末端消除半衰期被估算是135至177天,和在血浆中63至87天。对nusinersen及其链-缩短代谢物消除的主要途径可能是通过尿排泄。在24小时,尿中仅回收给药剂量的0.5%。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    尚未进行在动物中长期研究评价nusinersen的致癌性潜能。
    突变发生
    在体外(Ames和在CHO细胞染色体畸变)和体内(小鼠微核)试验,Nusinersen显示无遗传毒性证据。
    生育力受损
    当小鼠交配前和期间每隔天通过皮下注射给予nusinersen(0,3,10,或25 mg/kg)和雌性在器官形成期自始至终,未观察到对雄性或雌性生育力不良影响。
    14 临床研究
    在一项双盲,假-操作对照临床试验在症状性婴儿-发病SMA患者证实SPINRAZA的疗效和被在症状前和症状性SMA患者开放临床试验支持。
    14.1 在婴儿-发病SMA临床试验
    本研究是一项多中心,随机化,双盲,假-操作对照研究在121例症状性婴儿 ≤ 7月龄在首次剂量时,被诊断有SMA(在6个月龄前症状发病)。患者被随机化2:1接受或SPINRAZA或假注射。
    根据患者死亡,撤出,或完成至少183 天治疗进行计划的准确疗效分析。被包括在中期分析中的82例患者,44%为男性和56%为女性。在首次治疗时年龄范围从30至262天(中位数181)。87%受试者是高加索人,2%是黑种人,和4%是亚裔。治疗长度范围从6至442天(中位数261天)。SPINRAZA和对照组间基线人口统计指标被平衡除了在首次治疗时年龄(中位年龄分别为175相比206天)。SPINRAZA和对照组关于以下被平衡妊娠年龄,出生体重,疾病时间,和SMN2拷贝数(在两组98%的受试者中2拷贝)。中位疾病时间为14周。在症状发病年龄有某些不平衡在SPINRAZA组有88%受试者和在对照组中77%受试者在生命的头12周经受症状。
    中期分析时评估的主要终点是反应者的比例:按照Hammersmith婴儿神经病学检查(HINE)的第2节运动基本单元中有改善患者。这个终点评价远动基本单元[Milestone]发展的7个不同领域,对每个有一个最大评分2-4点间,依赖于基本单元,和一个最大总评分26。一个治疗反应者被定义为任何患者有至少一个2-点增加(或最大评分4)在能力踢(与改善至少2基本单元一致),或头,滚动,坐,爬行,站或走控制的远动基本单元中增加至少一个1-点(与改善至少1基本单元一致)。被分类为一个反应者,患者需要表现出运动基本单元比恶化的更多类别改善。对中期分析合格的82例患者中,在SPINRAZA组与假-对照组比较一个统计显著地更大百分率患者实现一个运功基本单元反应(见表2)。图1是对HINE的节2的基本单元总评分中从基线净变化分布的描述性展示。
    尽管在中期分析时对多重比较没有统计学对照,研究还评估对Philadelphia儿童医院神经肌肉疾病婴儿测试(CHOP-意向)治疗的影响,它是在有婴儿发病SMA患者运动技能的评价。 在表2中展示CHOP-意向结果。
     
     
     
    *在研究中对活着受试者和正在进行,在以后天183,天302,天394计算的运动基本单元总评分中变化。
    图1.在中期疗效集中按受试者百分率运动基本单元总评分(HINE)从基线的净变化*
    在婴儿-发病SMA患者中对照试验的结果被在症状性SMA患者在首次剂量时年龄范围从30天至15岁中和在症状前患者,首次剂量时年龄范围从8天至42天中进行的开放非对照试验支持。在这些研究中患者有或是很可能发展类型1,2,或3 SMA。有些患者实现基本单元例如无帮助坐,站立,或走的能力否则他们将意外地这样做,维持基本单元在年龄当他们预计将丧失时,和生存至预计不能的年龄考虑 纳入研究患者的SMN2基因拷贝数。
    在婴儿-发病SMA对照试验和开放非对照试验的总体发现支持跨越范围的SMA患者SPINRAZA的有效性,和表现支持早期开始用SPINRAZA治疗。
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    SPINRAZA注射液是一种无菌,透明和无色溶液以无防腐剂在一个单剂量玻璃小瓶内12 mg/5 mL(2.4 mg/mL)溶液供应。NDC为64406-058-01.
    16.2 贮存和处置
    在原始纸盒中避光保护贮存在冰箱2°C至8°C(36°F至46°F)间。不要冻结。
    SPINRAZA应被避光保护和用前保持在原始纸盒中。如不能得到冰箱,SPINRAZA可被贮存在它的原始纸盒中,避光保护在或低于(86oF)共至14天。
    给药前,如需要时,未打开SPINRAZA小瓶可从冰箱取出和放回冰箱。如从原始纸盒取出,冰箱外总结合时间不应超出30小时在一个温度不超过25oC(77oF)。
    17 患者咨询资料
    血小板减少和凝血异常
    告知患者和护理人员SPINRAZA可能增加出血的风险。告知患者和护理人员 得到在基线时和每次给药前血液实验室测试对监测对出血潜能增肌的重要性。指导患者和护理人员如发生非期望出血发生寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
    肾毒性
    告知患者和护理人员SPINRAZA可能致肾毒性。告知患者和护理人员得到在基线时和每次给药前尿测试对监测潜在肾毒性潜在征象的重要性[见警告和注意事项(5.2)]。

  • 美国FDA批准为脊髓肌肉萎缩第一个药物
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm534611.htm
    为解决罕见疾病紧急医学需要的新治疗
    2016年12月23日美国食品和药品监管局批准Spinraza (nusinersen),被批准治疗有脊髓肌肉萎缩(SMA)儿童和成年第一个药物,一种罕见和往往致命性遗传疾病影响肌肉力量和运动。Spinraza是一种注射给予至脊髓周围液体。
    FDA的药品评价和研究中心中神经学产品部主任Billy Dunn,M.D.说:“长期以来需要对婴儿中死亡最常见原因脊髓性肌肉萎缩的治疗,和可以影响人们在任何生活阶段的疾病,” “如同我们对承办单位建议比计划更早分析研究结果的建议所示,FDA是致力于协助发展和批准对罕见病安全和有效药物和努力工作快速审评这个应用;我们无比高兴对这个致人衰弱疾病的首次批准。”
    SMA是一种遗传性疾病致肌肉软弱和废用因为丧失控制较低运动神经元。在发病年龄,症状和进展速率中存在宽广变异性。Spinraza被批准跨越脊髓肌肉萎缩患者范围使用。
    在承办单位开发期间FDA密切工作帮助设计和实施该批准所依据的分析。在121例患者在月龄6个月被诊断的有婴儿发病的SMA和在他们首次给药时低于7个月的临床试验中显示Spinraza的疗效。患者被随机化接受一次Spinraza注射,至脊髓周围液体,或经历无药物注射的模拟程序(皮肤刺痛)。接受Spinraza患者数目与进行模拟程序患者比较为两倍。试验评估运动基本单元[motor milestones],例如控制头,坐,在仰卧位能踢[kick],滚动,爬行,站和走改善患者的百分率。
    FDA要求承办单位进行一项中期分析作为一种方法尽可能早评价研究结果;82/121例患者 是对这项分析合格。用Spinraza治疗40%患者实现在本研究定义的运动基本单元改善,而对照患者无一例实现。.
    另外进行开放非对照临床研究在症状性患者在首次剂量时年龄范围从30 天至15岁,和在症状前患者其年龄在首次剂量时范围从8 天至42天。这些研究缺乏对照组和因此比对照研究更难以解释,单发现似乎一般地支持在婴儿发病患者临床试验显示的临床疗效。
    在用Spinraza临床试验中参加者中发现的最常见副作用是上呼吸道感染,下呼吸道感染和便秘。警告和注意事项包括低血小板计数和肾毒性。在动物研究中观察到神经系统毒性。
    FDA授权这项申请快速通道指定和优先审评。药物还接受孤儿药物指定,它提供奖励有助于和鼓励对罕见疾病药物的开发。
    承担单位正在一个程序意向鼓励开发新药和生物制品为预防和治疗罕见儿童疾病下接受一项罕见的儿科疾病优先审查凭证。承办单位在以后日期可得到兑现一个凭证不同产品接受随后上市申请优先审评。这是自FDA开始程序第八个罕见儿科疾病优先审查凭证。
    Spinraza是由,麻省剑桥的Biogen公司上市和由加州Carlsbad的Ionis Pharmaceuticals 公司发展。
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/209531lbl.pdf

     

  • Rubraca(rucaparib)片使用说明书2016年12月版
    批准日期:2016年12月19日;公司:Clovis Oncology,Inc.
    为治疗:卵巢癌
    FDA 授权加速批准为晚期卵巢癌新治疗
    FDA的药品评价和研究中心中血液学和肿瘤办公室主任和FDA的卓越肿瘤中心代理主任Richard Pazdur,M.D.说:“今天的批准是我们正在见到开发靶向在在患者的基因中特异性突变引起的药物治疗癌症另一个实例,” “有这些基因异常对她们卵巢癌曽试用至少两种化疗治疗妇女现有一个另外的治疗选择。”为与Rubraca使用FDA还批准FoundationFocus CDxBRCA 协同诊断,它是被监管局批准的第一个下-一代-基于测序(NGS)-协调诊断。加速批准程序,突破性治疗指定和优先审评状态。孤儿药物指定
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/209115s000lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用RUBRACA所需所有资料。请参阅RUBRACA完整处方资料。
    RUBRACA™(rucaparib)片,为口服使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    RUBRACA是一种聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂适用为单药治疗晚期卵巢癌有害的BRCA突变(种系和/或体细胞)曽被两种或更多化疗治疗患者的治疗根据一个FDA批准对Rubraca的协同诊断为治疗选择患者。(1,2.1)
    这个适应证是根据客观反应率和反应时间在加速批准下被批准的。继续批准这个适应证可能却决于在验证性试验中证实和临床获益的描述。(1,14)
    剂量和给药方法
    ● 推荐剂量为600 mg口服每天2次有或无食物。(2.2)
    ● 继续治疗直至疾病进展或不可接受毒性。(2.2)
    ● 对不良反应,考虑治疗中断或减低剂量。(2.3)
    剂型和规格
    片:200 mg和300 mg(3)
    禁忌证
    无。(4)
    警告和注意事项
    ● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病(MDS/AML):
    在暴露于RUBRACA患者发生MDS/AML,包括一个AML致命性事件。在基线时和其后每月监视患者血液学毒性。如被确证MDS/AML终止。(5.1)
    ● 胚胎-胎儿毒性:RUBRACA可能致胎儿伤害。劝告有生殖潜能女性对胎儿潜在风险和使用有效避孕。(5.2,8.1,8.3)
    不良反应
    ● 最常见不良反应(≥ 20%)为恶心,疲乏(包括无力),呕吐,贫血,腹痛,味觉障碍,便秘,食欲减退,腹泻,血小板减少,和呼吸困难。(6.1)
    ● 最常见实验室异常(≥ 35%)为肌酐增加, ALT增加,AST增加,血红蛋白减低,淋巴细胞减低,胆固醇增加,血小板减低,和嗜中性计数绝对值减低。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Clovis Oncology,Inc电话1-844-258-7662或FDA电话1-800-FDA-1088 or www.fda.gov/medwatch.
    在特殊人群中使用
    ● 哺乳:建议妇女不要哺乳喂养。(8.2)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    Rubraca™ 是适用为单药治疗为有害的BRCA突变 (种系和/或体细胞)伴晚期卵巢癌曽用两种或更多化疗治疗患者的治疗。根据一个FDA批准对Rubraca的协同诊断为治疗选择患者[见剂量和给药方法(2.1)]。
    这个适应证是根据客观反应率和反应时间加速批准下被批准[见临床研究(14)]。继续批准这个适应证可能是取决于在验证性试验中临床获益的证实和描述。
    2 剂量和给药方法
    2.1 患者选择
    选择患者用Rubraca对晚期卵巢癌的治疗根据 the presence of a 有害的BRCA突变(种系和/或体细胞)[见适应证和用途(1)和临床研究(14)]。对有卵巢癌患者中肿瘤BRCA突变检测FDA批准的测试资料在:http://www.fda.gov/CompanionDiagnostics.
    2.2 推荐剂量
    Rubraca的推荐剂量是600 mg(two 300 mg片)口服每天2次有或无食物。
    继续治疗直至疾病进展或不可接受毒性。
    如一例患者缺失一剂Rubraca,指导患者在时间表中下一次剂量。呕吐剂量不应被取代。
    2.3 对不良反应剂量修饰
    处置不良反应,考虑治疗中断或减低剂量。在表中指示推荐剂量减低。
     
    3 剂型和规格
    ●片(200 mg):蓝色,圆形,立即释放,膜包衣,凹陷有“C2”.
    ●片(300 mg):黄色,椭圆形,立即释放,膜包衣,凹陷有“C3”.
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病
    在2/377(0.5%)有卵巢癌用Rubraca治疗患者报道骨髓增生异常综征(MDS)/急性髓性白血病(AML)。MDS/AML诊断前Rubraca治疗的时间分别是57天和539天。两种患者治疗前都接受以前用铂和其他DNA损伤药物。.
    此外,在有卵巢癌患者纳入一项盲态,随机化试验评价Rubraca 相比安慰剂报道2例(< 1%) AML。一例AML为致命性。AML的诊断前治疗时间为107天和427天。两例患者曽接受以前用铂和其他DNA损伤药物治疗。.
    在基线和其后每月监视完全血计数测试。在患者没有从以前化疗(≤1级)所致血液学毒性恢复前不要开始Rubraca。对延长血液学毒性,中断Rubraca和每周监视血细胞计数直至恢复。如水平至1级或低于4周后,将患者转诊给血液学家进一步调查,包括骨髓分析和血样品为细胞遗传学。如MDS/AML被确证,终止Rubraca。
    5.2 胚胎-胎儿毒性
    当给予Rubraca妊娠妇女根据其作用机制和动物研究发现可能致胎儿伤害。在一项动物生殖研究,在器官形成期给予rucaparib至妊娠大鼠导致胚胎-胎儿死亡在母体暴露为接受推荐剂量600 mg每天2次患者AUC为0.04倍。通知妊娠妇女对胎儿潜在风险。建议有生殖潜能妇女在治疗期间和末次Rubraca剂量后共6个月服用有效避孕[见在特殊人群中使用(8.1,8.3)和临床药理学(12.1)]。
    6 不良反应
    在说明书其他处讨论以下严重的不良反应:
    ● 骨髓增生异常综合征/急性髓性白血病[见警告和注意事项(5.1)]。
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在两项开放,单臂试验在377例有卵巢癌被治疗患者中曽研究Rubraca 600 mg每天2次作为单药治疗。在这些患者中,中位年龄为62岁(范围31至86),100%有东部肿瘤协作组(ECOG) 体能状态0或1,38%有BRCA突变的卵巢癌,45%曽接受3或更多以前化疗线,和自卵巢癌诊断中位时间为43个月(范围6至197)。
    在62%患者不良反应导致剂量减低或中断,最频来自贫血(27%),和疲乏/无力(22%)。不良反应导致剂量终止在10%患者,最频繁来自疲乏/无力(2%)。治疗的中位时间为5.5 个月(范围0.1 至28.0)。
    表2和表3分别总结用Rubraca治疗患者中观察到常见不良反应和异常实验室发现。
     
    在用Rubraca 600 mg每天2次治疗曽被鉴定377例患者< 20%的以下不良反应:眩晕(17%),嗜中性粒细胞减少(15%),皮疹(包括皮疹,红斑疹,斑丘疹和皮炎)(13%),发热(11%),光敏性反应(10%),瘙痒(包括瘙痒和全身瘙痒)(9%),手足肌红斑综合征[Palmarplantar erythrodysaesthesia syndrome](2%),和发热性嗜中性粒细胞减少(1%)。
     
    8 在特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据动物研究发现及其作用机制,当给予妊娠妇女Rubraca可能致胎儿伤害。没有在妊娠妇女可得到的数据告知药物关联风险。在一项动物生殖研究中,在器官形成期给予rucaparib至妊娠大鼠在母体暴露是在患者接受推荐剂量600 mg每天2次AUC0-24h为0.04倍时导致胚胎-胎儿死亡[见数据]。
    通知妊娠妇女对胎儿潜在风险。
    不知道在适应证人群中重大出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群中,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的估算背景风险分别为2%至4%和15%至20%。
    数据
    动物数据
    在一项剂量范围-发现胚胎-胎儿发育研究中,妊娠大鼠在器官形成阶段期间接受口服剂量50,150,500,或1000 mg/kg/day的rucaparib。观察到在所有剂量大于或等于50 mg/kg/day(根据AUC0-24h母体全身暴露约人在推荐剂量暴露的0.04倍)观察到有植入后丢失(100%早期再吸收)。
    8.2 哺乳
    风险总结
    没有关于在人乳汁中的存在,或关于它对乳汁产生或哺乳喂养婴儿的影响的资料。因为在哺乳喂养婴儿中来自严重的不良反应的潜能,建议哺乳妇女在用Rubraca治疗期间和最后剂量后共2周不要哺乳喂养。
    8.3 生殖潜能的女性和男性
    妊娠测试
    建议对生殖潜能女性开始Rubraca前进行妊娠测试。
    避孕
    女性
    当Rubraca给予一位妊娠妇女可能致胎儿伤害[见在特殊人群中使用(8.1)]。建议有生殖潜能女性在治疗期间和Rubraca的最后剂量后共6个月使用有效避孕。
    8.4 儿童中使用
    尚未确定Rubraca在儿童患者的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    Rubraca临床试验中377例卵巢癌患者160例(42%)为65岁或以上。这些患者和较年轻患者间未观察到在安全性总体差别,但不能除外有些较老年个体更大敏感性。由于小数量患者(N=38)不能评估在有BRCA-突变体卵巢癌年龄65岁或以上患者中Rubraca的有效性。
    8.6 肝受损
    对患者有轻度肝受损没有起始剂量调整的建议(总胆红素低于或等于正常上限[ULN]和AST大于ULN,或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST)。对有中度至严重肝受损患者(总胆红素大于1.5倍ULN)由于缺乏数据 不能得到起始剂量调整的建议[见临床药理学(12.3)]。
    8.7 肾受损
    对有轻度至中度肾受损患者没有推荐的起始剂量(肌酐清除率[CLcr] 30和89 mL/min间,当用Cockcroft-Gault方法估算)。对患者有CLcr低于30 mL/min或对透析患者由于缺乏数据没有推荐度起始剂量[见临床药理学(12.3)]。
    10 药物过量
    Rubraca过量事件中没有特异性处理,和没有确定过量的症状。在过量事件中,医生应遵循一般支持措施和应对症地治疗。
    11 一般描述
    Rucaparib是一种哺乳动物聚腺苷5’-二磷酸核糖聚合酶(PARP)酶的抑制剂。化学名是8-fluoro-2-{4-[(methylamino)methyl]phenyl}-1,3,4,5-tetrahydro-6H-azepino[5,4,3-cd]indol-6-one((1S,4R)-7,7-dimethyl-2-oxobicyclo[2.2.1]hept-1-yl)methane磺酸盐。Rucaparib右旋樟脑磺酸盐的化学式是C19H18FN3O•C10H16O4S和相对分子质量为555.67 道尔顿。
    下面显示右旋樟脑磺酸盐的结构:
     
    Rucaparib右旋樟脑磺酸盐是一个白色至淡黄色粉;制剂为一个片为口服使用。跨越生理学pH范围Rucaparib显示约1 mg/mL与pH无关低溶解度。
    Rubraca(rucaparib)片含rucaparib右旋樟脑磺酸盐作为活性成分。每200 mg片含344 mg rucaparib右旋樟脑磺酸盐等同于200 mg rucaparib游离碱。每300 mg片含516 mg rucaparib 右旋樟脑磺酸盐等同于300 mg rucaparib游离碱。
    在Rubraca片中无活性成分包括:微晶纤维素,淀粉羟乙酸钠,胶体二氧化硅,和硬脂酸镁。 对200 mg片化妆品蓝膜涂层和对300 mg片化妆品黄膜涂层是Opadry II含聚乙烯醇,二氧化钛,聚乙二醇/聚乙二醇[macrogol],和滑石。涂层着色为蓝色用亮蓝铝色淀和靛蓝胭脂红铝湖,或黄色用黄色氧化铁。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Rucaparib是聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)酶一个的抑制剂,包括PARP-1,PARP-2,和PARP-3,它们在DNA修复中起作用。体外研究曽显示rucaparib-诱导细胞毒性可能涉及PARP酶学活性的抑制作用和增加PARP-DNA复合物的形成导致DNA损伤,凋亡,和细胞死亡。观察到在BRCA1/2和其他DNA修复基因有缺陷肿瘤细胞系增加rucaparib-优点的细胞毒性。Rucaparib在BRCA中有或无缺陷的人癌症的小鼠异种移植模型中曽被显示减低肿瘤生长。.
    12.2 药效动力学
    曽未确定rucaparib的药效动力学特征。
    心脏电生理学
    在一项开放单-臂研究在56例有实体瘤患者正在被给予连续剂量的Rubraca范围从40 mg每天1次(批准的推荐剂量的0.03倍)至840 mg每天2次(批准的推荐剂量的1.4倍)评价Rubraca多次给药对QTc间期的影响。在稳态的600 mg rucaparib每天2次均数QTcF从基线增加(在群体药代动力学估算的95%百分位数Cmax(3019 ng/mL 90%可信区间[CI])时)为14.9 msec(11.1-18.7 msec).
    12.3 药代动力学
    Rucaparib的所有药代动力学是在有癌症患者确定其特征。跨越一个剂量范围从240至840 mg每天2次Rucaparib显示线性药代动力学与时间独立性和剂量正比例性。.
    在被批准的推荐剂量Rucaparib 的均数稳态Cmax为1940 ng/mL(变异系数54%[CV])和AUC0-12h为16900 h⋅ng/mL(54% CV)。积蓄为3.5至6.2倍。单次静脉剂量12至40 mg rucaparib后中位末端半衰期(T1/2)为17小时。
    吸收
    在批准的推荐剂量时中位Tmax为1.9小时。Rucaparib立即释放片的均数绝对生物利用度为36%与一个范围从30%至45%。
    高-脂肪餐后,与空腹条件给药比较时Cmax增加20%和AUC0-24h增加38%,和Tmax被延迟2.5小时[见剂量和给药方法(2.2)]。
    分布
    在单次静脉剂量12 mg至40 mg rucaparib后,Rucaparib有一个稳态分布容积113 L至262 L。
    在体外,在人血浆中在治疗浓度时rucaparib的蛋白结合是70%。Rucaparib优先地分布至红细胞有一个血液-与-血浆浓度比值1.83。
    消除
    单次口服剂量600 mg rucaparib后,Rucaparib的均数末端T1/2为17至19小时。连续600 mg rucaparib口服每天2次后,表观清除率范围从15.3至79.2 L/hour。单次静脉剂量rucaparib 12 mg至40 mg后,清除率范围从13.9至18.4 L/hour。
    代谢
    在体外,rucaparib是主要地被CYP2D6代谢和被CYP1A2和CYP3A4较低程度。
    特殊人群
    年龄,种族,和体重
    根据群体药代动力学分析,年龄,种族,和体重对rucaparib暴露没有临床意义的影响。
    肾受损
    在接受Rubraca 600 mg每天2次患者,有轻度肾受损患者(N=148;CLcr 60和89 mL/min间,当通过Cockcroft-Gault法估算时)和有中度肾受损(N=72;CLcr 30和59 mL/min间) 与患者有正常肾功能(N=143;CLcr大于或等于90 mL/min) 比较 显示分别约15%和32%较高的稳态AUC。不知道在患者有CLcr低于30 mL/min或用透析患者rucaparib药代动力学特征。
    肝受损
    根据群体药代动力学 分析,在34例有轻度肝受损患者(总胆红素低于或等于ULN和AST大于ULN,或总胆红素1.0至1.5倍ULN间和任何AST)患者接受Rubraca 600 mg每天2次当与有正常肝功能(N=337) 患者比较未观察到明显药代动力学差别。不知道在有中度至严重肝受损患者(总胆红素大于ULN的1.5倍) rucaparib的药代动力学特征。
    CYP酶多态性
    根据群体药代动力学分析,跨越CYP2D6或CYP1A2基因型亚组rucaparib 600 mg每天2次后稳态浓度没有显著不同。
    药物相互作用研究
    其他药物对Rucaparib的影响
    在体外,rucaparib有一个低代谢更新率在人肝微粒体中,和主要地被CYP2D6代谢和被CYP1A2和CYP3A4至较低程度。在体外,rucaparib被显示是P-gp和BCRP的底物,但不是肾摄取转运蛋白OAT1,OAT3,和OCT2,或肝转运蛋白OATP1B1和 OATP1B3的底物。.
    与质子泵抑制剂同时治疗在稳态暴露无临床上意义变化。
    Rucaparib对其他药物的影响
    尚未在人中研究rucaparib对其他药物的影响。Rucaparib可逆地抑制CYP1A2,CYP2C19,CYP2C9,和CYP3A,和对CYP2C8,CYP2D6,和UGT1A1至一个较低程度。Rucaparib在人肝细胞中在临床相关暴露诱导CYP1A2,和下调CYP2B6和CYP3A4。Rucaparib是MATE1和MATE2-K一个强抑制剂,和OCT1的一个中度抑制剂。在超-治疗浓度(300 μM)的观察到rucaparib对MRP4,OATP1B1,OATP1B3,OAT1,和OAT3弱抑制作用。对MRP2,MRP3,或BSEP未观察到抑制作用。Rucaparib是BCRP和P-gp外排性转运蛋白抑制剂有IC50分别为55 μM和283 μM。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    尚未用rucaparib进行致癌性研究。
    Rucaparib是致遗传性在细菌回复突变(Ames)测试,和在一项培养人淋巴细胞体外染色体畸变试验致畸变性。根据rucaparib的作用机制预计在有丝分裂刺激的细胞中致畸变反应和表明在人中遗传毒性的潜能。
    尚未用rucaparib进行生育力研究。在3-个月重复-给药毒理学研究中,在大鼠和犬中在剂量分别至100 mg/kg/day和20 mg/kg/day,rucaparib对对雄性和雌性生殖器官无影响。这些剂量水平导致在推荐剂量全身暴露分别约人暴露(AUC0-24h)0.3和0.09倍。
    14 临床研究
    在两项多中心,单臂,开放临床试验,研究1和研究2,在106例患者在2或更多以前化疗后已进展有晚期BRCA-突变体卵巢癌患者研究Rubraca的疗效。所有106例患者接受Rubraca 600 mg口服每天2次作为单药治疗直至疾病进展或不可接受的毒性。通过研究者和独立放射学审
    患者的中位年龄为59岁(范围33至84),多数为高加索人(78%),和100%有一个东方合作肿瘤学组(ECOG)性能状态0或1。所有患者曽接受至少两个基于铂化疗和43%曽接受3或更多以前化疗线。有18/106(17%)患者在肿瘤中曽有被检测到的有害BRCA突变和不是全血标本。在96%(64/67)患者可得到通过协同诊断FoundationFocus CDxBRCA™测试肿瘤组织样品患者,它被FDA批准为选择为Rubraca治疗选择患者。肿瘤BRCA突变状态被回顾地证实。
    在表4中总结疗效结果。
     
    由独立放射学审评的反应评估是42%(95% CI [32,52]),与一个中位DOR为6.7个月(95% CI [5.5,11.1])。研究者-评估ORR在铂-敏感患者为66%(52/79;95% CI [54,76]),在铂-抗性患者为25%(5/20;95% CI [9,49]),和在铂-难治患者中为0%(0/7;95% CI [0,41])。对有一个BRCA1基因突变或BRCA2基因突变患者ORR为相似。
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    Rubraca是可得到为200 mg和300 mg片.
    200 mg片:
    ● 蓝色,圆形,和在一侧凹陷有“C2”
    ● 在60片瓶中供应(NDC:69660-201-91)
    300 mg片:
    ● 黄色,椭圆形,和一侧凹陷有“C3”
    ● 在60片瓶中供应(NDC:69660-203-91)
    16.2 贮存
    贮存在20°C至25°C(68°F至77°F);外出允许至15°C至30°C(59°F至86°F)[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    MDS/AML:如他们经受软弱,感觉疲乏,发热,体重减轻,频繁感染,瘀伤,容易出血,气喘,尿或粪中血,和/或实验室发现血细胞计数低,或需要血液输注,建议患者联系他们的卫生保健提供者。这些可能是血液学毒性的征象或一个更严重的不常见骨髓问题被称为‘骨髓增生异常综合征’(MDS)或‘急性髓性白血病’(AML)在用Rubraca治疗患者中曽报道它[见警告和注意事项(5.1)]。
    胚胎-胎儿毒性:建议女性告知她们的卫生保健提供者如她们是妊娠或成为妊娠。
    告知女性患者对一个胎儿的风险和丧失妊娠的潜在可能[见在特殊人群中使用(8.1)]。
    建议有生育潜能女性在治疗期间和接受末次剂量Rubraca后共6个月使用有效避孕[见警告和注意事项(5.2)和在特殊人群中使用(8.1,8.3)]。
    光敏感性:建议患者使用适当的阳光保护由于当服用Rubraca增加对日晒伤的敏感性[见不良药物反应(6.1)].
    哺乳:建议女性在治疗期间和末次剂量Rubraca后共2周不要哺乳喂养[见在特殊人群中使用(8.2)]。
    给药指导:指导患者服用Rubraca口服每天2次有或无食物。给药间隔应约12小时。建议患者 如缺失一剂Rubraca或患者在服用一剂Rubraca后呕吐,患者不应服用额外剂量,但在常规时间的下一剂量[见剂量和给药方法(2.1)]。