• 美国FDA采取措施改善助听器的可得到性
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm532005.htm
    2016年12月7日美国食品和药品监管局宣布采取重要步骤更好支持消费者得到助听。监管局发出一份指导原则文件解释它不意向于强制要求18及以上个人接受医学评估或在购买大多数助听器之前签署豁免。这个指导原则立即有效。今天,FDA还宣布它承诺考虑对数百万消费者创建一类非处方助听器能输送新,创新和较低花费产品。
    FDA 专员Robert Califf,M.D.说:“今天的行动是一个实例FDA考虑在迅速科学过程采取灵活方法管理鼓励创新,” “指导原则将支持消费者得到大多数助听器而FDA采取需要步骤建议修改我们的监管创建一类非处方OTC助听器有助许多美国人通过更好听力改善他们的生活质量。”
    FDA曽说过听力丧失影响约三千万美国人和可能有显著影响交流,参与社会和总体健康和生活质量。尽管听力损失的流行率和公共卫生影响很大,只有约五分之一的人能够从助听器获益寻求的干预。
    在2015年10月,美国总统科学和技术顾问委员会(PCAST)发出建议意向于促进助听器的创新,并提高患者的负担能力。此外,FDA和其他美国联邦机构和消费者倡导团体赞助了一项研究在2016年6月在美国国家科学院,工程和医学学院(NAS)发表。
    PCAST和NAS都说FDA关于销售条件的规定作为助听器的可用性和可及性的潜在障碍,和结论是监管对患者提供很小至没有有意义的获益。PCAST指出,当前,助听器的消费往往多于2,000美元一个,而这类障碍对发放通道可能限制使实现技术突破提供更大各种低消费助听器对遭受听力丧失患者选择的新产品进入。要求监管所有预期助听器用户都由持照医师进行医学评估以确定听力损失的原因和是否医学或手术治疗将更适当。18岁以上的个人可以通过签署豁免声明来放弃对医疗评估的要求。
    为指导原则文件发出今天, FDA 考虑来自来自 PCAST和NAS报告建议和2013年发出指导原则草稿接到的公共评论,以及2016年4月FDA研讨会接到的评论。
    在新指导原则下,FDA将继续加强18岁以下对前瞻助听器使用者要求的评价。在FDA的助听器监管下,助听器说明书必须包括关于应被许可证医生评价医学情况资料。此外,FDA要求关于助听器资料和在任何购买前来自一个许可证助听器发放者的指导被提供给消费者。
    指导原则是立即起效,”这意味着它是在没有预先公开评论的情况下实施因为它提出了一种与公共卫生保持一致的较不繁重的政策。共至可仍评论指导原则,而FDA将考虑接到的所有评论和修改指导原则文件当适当时/
    FDA意向考虑和解决PCAST和NAS关于对非处方的助听器监管网络的建议无需咨询有资格的发送商。监管局致力于在提出这种方法之前寻求更多的公众意见。

     

     

  • 美国FDA采取措施改善助听器的可得到性
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm532005.htm
    2016年12月7日美国食品和药品监管局宣布采取重要步骤更好支持消费者得到助听。监管局发出一份指导原则文件解释它不意向于强制要求18及以上个人接受医学评估或在购买大多数助听器之前签署豁免。这个指导原则立即有效。今天,FDA还宣布它承诺考虑对数百万消费者创建一类非处方助听器能输送新,创新和较低花费产品。
    FDA 专员Robert Califf,M.D.说:“今天的行动是一个实例FDA考虑在迅速科学过程采取灵活方法管理鼓励创新,” “指导原则将支持消费者得到大多数助听器而FDA采取需要步骤建议修改我们的监管创建一类非处方OTC助听器有助许多美国人通过更好听力改善他们的生活质量。”
    FDA曽说过听力丧失影响约三千万美国人和可能有显著影响交流,参与社会和总体健康和生活质量。尽管听力损失的流行率和公共卫生影响很大,只有约五分之一的人能够从助听器获益寻求的干预。
    在2015年10月,美国总统科学和技术顾问委员会(PCAST)发出建议意向于促进助听器的创新,并提高患者的负担能力。此外,FDA和其他美国联邦机构和消费者倡导团体赞助了一项研究在2016年6月在美国国家科学院,工程和医学学院(NAS)发表。
    PCAST和NAS都说FDA关于销售条件的规定作为助听器的可用性和可及性的潜在障碍,和结论是监管对患者提供很小至没有有意义的获益。PCAST指出,当前,助听器的消费往往多于2,000美元一个,而这类障碍对发放通道可能限制使实现技术突破提供更大各种低消费助听器对遭受听力丧失患者选择的新产品进入。要求监管所有预期助听器用户都由持照医师进行医学评估以确定听力损失的原因和是否医学或手术治疗将更适当。18岁以上的个人可以通过签署豁免声明来放弃对医疗评估的要求。
    为指导原则文件发出今天, FDA 考虑来自来自 PCAST和NAS报告建议和2013年发出指导原则草稿接到的公共评论,以及2016年4月FDA研讨会接到的评论。
    在新指导原则下,FDA将继续加强18岁以下对前瞻助听器使用者要求的评价。在FDA的助听器监管下,助听器说明书必须包括关于应被许可证医生评价医学情况资料。此外,FDA要求关于助听器资料和在任何购买前来自一个许可证助听器发放者的指导被提供给消费者。
    指导原则是立即起效,”这意味着它是在没有预先公开评论的情况下实施因为它提出了一种与公共卫生保持一致的较不繁重的政策。共至可仍评论指导原则,而FDA将考虑接到的所有评论和修改指导原则文件当适当时/
    FDA意向考虑和解决PCAST和NAS关于对非处方的助听器监管网络的建议无需咨询有资格的发送商。监管局致力于在提出这种方法之前寻求更多的公众意见。

     

     

  • 美国FDA批准Jardiance在2型糖尿病成年中减低心血管死亡
    研究连接Jardiance在2型糖尿病与心血管病患者中改善生存。
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm531517.htm
    2016年12月2日美国食品和药品监管局对Jardiance(empagliflozin)准批一个新适应证为减低在有2型糖尿病和心血管病成年患者中减低心血管死亡风险。
    FDA的药品评价和研究中心的代谢和内分泌产品部主任Jean-Marc Guettier,M.D.,C.M. 说:“在有2型糖尿病成年中心血管病是死亡主要原因。” “抗糖尿病治疗的可供利用性可能有助于通过减低心血管死亡的风险而活的更长对有2型糖尿病成年是重要进展。”
    根据美国疾病控制和预防中心,有糖尿病比无糖尿病成年心血管病是较高70%,和有糖尿病患者有减低生命期望很大部分由过早心血管死亡所驱动。
    FDA的决策是根据监管局要求的一项上市后研究,当它在2014年批准在一项7,000例以上2型糖尿病和心血管病患者的上市后临床试验中Jardiance作为辅助膳食和运动改善有2型糖尿病成年中血糖控制。在这项试验中,Jardiance与一个安慰剂比较当被添加至对糖尿病和动脉粥样硬化心血管病标准医护治疗显示减低心血管死亡的风险。
    Jardiance可至脱水和低血压。Jardiance还可致血中酮体增加(酮症酸中毒),严重泌尿道感染,急性肾功能损伤和肾功能受损,低血糖当与胰岛素或胰岛素促分泌素使用(如磺酰脲,一种药物通过增加在胰腺中胰岛素释放治疗2型糖尿病),阴道酵母菌感染和阴茎酵母菌感染(生殖器霉菌感染),和增加胆固醇.
    Jardiance的最常见副作用是泌尿道感染和女性生殖器感染。
    Jardiance不意向为有1型糖尿病患者或为糖尿病酮症酸中毒的治疗。在对Jardiance有严重的超敏性反应,严重肾受损,肾病终末期,或透析病史患者禁忌Jardiance。
    Jardiance是由Connecticut州Ridgefield的Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals,Inc分发。.

     

     

  • Soliqua(甘精胰岛素和利西拉肽) – 以前iGlarLixi使用说明书2016第一版
    批准日期:201611月21日;公司:Sanofi
    为治疗:2型糖尿病
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208673s000lbl.pdf
    这些重点不包括安全和有效使用SOLIQUA 100/33所需所有资料。请参阅SOLIQUA 100/33完整处方资料。
    SOLIQUA™ 100/33(甘精胰岛素[insulin glargine]和利西拉肽[lixisenatide]注射液),为皮下使用
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    SOLIQUA 100/33是一种长效人胰岛素类似物与一种胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)受体激动剂的组合适用为对饮食和运动辅助改善血糖控制在有2型糖尿病成年中用基础胰岛素不适当地控制(低于60单位每天)或利西拉肽。(1)
    使用的限制(1):
    ● 在原因不明的胰腺炎史患者未曽研究。在胰腺炎史患者中考虑其他抗糖尿病治疗。
    ● 建议不与任何含利西拉肽或另一个GLP-1受体激动剂其他产品联用。
    ● 不为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒的治疗。.
    ● 建议不为有胃轻瘫患者的使用。
    ● 尚未研究与餐前胰岛素[prandial insulin]联合。
    剂量和给药方法
    ● SOLIQUA 100/33的开始前终止用利西拉肽或基础胰岛素。(2.1)
    ● 在用基础胰岛素低于30单位或用利西拉肽不适当地控制患者,起始剂量是15单位(15单位甘精胰岛素/5 µg利西拉肽)给予皮下每天1次.(2.1)
    ● 在用基础胰岛素的30至60单位不适当地控制患者中,起始剂量是30单位(30单位甘精胰岛素/10 µg利西拉肽)给予皮下每天1次。(2.1)
    ● 注射一天1次在当天首次餐前小时内。(2.1)
    ● 最大每天剂量是60单位(甘精胰岛素的60单位和利西拉肽20 µg)。(2.1)
    ● SOLIQUA 100/33笔输送剂量从15至60单位与每次注射。(2.1,2.2)
    ● 用另外抗糖尿病产品如患者需要一个SOLIQUA 100/33每天剂量低于15单位或超过60单位。(2.1)
    ● 见完整处方资料对滴定调整建议。(2.2)
    ● 在大腿,上臂,或腹部皮下注射。(2.4)
    ● 不要静脉地,肌肉内地,或通过一个输注泵给药。(2.4)
    ● 不要与任何其他胰岛素产品或溶液稀释或混合。(2.4)
    剂型和规格
    注射液:100单位甘精胰岛素每mL和33 µg利西拉肽每mL在一个3 mL单个-患者使用笔。
    禁忌证
    ● 低血糖的发作期间。(4)
    ● 超敏性对SOLIQUA 100/33或活性药物物质(甘精胰岛素或利西拉肽),或其任何赋形剂。用利西拉肽和甘精胰岛素两者曽发生超敏性反应包括过敏反应。(4)
    ● 过敏反应和严重超敏性反应:用SOLIQUA 100/33中任一组分可能发生。指导患者终止如一个反应发生和及时寻求医学关注。(5.1)
    ● 胰腺炎:及时地终止如怀疑胰腺炎。如胰腺炎被确证不要再开始。(5.2)
    ● 患者间永不共享一个SOLIQUA 100/33预装笔,即使针头被更换。(5.3)
    ● 高血糖或低血糖与在SOLIQUA 100/33方案中变化:在严密医学监督下进行。(5.4)
    ● 由于药物错误而过量:SOLIQUA 100/33含两种药物。指导患者在每次注射前总是核对标签因为可能发生与含胰岛素产品意外混合。不要超过最大剂量或与其他GLP-1受体激动剂使用。(5.5)
    ● 低血糖:可能是危及生命。葡萄糖监视增加频数随变化:胰岛素剂量,共同给药的葡萄糖降低药物,餐模式,身体活动;和in患者有肾或肝受损和不知道低血糖。(5.6)
    ● 急性肾损伤:在有肾受损和in患者有严重GI不良反应患者中监视肾功能。在有肾病终末期患者中建议不使用。(5.7)
    ● 免疫原性:患者可能发生对甘精胰岛素和利西拉肽抗体。如有血糖控制恶化或对实现目标血糖控制失败,显著注射部位反应或过敏反应,应考虑另外抗糖尿病治疗。(5.8)
    ● 低钾血症:可能是危及生命。在处于低钾血症风险患者监视钾水平和如适应治疗。(5.9)
    ● 液体潴留和心衰与噻唑烷二酮类(TZDs)的使用:观察心衰的体征和症状;如心衰发生考虑剂量减低或终止。(5.10)
    ● 大血管结局:用SOLIQUA 100/33临床研究未显示大血管风险减低。(5.11)
    不良反应
    用SOLIQUA 100/33常伴随不良反应包括低血糖,过敏反应,恶心,鼻咽炎,腹泻,上呼吸道感染,头痛。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系sanofi¬aventis电话1-800-633-1610或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    药物相互作用
    ● 影响葡萄糖代谢药物:可能需要SOLIQUA 100/33剂量的调整;严密监视血糖(7.1)
    ● 抗肾上腺素能药物(如,β-阻断剂,可乐定,胍乙啶[guanethidine],和利血平[reserpine]):低血糖体征和症状可能减低。(7.1)
    ● 延迟胃排空对口服药物的影响:利西拉肽延迟胃排空可能影响同时给予口服药物的吸收。 口服避孕药和其他药物例如抗菌素和对乙酰氨基酚[acetaminophen]应在SOLIQUA 100/33前至少1小时前或11小时后给药。(7.2)
    特殊人群中使用
    ● 妊娠:妊娠期间仅如潜在的获益胜过对胎儿潜在风险时才应使用SOLIQUA 100/33。(8.1)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    SOLIQUA 100/33是甘精胰岛素和利西拉肽的组合和是适用为对饮食和运动辅助改善血糖控制在有2型糖尿病成年中用基础胰岛素不适当地控制(低于60单位每天)或利西拉肽。
    使用的限制:
    ● 在有胰腺炎史患者中尚未曽研究SOLIQUA 100/33[见警告和注意事项(5.2)]。在胰腺炎史患者中考虑其他抗糖尿病治疗。
    ● 建议SOLIQUA 100/33不与含利西拉肽或另一个GLP-1受体激动剂任何产品联用[见警告和注意事项(5.5)]。
    ● SOLIQUA 100/33不适用为在有1型糖尿病患者或为糖尿病酮症酸中毒的治疗使用。
    ● SOLIQUA 100/33尚未在有胃轻瘫患者中研究和建议不在有胃轻瘫患者使用。
    ● SOLIQUA 100/33尚未在与餐前胰岛素研究联用。
    2 剂量和给药方法
    2.1 重要剂量信息
    以下是对SOLIQUA 100/33,甘精胰岛素和利西拉肽的组合重要给药信息:
    ●SOLIQUA 100/33的开始前终止用利西拉肽或基础胰岛素。
    ● 在用基础胰岛素低于30单位或用利西拉肽不使当地控制患者, SOLIQUA 100/33的推荐的起始剂量是15单位(15单位甘精胰岛素/5 µg利西拉肽)给予皮下每天1次.
    ● 在用30至60单位基础胰岛素控制不是当地患者,SOLIQUA 100/33的推荐起始剂量是30单位(30单位甘精胰岛素/10 µg利西拉肽)给予皮下每天1次。
    ● 在当天首次餐前小时内给予SOLIQUA 100/33皮下地一天1次。
    ●SOLIQUA 100/33的最大剂量是60单位(60单位甘精胰岛素/20 µg利西拉肽)[见警告和注意事项(5.5)]。
    ●SOLIQUA 100/33笔输送剂量从15至60单位在一个单次注射(见表1)[见剂量和给药方法(2.2)]。
    ● 用另外抗糖尿病产品如患者需要一个SOLIQUA 100/33每天剂量:– 低于15单位,或 – 超过60单位
    表1 展示在每剂量的SOLIQUA 100/33单位甘精胰岛素和利西拉肽的微克.
     
    2.2 SOLIQUA 100/33的滴定调整
    ●起始用SOLIQUA 100/33的推荐剂量后,根据以前胰岛素剂量或利西拉肽使用[见剂量和给药方法 2.1],向上或向下滴定调整2至4单位(见表2)每周根据患者的代谢需要,血葡萄糖监视结果,和血糖控制目标直至实现想要的空腹血浆葡萄糖。SOLIQUA 100/33的剂量是在15至60单位间(见表1).
    ● 为最小化低血糖或高血糖的风险,随身体活动,餐模式变化(即,主要营养素含量或食物摄入时间),或肾或肝功能; 急性疾患期间;或当使用其他药物[见警告和注意事项(5.4)和药物相互作用(7)].可能需要另外的滴定调整。
     
    2.3 缺失剂量
    指导缺失一剂SOLIQUA 100/33患者恢复 the 每天1次方案如同处方下一时间表。不要为缺失剂量给予额外剂量或增加剂量。
    2.4 重要给药指导
    ●SOLIQUA 100/33预装笔是仅为单次患者使用[见警告和注意事项(5.3)]。
    ● 开始SOLIQUA 100/33前训练患者适当使用和注射技术。
    ● 给药前总是核对SOLIQUA 100/33标签。[见警告和注意事项(5.5)]
    ● 给药前视力观察颗粒物质和变色。仅使用SOLIQUA 100/33如溶液is clear清澈无色至几乎无色。
    ● 皮下注射SOLIQUA 100/33至腹部区域,大腿,或上臂。
    ● 在相同区域内轮转注射部位从一个注射至下一个以减少脂肪营养不良的风险。[见不良反应(6.1)].
    ● 不要静脉地,肌肉注射地或通过一个胰岛素泵给药。
    ● 不要稀释或混合SOLIQUA 100/33与任何其他胰岛素或溶液。
    ● 不要分开SOLIQUA 100/33的剂量。
    3 剂型和规格
    SOLIQUA 100/33注射液:可得到100单位甘精胰岛素每mL和33 µg利西拉肽每mL为一清澈,无色至几乎无色溶液在一个3 mL预装,可遗弃的,单个-患者使用SoloStar® 笔。
    4 禁忌证
    SOLIQUA 100/33如下被禁忌:
    ● 低血糖发作期间[见警告和注意事项(5.5)].
    ● 对SOLIQUA 100/33,或活性药物物质(甘精胰岛素或利西拉肽),或其赋形剂任何有超敏性患者。用利西拉肽和甘精胰岛素两者曽发生超敏性反应包括过敏反应[见警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)].
    5 警告和注意事项
    5.1 过敏反应和严重超敏性反应
    SOLIQUA 100/33的一个组分利西拉肽的临床试验中,有过敏反应病例(频数0.1%或10病例每10,000患者-年)和其他严重超敏性反应包括血管水肿。用胰岛素,包括甘精胰岛素, SOLIQUA 100/33的一种组分可能发生严重,危及生命,广泛性过敏,包括过敏反应,广泛性皮肤反应,血管水肿,支气管痉挛,低血压,和休克[见不良反应(6.1)]。
    告知和严密监视过敏反应或血管水肿史患者用另一个GLP-1受体激动剂对过敏反应,因为不知道是否这类患者用利西拉肽将是易于过敏反应。在有已知超敏性对利西拉肽或甘精胰岛素患者禁忌SOLIQUA 100/33[见禁忌证(4)]。如一种超敏性反应,患者应终止SOLIQUA 100/33和及时寻求医学关注。
    5.2 胰腺炎
    上市后用GLP-1受体激动剂治疗患者曽报道急性胰腺炎,包括致敏性和非-致敏性出血性或坏死性胰腺炎。在利西拉肽, SOLIQUA 100/33的一个组分的临床试验中,利西拉肽-治疗患者中有21病例胰腺炎和在对比药-治疗患者中14病例(发生率21相比17每10,000患者-年)。利西拉肽病例被报道为急性胰腺炎(n=3),胰腺炎(n=12),慢性胰腺炎(n=5),和水肿性胰腺炎(n=1)。有些患者有对胰腺炎风险因子,例如胆石病或酒精滥用史。
    SOLIQUA 100/33的开始后,仔细观察患者胰腺炎体征和症状(包括持久严重腹痛,有时放射至背部和它可能或可能不伴随呕吐)。如怀疑胰腺炎,及时终止SOLIQUA 100/33和开始适当处置。如确证胰腺炎,建议不要再开始SOLIQUA 100/33。在胰腺炎史患者中考虑除SOLIQUA 100/33外其他抗糖尿病治疗。
    5.3 患者间永不共享一个SOLIQUA 100/33预装笔
    患者间必须永不共享SOLIQUA 100/33预装笔,即使换针头。共享笔具有传播血源性病原体风险。
    5.4 随胰岛素方案变换中高血糖或低血糖
    在SOLIQUA 100/33方案中变化可能影响血糖控制和易于低血糖或高血糖。这些变换应谨慎和仅在严密医学监督下,和应增加葡萄糖监视频数。可能需要调整同时口服抗糖尿病治疗。当从基础胰岛素治疗或利西拉肽转换至SOLIQUA 100/33遵循给药建议[见剂量和给药方法(2.1,2.2)]。
    5.5 由于药物错误而过量
    SOLIQUA 100/33含两种药物:甘精胰岛素和利西拉肽。每天给予超过60单位的SOLIQUA 100/33可能导致利西拉肽组分的过量。不要超出20 µg最大推荐剂量的利西拉肽或使用其他 胰高血糖素-样肽-1受体激动剂。
    曽报道胰岛素产品的意外混合。避免SOLIQUA 100/33间药物错误(一个含胰岛素产品)和其他胰岛素,指导患者每次注射前总是核对胰岛素标签。
    5.6 低血糖
    低血糖是伴随含胰岛素产品,包括SOLIQUA 100/33最常见不良反应[见不良反应(6.1)]。严重低血糖可能致癫痫,可能是危及生命或致死亡。低血糖可能损害浓度能力和反应时间;这可能将个体和其他处在情况风险其中这些能力是重要(如,驾驶或操作其他机械)。SOLIQUA 100/33(一种含胰岛素产品),或任何胰岛素,在低血糖发作期间不应使用[见禁忌证(4)]。
    低血糖可能突然发生和每个个体症状可能不同和相同个体随个体不同。有持续性糖尿病患者低血糖症状性警觉可能明显较低,在有糖尿病神经疾病患者,在用药物阻断交感 神经系统药物患者 (如,β-阻断剂)[见药物相互作用(7.1)],或在经历复发低血糖患者。
    对低血糖风险因子
    低血糖的风险一般地随血糖控制强度增加。一次注射后低血糖的风险是与胰岛素作用时间相关和,一般,是胰岛素降低效应最大时最高。如同所有含胰岛素制剂,SOLIQUA 100/33的降糖效应时间过程在不同个体或相同个体在不同时间可能变化和依赖于许多情况,包括注射的区域以及注射部位血流供应和温度[见临床药理学(12.2)]。
    可能增加低血糖其他因子包括餐模式中变化(如,大量营养素含量或餐时机),身体活动水平变化,或对共同给药变化[见药物相互作用(7.1)]。有肾或肝受损患者可能处于低血糖较高风险[见特殊人群中使用(8.6,8.7)]。
    低血糖的风险缓解策略
    患者和看护人员必须被教育识别和处理低血糖。在低血糖预防和处置中血糖自身监视起至关作用。建议处于对低血糖较高风险患者和有减低低血糖症状性警觉患者,增加监视血糖频数。.
    SOLIQUA 100/33的甘精胰岛素组分的长效作用可能延迟从低血糖恢复。
    5.7 急性肾损伤
    急性肾损伤和慢性肾衰的恶化,它有时需要血液透析,上市后在在用GLP-1受体激动剂治疗患者曽被报道,例如利西拉肽,SOLIQUA 100/33的一种组分.。无已知潜在肾病患者报道这些事件的有些。报道事件的多数发生在曽经历恶心,呕吐,腹泻,或脱水患者。
    在有肾受损患者和报告严重胃肠道反应患者中当SOLIQUA 100/33开始或扩增剂量时监视肾功能。劝告由于胃肠道不良反应脱水潜在风险的患者和注意避免液体潴留。建议有肾病终末期患者不用SOLIQUA 100/33[见特殊人群中使用(8.6)]。
    5.8 免疫原性
    治疗后患者可能发生对胰岛素和利西拉肽,SOLIQUA 100/33组分抗体。利西拉肽-治疗患者的研究一项合并分析显示在周24有70%是抗体阳性。在有最高抗体浓度(>100 nmol/L)患者的子集(2.4%)观察到一个减弱的血糖反应。在抗体阳性患者发生过敏反应和注射部位反应较高的发生率[见警告和注意事项(5.1),不良反应(6.2)]。
    如有血糖控制恶化或实现血糖控制的失败,显著的注射部位反应或过敏反应,应考虑另外抗糖尿病治疗。
    5.9 低钾血症
    所有含胰岛素产品,包括 SOLIQUA 100/33,致一个钾从细胞外移动至细胞间隙,可能导致低钾血症。不治疗的低钾血症可能致呼吸麻痹,室性心律不齐,和死亡。在处于对低钾血症风险患者监视钾水平如适用(如,患者使用钾降低药物,患者服用药物对血清钾浓度敏感)。
    5.10 液体潴留和心衰与PPAR-γ激动剂同时使用
    噻唑烷二酮类(TZDs),它是过氧化物酶体增殖物激活受体[peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)-γ激动剂,可致剂量相关液体潴留,尤其是当与含胰岛素产品,包括 SOLIQUA 100/33联用。液体潴留可能导致或加重心衰。用含胰岛素产品治疗患者,包括 SOLIQUA 100/33,和一种PPAR-γ激动剂应被观察心衰体征和症状。如发生心衰,应按照当前医护处理,和必须考虑终止或减低PPAR-γ激动剂剂量。
    5.11 大血管结局
    无用SOLIQUA 100/33或任何其他抗糖尿病药物临床研究曽确定大血管风险减低。
    6 不良反应
    其他处讨论以下不良反应:
    ● 过敏反应和严重超敏性反应[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 胰腺炎[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 低血糖[见警告和注意事项(5.6)]
    ● 急性肾损伤[见警告和注意事项(5.7)]
    ● 低钾血症[见警告和注意事项(5.9)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在两项临床研究(30周时间)在2型糖尿病患者评价SOLIQUA 100/33(n=834,有一个治疗的均数时间203天)的安全性。研究有以下特征:均数年龄为约59岁; 约50%为男性,90%为高加索人,6%为黑种人或非洲美国人和18 %为西班牙裔。糖尿病的均数时间为10.3年,均数HbA1c在筛选时对研究A 为 8.2和研究B 8.5。在基线时均数BMI为32 kg/m2。基线eGFR为≥60 mL/min in 在87.2%的合并研究人群和均数基线eGFR为83.0 ml/min/1.73m²。
     
    低血糖
    在用胰岛素,和含胰岛素产品包括SOLIQUA 100/33患者低血糖是最常观察到不良反应[见警告和注意事项(5.6)]。低血糖的报告率依赖于所用低血糖,糖尿病类型,胰岛素剂量,血糖控制强度,背景治疗,和其他内在和外在患者因子。因这些理由,比较低血糖率在对SOLIQUA 100/33临床试验低血糖的发生率对其他产品可能是误导和还可能不代表在临床实践中将发生低血糖率。.
    在SOLIQUA 100/33计划中,严重低血糖被定义为一个事件需要另外人积极地给予碳水化合物,胰高血糖素,或其他复苏行动和记录的症状性低血糖被定义为一个事件有典型的低血糖症状伴自身监视血浆葡萄糖值等于或低于70 mg/dL(见表4)。
     
    胃肠道不良反应
    胃肠道不良反应在SOLIQUA 100/33治疗开始时更频。胃肠道不良反应包括恶心,腹泻,呕吐,便秘,消化不良,胃炎,腹痛,腹胀,胃食道反流疾病,腹部膨胀和食欲减低曽被报道在 用SOLIQUA 100/33治疗患者中。
    脂肪营养不良
    皮下胰岛素的给予,包括 SOLIQUA 100/33,曽导致脂肪营养不良(在皮中抑制)或脂肪增生(组织增大或变厚)在有些患者[见剂量和给药方法(2.4)]。
    过敏反应和超敏性
    利西拉肽
    在利西拉肽开发计划过敏反应病案被裁决。过敏反应被定义为皮肤或粘膜急性发作伴随至少1个牵连其他器官系统。症状例如低血压,喉头水肿或严重支气管痉挛可能存在但对病例确定是不需要。在在利西拉肽-治疗患者(发生率 0.2%或16例每10,000患者年)比安慰剂-治疗患者(发生率0.1%或7例每10,000患者年)发生更多被裁决符合对过敏反应发生定义的病例。
    过敏反应(例如过敏样反应,血管水肿和荨麻疹)被裁决为可能与被研究药物相关被观察到在利西拉肽-治疗患者(0.4%)比安慰剂-治疗患者(0.2%)更频[见警告和注意事项(5.1)]。
    甘精胰岛素
    用任何胰岛素,包括SOLIQUA 100/33可能发生严重,危及生命,广泛性过敏,包括过敏反应,广泛的皮肤反应,血管水肿,支气管痉挛,低血压,和休克和可能是危及生命。
    注射部位反应
    如同用任何含胰岛素或GLP-1受体激动剂产品,服用SOLIQUA 100/33患者可能经受注射部位反应,包括注射部位血肿,疼痛,出血,水肿,结节,肿胀,变色,瘙痒,温暖,和注射部位肿块。在临床计划中用SOLIQUA 100/33治疗患者中注射部位反应发生的比例为1.7%。
    胰岛素开始和强化血糖控制
    血糖控制强化或迅速改善曽被伴随一个短暂的,可逆性眼科屈光障碍,糖尿病视网膜病变恶化,和急性疼痛周围神经病变。但是,长期血糖控制减低糖尿病视网膜病变和神经病变风险。
    周围水肿
    有些患者服用甘精胰岛素,SOLIQUA 100/30的一种组分曽经历钠潴留和水肿,尤其是如以前代谢控制差被强化胰岛素治疗改善。
    体重增量
    用含胰岛素产品,包括 SOLIQUA 100/33,可能发生体重增量体重增量和曽被归咎于胰岛素合成代谢作用。
    6.2 免疫原性
    SOLIQUA 100/33
    如同所有治疗性蛋白有对免疫原性潜能。抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。 此外,在某个分析中抗体的观测阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因子的影响包括分析方法学,样品处置采样时机,同时药物,和所患疾病。因为这些理由,在本研究中描述以下对SOLIQUA 100/33抗体的发生率与在其他研究或与其他产品其他抗体的发生率的比较可能是误导。
    在两项3期试验中用SOLIQUA 100/33治疗30周后,抗-甘精胰岛素抗体形成的发生率为21.0%和26.2%。在约93%的患者,抗-甘精胰岛素抗体显示对人 胰岛素的交叉反应性。抗-利西拉肽抗体的形成的发生率为约43%。
    利西拉肽
    在9项安慰剂-对照研究的合并中,在试验中暴露至利西拉肽患者70%对抗-利西拉肽抗体测试阳性。在有最高抗体浓度(>100 nmol/L)亚集患者(2.4%),观察到一个减弱的血糖反应。在抗体阳性患者发生一个较高过敏反应和注射部位反应的发生率[见警告和注意事项(5.8)]。
    抗-利西拉肽抗体特征研究曽显示与内源性GLP-1和胰高血糖素交叉反应性发展的潜能,但他们的发生率没有完全地确定和不知道这些抗体的临床意义。.
    当前不能得到有关中和抗体存在的资料。
    7 药物相互作用
    7.1 可影响葡萄糖代谢药物
    一些药物影响葡萄糖代谢和可能需要调整SOLIQUA 100/33剂量特别地严密监视。
     
    7.2 延迟胃排空对口服药物的影响
    利西拉肽延迟胃排空可能减低口服给予药物吸收的速率。谨慎使用当有狭窄治疗比值口服药物共同给药或需要仔细临床监视。当与利西拉肽同时给予时这些药物应被使当地监视。如这类药物是与食物给予时,当不给利西拉肽时患者应被劝告服用它们与餐或快餐。
    ● 抗生素,对乙酰氨基酚,或对疗效特别地依赖阈浓度其他药物或对它不需要延迟效应,应在SOLIQUA 100/33注射前至少1小时给药[见临床药理学(12.3)].
    ● 口服避孕药应在SOLIQUA 100/33给予前至少1小时或后11小时服用[见临床药理学(12.3)]。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    根据动物生殖研究,妊娠期间来自对利西拉肽,SOLIQUA 100/33一种组分对胎儿可能是风险。妊娠期间仅如潜在获益胜过对胎儿潜在风险才应使用 SOLIQUA 100/33。
    在妊娠妇女中用SOLIQUA 100/33和利西拉肽可得到的数据有限不足以告知主要出生缺陷和流产一个药物-关联风险。妊娠期间已发表研究用甘精胰岛素使用未曽报道一个明确的伴随甘精胰岛素和主要出生缺陷或流产风险[见数据]。在妊娠伴随很差地控制糖尿病存在对母亲和胎儿风险[见临床考虑]。
    对妊娠大鼠和兔器官形成期间给予利西拉肽是伴随妊娠期间内脏闭合和骨骼缺陷在全身暴露减低母体食物摄取和体重增量,和根据血浆AUC最高临床剂量较高于20 µg/day临床剂量分别是1-倍和6-倍[见数据]。
    在有妊娠前糖尿病妇女有一个HbA1c >7主要出生缺陷估算的背景风险是6%-10%和有一个HbA1c >10妇女中曽报道高达20%-25%。不知道对适应证人群中估算的流产背景风险。在美国一般人群中,主要出生缺陷和在临床上认可妊娠的流产的估算的背景风险分别是2%-4%和15%-20%。
    临床考虑
    疾病-关联母体和/或胚胎/胎儿风险
    控制差糖尿病在妊娠增肌母体对糖尿病酮症酸中毒,先兆子痫,自发性流产,早产,仍然出生和分娩并发症。控制差糖尿病增加对主要出生缺陷,仍然出生和巨大儿相关疾病胎儿风险。.
    数据
    人数据 
    甘精胰岛素
    当妊娠期间使用甘精胰岛素发表的数据没有报道一个明确的伴随甘精胰岛素和主要出生缺陷,流产,或不良母体或胎儿结局。但是,这些研究不能确定地确定缺乏任何风险因为方法学限制包括样品大小小和有些缺乏对比药组。
    动物数据
    没有用SOLIQUA 100/33组合产品进行动物生殖研究。以下数据是根据用SOLIQUA 100/33的个体组分进行的研究。
    利西拉肽
    在妊娠大鼠器官形成期间(妊娠天6至17)接受每天2次皮下剂量2.5,35,或500 µg/kg 胎儿存在有内脏闭合缺陷(如,小眼畸形,侧性无眼畸形,隔疝)和生长停滞。在 ≥2.5 µg/kg/dose观察到受损骨化伴随骨骼畸形(如,弯曲四肢,肩胛骨,锁骨,和骨盆),导致根据血浆AUC全身暴露是20 µg/day临床剂量1-倍。观察到母体体重,食耗量,和运动活性减低是同时有不良胎儿发现,它混杂这些畸形与人风险评估相关的解释。利西拉肽的胎盘转运至发育大鼠胎儿是低有一个胎儿/母体血浆浓度比值0.1%。
    在妊娠兔器官形成期间(妊娠天6至18)接受每天2次皮下剂量2.5,25,250 µg/kg,胎儿存在有多种内脏和骨骼畸形,包括闭合缺陷,在≥5 µg/kg/day或全身暴露根据血浆AUC 是20 µg/day最高临床剂量6倍。观察到母体体重,食耗量,和运动活动减低同时有胎儿发现,它混杂这些畸形对人风险评估相关的解释。利西拉肽至发育中兔胎儿的胎盘转运是低有一个胎儿/母体血浆浓度比值≤0.3%。在一项在妊娠兔第二研究,来自器官形成期间每天2次皮下剂量0.15,1.0,和2.5 µg/kg给予未观察到药物相关畸形根据血浆AUC,导致全身暴露至在20 µg/day临床暴露9-倍。
    在妊娠大鼠给予每天2次皮下剂量2,20,或200 µg/kg从妊娠天6至哺乳,在所有剂量观察到母体体重,食耗量,和运动活性减低。在400 µg/kg/day时观察到骨骼畸形和增加幼崽死亡率,根据µg/m2它是20 µg/day临床剂量约200-倍。
    甘精胰岛素
    用甘精胰岛素和普通人类胰岛素在大鼠和喜马拉雅兔曽进行皮下生殖和畸胎学研究。交配前,交配期间,和妊娠自始至终在剂量直至0.36 mg/kg/day甘精胰岛素被给予至雌性大鼠,根据mg/m2它是推荐的人皮下高剂量60 units/day(0.0364 mg/kg/day)约2-倍。在兔中,器官形成期间给予剂量直至0.072 mg/kg/day,根据mg/m2它是最大推荐的人皮下剂量60 units/day(0.0364 mg/kg/day)约1-倍。甘精胰岛素的影响一般地在大鼠或兔用普通人类胰岛素观察到无差别。但是,在兔中,来自高剂量组两窝的5只胎儿表现出脑室的扩展。生育力Fertility和早期胚胎发育表现正常。
    8.2 哺乳
    风险总结
    关于利西拉肽和甘精胰岛素在人乳汁中存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁生成的影响没有资料。在人乳汁中存在内源性胰岛素。利西拉肽存在于大鼠乳汁[见数据].
    哺乳喂养对发育和健康的获益应与母亲对SOLIQUA 100/33临床需求和对哺乳喂养婴儿来自SOLIQUA 100/33或来自潜在母体情况任何潜在不良影响一并考虑。
    数据
    利西拉肽
    一项研究在哺乳大鼠显示利西拉肽及其代谢物低(9.4%)转运至乳汁和忽略不计水平未变化利西拉肽肽(0.01%)在断奶子代的胃内容物。
    8.4 儿童使用
    尚未在18岁以下儿童患者中确定SOLIQUA 100/33的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在有2型糖尿病患者用SOLIQUA 100/33治疗对照临床研究受试者总数(n=834)中,25.2%(n=210)是≥65岁和4%(n=33)是≥75岁。在跨越年龄组亚组分析未观察到有效性和安全性总体差别。
    但是,当SOLIQUA 100/33被给予老年人患者应谨慎对待。在老年有糖尿病患者,初始给药,剂量增量,和维持剂量应是保守以避免低血糖反应。在老年人中低血糖可能难以识别。
    8.6 肾受损
    在有肾受损患者对SOLIQUA 100/33可能需要频繁葡萄糖监视和剂量调整[见警告和注意事项(5.7)]。
    甘精胰岛素
    有些用人胰岛素研究曽显示在有肾衰患者增加胰岛素循环水平。
    利西拉肽
    在有轻度和中度肾受损患者无需剂量调整但严密监视对利西拉肽相关不良反应和建议对肾功能变化因为在这些患者中观察到低血糖,恶心和呕吐较高发生率。在这些患者中增加的胃肠道不良反应可能导致脱水和急性肾衰和慢性衰竭恶化。
    在所有对照研究有严重肾受损患者临床经验有限因仅5例有严重肾受损患者(eGFR 15至低于30 mL/min/1.73 m2)暴露于利西拉肽。在这些患者利西拉肽暴露是较高[见临床药理学(12.3)]。有严重肾受损患者暴露至利西拉肽应被严密监视胃肠道不良反应的发生和这肾功能变化。
    在有肾病终末期患者中(eGFR 8.7 肝受损
    未曽研究肝受损对SOLIQUA 100/33药代动力学的影响。有肝受损患者需要频繁监视葡萄糖和对SOLIQUA 100/33剂量调整[见警告和注意事项(5.7)] 。
    8.8 有胃轻瘫患者
    利西拉肽,SOLIQUA 100/33的一个组分,减慢胃排空。患者有预先胃轻瘫从SOLIQUA 100/33临床试验排除。建议有严重胃轻瘫患者不用SOLIQUA 100/33。
    10 药物过量
    甘精胰岛素
    过量胰岛素给药可能致低血糖和低钾血症[见警告和注意事项(5.6,5.9)]。低血糖的轻度发作通常可用口服碳水化合物治疗。可能需要调整药物剂量,餐模式,或运动。
    低血糖与昏迷,癫痫,或神经受损的更严重发作的更严重发作可用肌肉注射/皮下胰高血糖素或浓缩的静脉葡萄糖治疗。从低血糖明显临床恢复后,可能需要继续观察和另外碳水化合物摄入避免低血糖复发。必须适当地纠正低钾血症。
    利西拉肽
    临床研究期间,剂量至30 µg的利西拉肽每天2次(推荐剂量每天3次)被给予至2型糖尿病患者在一项13-周研究。观察到胃肠道疾病增加发生率。
    在过量病例,应按照患者的临床体征和症状适当支持治疗和SOLIQUA 100/33剂量应被减低至处方剂量。
    11 一般描述
    SOLIQUA 100/33(甘精胰岛素和利西拉肽注射液),为皮下使用,一个长效 基础胰岛素类似物,甘精胰岛素,和一个GLP-1受体激动剂,利西拉肽的组合。
    每个SOLIQUA 100/33预装单患者可遗弃笔含300单位甘精胰岛素和100 µg利西拉肽在3 mL 的一个清澈,无色至几乎无色,无菌,和水性溶液。每mL溶液含100单位甘精胰岛素和33 µg利西拉肽。
    SOLIQUA 100/33含以下无活性成分(每mL):3 mg甲硫氨酸,2.7 mg间甲酚,20 mg甘油,30 µg锌,盐酸,氢氧化钠和注射用水作为无活性成分。
    甘精胰岛素
    甘精胰岛素是一种通过DNA技术利用一个大肠杆菌株[Escherichia coli(K12)]非-致病实验室菌作为生产有机体重组人胰岛素类似物。甘精胰岛素不同与人胰岛素在氨基酸在位置A21天门冬酰胺被甘氨酸置换和两个精氨酸被加至B-链的C末端。在天然pH甘精胰岛素有低水性溶解度。在pH 4甘精胰岛素是完全地溶解。化学上,甘精胰岛素是21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-人胰岛素和有经验式C267H404N72O78S6和分子量6063。甘精胰岛素有以下结构式:
     
    利西拉肽
    利西拉肽是人GLP-1的合成类似物,它作用如同一个GLP-1受体激动剂。利西拉肽是一个肽含44个氨基酸,在其C-末端氨基酸(位置44)被酰胺化。下图中给出氨基酸序列。它的分子量是4858.5,和经验式C215H347N61O65S有以下化学结构:
     
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    SOLIQUA 100/33
    SOLIQUA 100/33是甘精胰岛素,一个基础胰岛素类似物,和利西拉肽,一个GLP-1受体激动剂的组合。
    甘精胰岛素
    胰岛素的主要活性,包括甘精胰岛素,葡萄糖代谢的调节。胰岛素及其类似物通过刺激外周葡萄糖摄取减低血糖,尤其是通过骨骼肌和脂肪,和通过抑制肝葡萄糖生成。胰岛素抑制脂解和蛋白水解,和增强蛋白质合成。
    利西拉肽
    利西拉肽是一个GLP-1受体激动剂增加葡萄糖依赖胰岛素释放,减低胰高血糖素分泌,和减慢胃排空。
    12.2 药效动力学
    甘精胰岛素
    甘精胰岛素和利西拉肽的组合对甘精胰岛素的药效动力学无影响。在1期研究未曽研究甘精胰岛素和利西拉肽的组合对利西拉肽药效动力学影响。
    利西拉肽
    在一项临床药理学研究在有2型糖尿病成年,利西拉肽减低空腹血浆葡萄糖和一个标准化试验餐后餐后血葡萄糖AUC0-300min与安慰剂比较(分别-33.8 mg/dL和-387 mg·h/dL)。用第一餐时对餐后血葡萄糖AUC影响是最令人注目,和在当天中以后餐影响减弱。
    在有2型糖尿病患者中用利西拉肽20 µg每天1次治疗在一个标准化试验餐后减低餐后胰高血糖素水平(AUC0-300min)与安慰剂比较为-15.6 h∙pmol/L。
    心脏电生理学(QTc)
    在一个剂量1.5-倍推荐剂量,利西拉肽不延长QTc间期至任何临床上相关程度。
    12.3 药代动力学
    SOLIQUA 100/33
    在 SOLIQUA 100/33甘精胰岛素/利西拉肽比值对甘精胰岛素PK无相关影响。
    与利西拉肽单独给药比较,当作为SOLIQUA 100/33给予Cmax是较低而AUC是一般地有可比性。在SOLIQUA 100/33甘精胰岛素/利西拉肽比值对利西拉肽的PK无影响。当给予作为SOLIQUA 100/33或单独观察到利西拉肽PK差别是被认为无临床相关。
    吸收
    甘精胰岛素/利西拉肽组合的皮下给药后,甘精胰岛素显示无明显峰。与甘精胰岛素单独给药比较对甘精胰岛素暴露范围从86%至101%。
    甘精胰岛素/利西拉肽组合的皮下给药后,利西拉肽的中位tmax为在范围2.5至3.0小时。与分开同时给予甘精胰岛素和利西拉肽比较,利西拉肽的Cmax有22-34%小减低,它可能无临床意义。当利西拉肽在腹部,大腿,或上臂给药时吸收速率无临床相关差别。
    分布
    利西拉肽的蛋白质结合是55%。
    代谢和消除
    人中一项代谢研究接受单独甘精胰岛素表明甘精胰岛素在皮下库中B链的羧基末端给部分代谢形成两个有在体外活性相似于人胰岛素的活性代谢物,M1(21A¬Gly-胰岛素)和M2(21A-Gly-des-30B-Thr-胰岛素)。为变化药物和这些降解产物都存在于2循环中。利西拉肽是被家属通过肾小球过滤,和蛋白降解被消除。
    在有2型糖尿病患者中多次剂量给药后,均数末端半衰期是约3小时和均数表观清除率(CL/F) 约35 L/h。
    特殊人群
    年龄,体重,性别和种族的影响
    甘精胰岛素:未曽评价年龄,种族,和性别对甘精胰岛素药代动力学的影响。在对照临床试验 在成年用甘精胰岛素(100 units/mL),根据年龄,种族,和性别亚组分析未显示安全性和疗效差别。
    利西拉肽:在群体PK分析未观察到年龄,体重,性别,和种族对利西拉肽的药代动力学有意义的影响。
    肾受损
    利西拉肽:与健康受试者比较(N=4),在有轻度(CLcr 60-89 mL/min[N=9]),中度(CLcr 30-59 mL/min[N=11]),和严重(CLcr 15-29 mL/min[N=8])肾受损受试者中利西拉肽的血浆Cmax是增加分别约60%,42%,和83%。有轻度,中度和严重肾受损血浆AUC分别增加约34%,69%和124% [见特殊人群中使用(8.6)]。
    用SOLIQUA 100/33药物相互作用研究
    由于他们的肽性质,甘精胰岛素和利西拉肽没有相关潜在诱导或抑制CYP同工酶和所有,预计无直接药物相互作用。
    除用个体组分进行相互作用以外未用SOLIQUA 100/33进行另外相互作用。
    用利西拉肽药物相互作用研究
    药物相互作用研究集中在利西拉肽由于其对胃排空延迟已知影响对共同给药药物暴露速率和程度影响的潜能。
    对乙酰氨基酚
    利西拉肽10 µg不改变不论利西拉肽前或后单剂量的对乙酰氨基酚1000 mg给药后对乙酰氨基酚总体暴露(AUC)。当对乙酰氨基酚在利西拉肽前1小时给药观察到对乙酰氨基酚Cmax和tmax无影响。当10 µg利西拉肽后1或4小时给药,对乙酰氨基酚Cmax分别减低29%和31%,和中位tmax分别延迟2.0和1.75小时。
    口服避孕药
    在10 µg利西拉肽前1小时或后11小时给予单剂量一种口服避孕药产品(炔雌醇0.03 mg/左炔诺孕酮[levonorgestrel]0.15 mg),不改变炔雌醇和左炔诺孕酮Cmax,AUC,t1/2和tmax。利西拉肽前1小时或后4小时给予口服避孕药不影响炔雌醇和左炔诺孕酮总体暴露(AUC)和均数末端半衰期(t1/2)。但是,炔雌醇的Cmax分别减低52%和39%,和左炔诺孕酮的Cmax分别减低46%和20%,和中位tmax延迟1至3小时。
    阿托伐他汀[Atorvastatin]
    当利西拉肽20 µg和阿托伐他汀40 mg在早晨被共同给药共6天。阿托伐他汀的暴露不被影响,而Cmax被减低31%和tmax被延迟3.25小时。当阿托伐他汀在傍晚和利西拉肽在早晨被给予没有观察到tmax这类增加但阿托伐他汀的AUC和Cmax分别增加27%和66%。
    华法林[华法林]和其他香豆素衍生物
    华法林25 mg与利西拉肽20 µg重复给药同时给予后,对AUC或INR(国际归一化比值)无影响而Cmax被减低19%和tmax被延迟7小时.
    地高辛[Digoxin]
    利西拉肽20 µg和地高辛0.25 mg在稳态时同时给药后,地高辛的AUC不受影响。地高辛的tmax延迟1.5小时和Cmax被减低26%。
    雷米普利[Ramipril]
    利西拉肽20 µg和雷米普利5 mg在6天期间的同时给予后,雷米普利的AUC被增加21%而 Cmax被减低63%。活性代谢物(雷米普利拉[ramiprilat])的AUC和Cmax不受影响。雷米普利和雷米普利拉的tmax被延迟约2.5小时。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    SOLIQUA 100/33
    未用甘精胰岛素和利西拉肽组合进行动物研究评价癌发生,突变发生,或生育力受损。
    甘精胰岛素
    在小鼠和大鼠,在剂量至0.455 mg/kg用甘精胰岛素进行标准2-年致癌性研究,根据mg/m2它是对大鼠推荐人皮下高剂量60 Units/day(0.0364 mg/kg/day)约2-倍和对小鼠约1-倍。在雌性小鼠发现不是结论性由于本研究所有剂量组过量死亡率。在雄性大鼠注射部位发现组织细胞瘤雄性大鼠(统计显著)和雄性小鼠(统计不显著)在含酸性载体组。在雌性动物未发现这些肿瘤,在盐水对照,或胰岛素对比药组用一个不同载体。不知道这些发现与人的相关。
    甘精胰岛素不是致突变性在测试对在细菌和哺乳动物细胞(Ames-和HGPRT-试验)基因突变检测和在测试为染色体畸变的检测(细胞遗传学体外在V79 cells细胞和在体内在中国仓鼠)。
    在一项联合生育力和围产期研究用甘精胰岛素在雄性和雌性大鼠在皮下剂量直至0.36 mg/kg/day,根据mg/m2,它是推荐人皮下最大剂量60 Units/day(0.0364 mg/kg/day)约2-倍, 观察到母体毒性由于剂量-依赖低血糖,包括有些死亡。因此,仅在高剂量组中发生了饲养率的降低。
    利西拉肽
    在CD-1小鼠和Sprague-Dawley大鼠用每天2次皮下剂量40,200,或1000 µg/kg进行2-年时间致癌性研究。在雄性在2,000 µg/kg/day时观察到甲状腺C-细胞腺瘤一个统计显著增加,根据血浆AUC导致暴露人在20 µg/day实现暴露>180-倍。
    在大鼠在所有剂量见到在甲状腺C-细胞腺瘤统计显著增加。根据血浆AUC全身暴露是人20 µg/day实现暴露≥15-倍。根据血浆AUC大鼠在≥400 µg/kg/day,导致全身暴露人在20 µg/day时实现暴露≥56-倍时观察到甲状腺C-细胞癌数值上增加。
    突变发生
    利西拉肽不是致突变性或致染色体断裂在一种遗传毒性标准测试中(细菌致突变性[Ames],人淋巴细胞染色体畸变,小鼠骨髓微核)。
    生育力受损
    研究其中雄性和雌性大鼠接受每天2次皮下剂量利西拉肽2,29,或414 µg/kg配对前至妊娠天6不表明直至最高测试剂量,414 µg/kg,或根据µg/m2在20 µg/day时临床全身暴露约400倍对雄性或雌性生育力无任何不良效应。
    14 临床研究
    总共736例有2型糖尿病患者参加至一项随机化,30-周,阳性-对照,开放,2-治疗臂,平行-组,多中心研究评价SOLIQUA 100/33与甘精胰岛素100 units/mL比较的疗效和安全性。
    被筛选患者有2型糖尿病被用基础胰岛素治疗共至少个月,接受一个稳定每天剂量15和40单位间单独或与1或2口服抗糖尿病药物(OADs)联用(二甲双胍[metformin],磺酰脲[sulfonylurea],格列奈[glinide],SGLT-2抑制剂或a DPP-4抑制剂),有一个HbA1c 7.5%和10%间和一个FPG低于或等于180 mg/dL或200 mg/dL依赖于他们以前的抗糖尿病治疗。
    这个2型糖尿病人群有以下特征:均数年龄为60岁,46.7%为男性,91.7%为高加索人,5.2 %为黑种人或非洲美国人和17.9 %为西班牙裔。在筛选时糖尿病的均数时间为约12 年,均数BMI为约31 kg/m2,均数eGFR为80.6 mL/min/1.73 m²和86.1%患者有一个eGFR ≥60 mL/min。
    筛选后,合格患者(n=1018)进入一个6-周磨合期其中患者保留用或被转至甘精胰岛素100 units/mL,如他们被用另一种基础胰岛素治疗,和有他们的甘精胰岛素剂量滴定调整/稳定化而继续二甲双胍(如以前服用)。在磨合期时均数HbA1c减低从8.5至8.1%。任何其他OADs被终止。
    在磨合期结束时,患者有一个HbA1c 7和10%间,FPG ≤140 mg/dL和甘精胰岛素每天剂量20 至50单位(均数35单位),被随机化至或SOLIQUA 100/33(n=367)或甘精胰岛素100 units/mL(n=369)。
    SOLIQUA 100/33和甘精胰岛素将被每周滴定调整至目标一个空腹血浆葡萄糖目标在周30中,对SOLIQUA 100/33有HbA1c 从基线减低 -1.1%和对甘精胰岛素(100 units/mL)为-0.6%。均数差别(95% CI)在HbA1c减低SOLIQUA 100/33和甘精胰岛素间为 -0.5[-0.6,-0.4]和统计显著。试验被设计成显示GLP-1组分至血糖降低的贡献和甘精胰岛素剂量和给药算法备选择分离GLP-1组分的效应。在试验结束时治疗组间甘精胰岛素的剂量等同。在30周SOLIQUA 100/33和甘精胰岛素的均数最后剂量为46.7单位(对SOLIQUA 100/33:46.7单位甘精胰岛素/15.6 µg利西拉肽). 。本试验中观察到差别不一定反应所用另外甘精胰岛素剂量效应。见表5对本研究其他点。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    SOLIQUA 100/33是一种注射以一个无菌,清澈,无色至几乎无色溶液在一个3 mL预装,可遗弃的,单个-患者使用笔注射器供应。
     
    不包括针头。仅使用与SOLIQUA 100/33预装笔匹配针头。
    16.2 贮存
    首次使用前,SOLIQUA 100/33笔应在冰箱贮存,36°F-46°F(2°C-8°C)。不要冻结。避光保护。在超出标签有效期后遗弃。
    SOLIQUA 100/33不应贮存在冻结器和不应允许被冻结。如它已被冻结遗弃SOLIQUA 100/33。
    使用后,贮存在室温低于86°F(30°C),每次使用后放上笔帽避光。.
    首次使用后14天遗弃笔14。
    在每次注射后总是移去针和在不附着针贮存SOLIQUA 100/33笔。这防止污染和/或感染,或SOLIQUA 100/33笔的渗漏,和将确保准确给药。对每次注射总是使用新针头以预防污染。
    17 患者咨询资料
    劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(用药指南和使用指导).
    超敏性反应
    告知患者在SOLIQUA 100/33临床试验中和其他GLP-1受体激动剂上市后使用期间曽报道严重超敏性反应,包括过敏反应。如发生超敏性反应的症状,指导患者停止服用SOLIQUA 100/33和及时寻求医疗建议[见警告和注意事项(5.1)]。
    胰腺炎的风险
    告知患者持久严重腹痛可能放射至背布和它可能或可能没有伴随呕吐是急性胰腺炎标记的症状。指导患者及时终止SOLIQUA 100/33和如发生持久性严重腹痛联系他们的医生[见警告和注意事项(5.2)]。
    永不共享一个SOLIQUA 100/33笔
    劝告患者他们必须永不与其他人共享一支SOLIQUA 100/33预装笔,即使针头被换过因为如此做带来传播血源性病原体的风险。
    高血糖或低血糖
    告知患者用含胰岛素产品低血糖是最常见不良反应。告知患者低血糖的症状。告知患者作为低血糖的结果集中和反应的能力可能被损害。在这些能力特别重要的情况存在风险,例如驾驶或操作其他机械时。劝告患者有频繁低血糖或减低或缺乏低血糖警觉当驾驶或操作机械谨慎使用。
    劝告患者在SOLIQUA 100/33方案中变化可能易于高血糖或低血糖。劝告患者SOLIQUA 100/33方案变化应在严密医学监督下做[见警告和注意事项(5.4,5.6)] .
    脱水和肾衰
    劝告患者用SOLIQUA 100/33治疗由于胃肠道不良反应脱水的潜在风险和注意避免液体竭。告知患者对肾功能恶化潜在风险,在有些病例可能需要透析[见警告和注意事项(5.7)]。
    由于药物错误而过量
    告知患者SOLIQUA 100/33含两种药物:甘精胰岛素和利西拉肽。曽报道胰岛素产品间的意外混合。避免SOLIQUA 100/33和其他胰岛素产品间药物错误,指导患者每次注射前总是核对标签。劝告患者每天给予多于60单位的SOLIQUA 100/33可能导致利西拉肽组分的过量。指导患者不要与其他胰高血糖素-样肽-1受体激动剂同时给予。
    给药
    劝告患者SOLIQUA 100/33必须不要被稀释或与任何其他胰岛素或溶液混合和SOLIQUA 100/33必须仅被使用如溶液是清澈和无色至几乎无色与无可见颗粒[见剂量和给药方法(2.4)] 。
    低血糖的处置和特殊情况的处置
    指导患者对特殊情况处置例如并发的情况(疾病,应急,用或情绪紊乱),一种不适当或跳过胰岛素剂量,无意施用增加的胰岛素剂量,不适当摄入食物,和跳过餐[见警告和注意事项(5.6)]。
    妊娠中使用
    劝告患者告知她们的医生如她们妊娠或意向成为妊娠[见特殊人群中使用(8.1)]。

     

  • FDA研究有助于加速Zika病毒疫苗和治疗药的发展
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm529740.htm
    新生小鼠模型提供为Zika病毒研究的新平台
    2016年11月17日在美国食品和药品监管局的科学家发展一种新小鼠模型可能有助于开拓 Zika病毒疫苗和治疗药潜在活性。 在 PLoS Pathogens,今天发表描述一个新生小鼠模型提供一个平台为潜在改进和开拓研究了解Zika病毒的原因和效应(病理学)。
    Zika病毒最近的播散和它伴随有增加神经学疾病率和复杂的先天性综合证,例如在婴儿中小头症和在成年中Guillain-Barré 综合证,已经迫切需要动物模型来检查病毒的病理学。更好了解在小鼠Zika病毒感染长期影响可能是有用努力寻找方法在人群中与它斗争。而过去研究表明仅有小鼠有复杂免疫系统对Zika病毒感染敏感,这个研究显示新生小鼠有健康免疫系统也是敏感的。
    FDA实验室免疫血主任,领导监管局新动物模型发展Daniela Verthelyi说:"关于Zika病毒如何作用有许多未回答和重要问题,包括长期影响," "这个小鼠模型给研究人员一个新工具以研究和了解Zika病毒如何复制和在机体中播散,这我们希望将提供这些关键答案"
    在发表中这个新动物模型描述利用C57BL/6小鼠系。FDA的科学家们发现这个系的新生小鼠是对Zika病毒敏感和感染后12天发生神经学症状。这些小鼠最终从疾病恢复和因此模型提供一个机会研究病毒的长期效应以及一种另外措施为早期开拓实验性Zika病毒和治疗药。
    这个进展正是FDA进行监管局全面努力打击病毒的一部分,许多研究计划中的一个。例如,FDA已经投资于了解减少血中病原体的技术的有效性的举措(例如病毒或其他致病微生物),评价红细胞贮存对病毒感染的影响,扩展监管局的病毒感染样品数据库对诊断装置发展很重要,而开拓病毒在机体组织如何持久长,其他项目中。
    FDA代理首席科学家Luciana Borio,M.D.说:. “FDA考虑对Zika病毒流行公共卫生反应将是最高优先级。我们随时准备充分利用我们的专业知识和权威,帮助促进可能有助于缓解新出现的传染病威胁的产品的开发和可用性,例如Zika病毒。FDA的监管科学研究程序是国家对新出现传染病的反应的一个重要组成部分,” “帮助推进科学家可以用来理解寨卡病毒的方法,最终将有助于加速与之抗争的工具的开发和可用性。”
    除了 推荐研究计划,FDA应对出现Zika病毒爆发还迅速地在各种领域工作。监管局活动集中在保护国家血液和人类细胞,组织和基于细胞和组织产品供应的安全性,鼓励诊断测试的开发有助于临床医生检测和诊断Zika病毒感染,和评价当前地早期开放各个阶段任何研究疫苗和治疗药安全性和疗效。

     

  • FDA研究有助于加速Zika病毒疫苗和治疗药的发展
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm529740.htm
    新生小鼠模型提供为Zika病毒研究的新平台
    2016年11月17日在美国食品和药品监管局的科学家发展一种新小鼠模型可能有助于开拓 Zika病毒疫苗和治疗药潜在活性。 在 PLoS Pathogens,今天发表描述一个新生小鼠模型提供一个平台为潜在改进和开拓研究了解Zika病毒的原因和效应(病理学)。
    Zika病毒最近的播散和它伴随有增加神经学疾病率和复杂的先天性综合证,例如在婴儿中小头症和在成年中Guillain-Barré 综合证,已经迫切需要动物模型来检查病毒的病理学。更好了解在小鼠Zika病毒感染长期影响可能是有用努力寻找方法在人群中与它斗争。而过去研究表明仅有小鼠有复杂免疫系统对Zika病毒感染敏感,这个研究显示新生小鼠有健康免疫系统也是敏感的。
    FDA实验室免疫血主任,领导监管局新动物模型发展Daniela Verthelyi说:"关于Zika病毒如何作用有许多未回答和重要问题,包括长期影响," "这个小鼠模型给研究人员一个新工具以研究和了解Zika病毒如何复制和在机体中播散,这我们希望将提供这些关键答案"
    在发表中这个新动物模型描述利用C57BL/6小鼠系。FDA的科学家们发现这个系的新生小鼠是对Zika病毒敏感和感染后12天发生神经学症状。这些小鼠最终从疾病恢复和因此模型提供一个机会研究病毒的长期效应以及一种另外措施为早期开拓实验性Zika病毒和治疗药。
    这个进展正是FDA进行监管局全面努力打击病毒的一部分,许多研究计划中的一个。例如,FDA已经投资于了解减少血中病原体的技术的有效性的举措(例如病毒或其他致病微生物),评价红细胞贮存对病毒感染的影响,扩展监管局的病毒感染样品数据库对诊断装置发展很重要,而开拓病毒在机体组织如何持久长,其他项目中。
    FDA代理首席科学家Luciana Borio,M.D.说:. “FDA考虑对Zika病毒流行公共卫生反应将是最高优先级。我们随时准备充分利用我们的专业知识和权威,帮助促进可能有助于缓解新出现的传染病威胁的产品的开发和可用性,例如Zika病毒。FDA的监管科学研究程序是国家对新出现传染病的反应的一个重要组成部分,” “帮助推进科学家可以用来理解寨卡病毒的方法,最终将有助于加速与之抗争的工具的开发和可用性。”
    除了 推荐研究计划,FDA应对出现Zika病毒爆发还迅速地在各种领域工作。监管局活动集中在保护国家血液和人类细胞,组织和基于细胞和组织产品供应的安全性,鼓励诊断测试的开发有助于临床医生检测和诊断Zika病毒感染,和评价当前地早期开放各个阶段任何研究疫苗和治疗药安全性和疗效。

     

  • Intrarosa(prasterone)使用说明书2016年第一版
    批准日期:2016年11月 17日;公司:Endoceutics Inc.
    美国FDA批准Intrarosa为绝经后妇女性生活期间经受疼痛
    FDA药品评价和研究中心(CDER)内药物评价III骨,生殖,和泌尿系统产品(DBRUP)部副主任Gassman,M.D.说:"性交期间疼痛是绝经后妇女报告VVA的最常见症状之一,""Intrarosa 为寻求缓解VVA所致性交疼痛妇女提供附加治疗选择。"
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208470s000lbl.pdf
    这些重点不包括安全和有效使用INTRAROSA™所需所有资料。请参阅INTRAROSA™完整处方资料。
    INTRAROSA™(普拉雄酮[prasterone])阴道插入
    美国初次批准:2016
    适应证和用途
    INTRAROSA™是 一种甾体适用为中度至严重性交疼痛的治疗,一种由于绝经外阴和阴道萎缩的症状。(1)
    剂量和给药方法
    一次阴道插入,在睡时每天1次。(2)
    剂型和规格
    阴道插入:6.5 mg的普拉雄酮。(3)
    禁忌证
    未诊断异常生殖器出血.(4)
    警告和注意事项
    乳癌的当前或过去史。(5.1)
    不良反应
    在四项12-周随机化,安慰剂-对照临床试验,最常见不良反应有一个发生率 ≥ 2 %为阴道排出物。(6.1)
    在一项52-周开放临床试验,最常见不良反应有一个发生率≥ 2 %是阴道排出物和异常Pap涂片。(6.1)
    报告怀疑的不良反应,联系Endoceutics电话1-844-711-1004或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    INTRAROSA™ 是一个甾体适用为的治疗中度至严重性交疼痛,由于绝经外阴和阴道萎缩症状。
    2 剂量和给药方法
    给予一个INTRAROSA阴道插入在睡时每天1次,利用提供的加入插入器。
    3 剂型和规格
    阴道插入:6.5 mg的普拉雄酮,光滑,白色至灰白色固体脂子弹-形状,测量长度28 mm,在较宽端宽度为9 mm,和重量1.2克。.
    4 禁忌证
    未诊断异常生殖器出血:任何绝经后妇女有未诊断,持久复发性生殖器出血在考虑用INTRAROSA治疗前,应被评价确定出血的原因。
    5 警告和注意事项
    5.1 乳癌的当前或过去史
    雌激素是普拉雄酮的一个代谢物。在有一个已知或怀疑乳癌史妇女中禁忌使用外源性雌激素。 尚未在有乳癌病史妇女中研究INTRAROSA。
    6 不良反应
    6.1 临床研究经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在四项(4)安慰剂-对照,12-周临床试验[91% - 白种高加索非西班牙裔妇女,7% - 黑种或非洲美国人妇女,和2% - “其他”妇女,平均年龄58.8岁(范围40至80岁)],在INTRAROSA治疗组阴道排出物是最频地报道治疗出现不良反应有一个发生率 ≥ 2 %和大于在安慰剂治疗组报道。在INTRAROSA治疗组在665例参加的绝经后妇女有有38病例(5.71%)与之比较在安慰剂治疗组在464例参加绝经后妇女有17病例(3.66%)。
    在一项52-周非-比较性临床试验[92% - 白种高加索非西班牙裔妇女,6%黑种人或非洲美国人妇女,和2% - “其他”妇女,平均年龄57.9岁(范围43至75岁)],阴道排出物和异常Pap涂片在52周是最频地报道治疗出现不良反应在妇女接受INTRAROSA有一个发生率 ≥ 2 %。在521例参加绝经后妇女中有74例阴道排出物(14.2 %)和11例异常Pap涂片(2.1 %)。在52周时,11例异常Pap涂片包括一例低-级别鳞状上皮内病变(LSIL),和10例未确定意义的不典型细胞(ASCUS)。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    INTRAROSA是仅适应在绝经后妇女。没有在妊娠妇女使用INTRAROSA有关任何药物关联风险。尚未用普拉雄酮进行动物生殖研究。
    8.2 哺乳
    风险总结
    INTRAROSA仅适用在绝经后妇女。对在人乳汁中普拉雄酮的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁生成的影响没有数据。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    纳入四项安慰剂-对照12-周和一项开放52-周临床试验中1522例普拉雄酮-治疗的绝经后妇女分别19和11%是65岁或以上。
    8.6 肾受损
    尚未研究肾受损对药代动力学普拉雄酮的影响。
    8.7 肝受损
    尚未研究肝受损对普拉雄酮药代动力学的影响。
    11 一般描述
    INTRAROSA(普拉雄酮[prasterone])阴道插入是一种阴道给要的甾体。普拉雄酮在化学上被鉴定为3β-hydroxyandrost-5-en-17-one。它有经验式C19H28O2与分子量288.424 g/mol。普拉雄酮是一种白色至 a white至灰白色结节粉不溶于水和溶于十二烷基硫酸钠(SLS)。结构如下:
     
    每个INTRAROSA(普拉雄酮)阴道插入含6.5 mg普拉雄酮在1.3 ml灰白硬脂(Witepsol)。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    普拉雄酮是一种无活性内源性甾体和被转化至活性雄激素和/或雌激素。INTRAROSA在有外阴和阴道萎缩绝经后妇女的作用机制未完全地确定。
    12.3 药代动力学
    在绝经后妇女进行的一项研究中,INTRAROSA阴道插入的给予每天1次共7天导致在天7时一个均数普拉雄酮Cmax和从0至24小时曲线下面积(AUC0-24)分别为4.4 ng/mL和56.2 ng⋅h/mL,它显著地较高于用安慰剂治疗组的相应数值(表3)。接受安慰剂妇女比较用INTRAROSA阴道插入治疗妇女中代谢物睾丸酮和雌二醇的Cmax和AUC0-24也略较高。
     
     
    图1.在安慰剂或INTRAROSA每天给药后历时24小时阶段被测定普拉雄酮(A),睾丸酮(B),和雌二醇的血清浓度(C)(均数 ± S.D.)。
    在两项主要疗效试验中,INTRAROSA阴道插入的每天给药共12周从基线增加普拉雄酮及其代谢物睾丸酮和雌二醇的均数血清低谷水平分别为47%,21%和19%。这个根据低谷水平的比较可能低估普拉雄酮和代谢物暴露增加中的大小因为它没有考虑INTRAROSA的给药后总体浓度-时间图形。
    代谢
    外源性普拉雄酮是如同内源性普拉雄酮相同方式被代谢。人类类固醇生成酶[Human steroidogenic enzymes]例如羟类固醇脱氢酶[hydroxysteroid dehydrogenases],5α-还原酶[5α-reductases]和芳香化酶[aromatases]转化普拉雄酮为雄激素和雌激素。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    癌发生
    未用普拉雄酮在动物中进行长期研究评价致癌性潜能。普拉雄酮的两个代谢物,睾丸酮和雌二醇,在动物中是致癌性。
    突变发生
    在体外细菌突变发生试验(Ames测试),用人外周血淋巴细胞体外染色体畸变试验,和体内小鼠骨髓微核试验普拉雄酮不是致遗传毒性。
    生育力
    没有用普拉雄酮进行生育力研究。
    14 临床研究
    在两项主要12-周安慰剂-对照疗效试验检查INTRAROSA对由于绝经中度至严重性交疼痛外阴和阴道萎缩的症状的有效性。
    第一项临床试验(试验1)是一项12-周随机化,双盲和安慰剂-对照试验纳入255例一般地健康绝经后40至75岁间(均数58.6岁)妇女,在基线时,被鉴定中度至严重性交疼痛为她们的外阴和阴道萎缩最麻烦症状。除了中度至严重性交疼痛,妇女阴道涂片上有 ≤ 5%浅表细胞和一个阴道pH ˃ 5。在三个治疗组间妇女以一个1:1:1比值被随机化接受每天INTRAROSA(n=87),一个阳性对比药阴道插入(n=87),或安慰剂(n=81)。所有妇女被评估对四个共-主要疗效终点:最麻烦中度至严重性交疼痛症状,阴道浅表细胞的百分率,副底层细胞[parabasal cells]的百分率,和阴道pH,从基线至周12改善。
    第二个临床试验(试验2)是一个12-周随机化,双盲和安慰剂-对照试验纳入558例一般地健康绝经后40至80岁间(均数59.5岁)妇女,在基线时,已被鉴定中度至严重性交疼痛为她们的外阴和阴道萎缩的最麻烦症状。除了性交疼痛,妇女在阴道涂片上有 ≤ 5% 浅表细胞和一个阴道pH ˃ 5。妇女在一个2:1比值被随机化接受每天1次阴道插入含6.5 mg INTRAROSA(n=376)或安慰剂(n=182)。主要终点和研究进行是与试验1中对妇女相同或相似。
    在表4中显示在试验1中意向治疗(ITT)人群得到的主要疗效结果。
     
    在表5中显示在试验2中在意向治疗(ITT)人群得到的主要疗效结果。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    INTRAROSA以白色至灰白色1.3 mL硬脂子弹-形状,光滑阴道插入(含6.5 mg的普拉雄酮)供应。可得到在在小盒中有4个透明塑料罩每个含7个阴道插入包装的INTRAROSA(28个阴道插入每盒)。小盒(含阴道插入)是在含28阴道插入的应用器[applicators]的一个较大盒内供应(NDC 69110-001-01)。
    16.2 贮存和处置
    贮存在41°F至86°F(5°C至30°C)。可被贮存在室温或在冰箱内。
    17 患者咨询资料
    劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料和使用指导)。
    阴道排出物
    告知绝经后妇女用INTRAROSA可能发生阴道排出物[见不良反应(6.1)]。
    异常Pap涂片发现
    告知绝经后妇女用INTRAROSA可能发生异常Pap涂片发现[见不良反应(6.1)]。

     

  • 美国FDA批准Intrarosa为绝经后妇女性生活期间经受疼痛
    http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm529641.htm
    2016年11月17日美国食品和药品监管局(FDA)批准Intrarosa (prasterone)治疗妇女经受中度至严重疼痛在性交期间(性交疼痛[dyspareunia]),一种外阴和阴道萎缩的症状(VVA),由于绝经。Intrarosa是被FDA批准第一个含有活性成分普拉斯通[prasterone]的产品,它也被称为脱氢表雄甾酮[dehydroepiandrosterone (DHEA)]。递交类别型2新活性成分和型4新组合。
    绝经期间,阴道组织中雌激素水平下降,可能引起一种情况被成为VVA,导致症状例如pain在性交期间疼痛。
    FDA药品评价和研究中心(CDER)内药物评价III骨,生殖,和泌尿系统产品(DBRUP)部副主任Gassman,M.D.说:"性交期间疼痛是绝经后妇女报告VVA的最常见症状之一,""Intrarosa 为寻求缓解VVA所致性交疼痛妇女提供附加治疗选择。"
    在两项12-周安慰剂对照临床试验406例健康绝经后妇女,40至80岁,患者被鉴定为中度至严重疼痛在性交期间因她们的VVA最麻烦症状,确定每天1次阴道插入Intrarosa的疗效。 妇女被随机地赋予接受Intrarosa或一个安慰剂阴道插入。Intrarosa,当与安慰剂比较时,被显示减低在性交期间经受的疼痛的严重程度。
    在四项12-周安慰剂对照试验和一项52-周开放试验确定Intrarosa的安全性。最常见不良反应是阴道排出物和异常Pap涂片。
    虽然在一些膳食补充剂中包括DHEA,尚未确定哪些产品对于诊断,治愈,减轻,治疗或预防任何疾病的疗效和安全性。
    Intrarosa由位于魁北克的Endoceutics公司上市。
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2016/208470s000lbl.pdf

  • Vemlidy(替诺福韦艾拉酚胺[tenofovir alafenamide])使用说明书2015年第一版
    批准日期:2016年11月10日;公司:Gilead Sciences,Inc.
    为治疗:慢性乙型肝炎
    这些重点不包括安全和有效使用VEMLIDY所需所有资料。请参阅VEMLIDY完整处方资料。
    VEMLIDY®(替诺福韦艾拉酚胺[tenofovir_alafenamide])片,为口服使用
    美国初始批准:2015
     
    适应证和用途
    VEMLIDY是一种乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物逆转录酶抑制剂和是适用为在有代偿的肝病成年中慢性乙型肝炎病毒感染的治疗。(1)
    剂量和给药方法
    ● 测试:VEMLIDY开始前,测试患者HIV感染。有HIV感染患者不应单独使用VEMLIDY。VEMLIDY开始前和期间治疗后乙型肝炎的严重急性加重在所有患者当临床上适当评估血清肌酐,血清磷,估算肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白。(2.1)
    ● 推荐剂量:25 mg(一片)与食物口服服用每天1次。(2.2)
    ● 肾受损:在有估算肌酐清除率低于15 mL每分患者中建议不用VEMLIDY。(2.3)
    ● 肝受损:在有失代偿(Child-Pugh B或C)肝受损患者中建议不用VEMLIDY。(2.4)
    剂型和规格
    片:25 mg的替诺福韦艾拉酚胺。(3)
    禁忌证
    无。(4)
    警告和注意事项
    ● HBV和HIV-1共感染:建议不单独使用VEMLIDY为HIV-1感染的治疗。在这些患者中可能发生HIV-1耐药性。(5.3)
    ● 新发作或恶化的肾受损:建议VEMLIDY治疗乙型肝评估血清肌酐,血清磷,估算肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白。
    不良反应
    最常见不良反应(发生率大于或等于5%,所有级别)是头痛,腹痛,疲乏,咳嗽,恶心,和背痛。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Gilead Sciences,Inc. 电话1-800-GILEAD-5或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    VEMLIDY是一种P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。强烈影响P-gp和BCRP活性药物可能导致在VEMLIDY吸收中变化。在治疗前和期间咨询完整处方资料对潜在药物-药物相互作用。(7)
    完整处方资料
     
    1 适应证和用途
    VEMLIDY是是适用为在有代偿的肝病成年中慢性乙型肝炎病毒感染的治疗。[见临床研究(14)]。
    2 剂量和给药方法
    2.1 测试 VEMLIDY的开始前
    VEMLIDY的开始前,患者应被对HIV-1感染测试。在有HIV感染患者中不应单独使用VEMLIDY[见警告和注意事项(5.3)]。
    建议如在临床上适当的所有患者中开始VEMLIDY前和治疗期间评估血清肌酐,血清磷,估算的肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白[见警告和注意事项(5.4)]。
    2.2 在成年中推荐剂量
    VEMLIDY的推荐剂量是25 mg(一片)与食物口服服用每天1次[见临床药理学(12.3)]。
    2.3 在有肾受损患者中剂量
    在有轻度,中度,或严重肾受损患者中无需VEMLIDY的剂量调整。建议在有终末肾病患者(估算的肌酐清除率低于15 mL每分)不用VEMLIDY[见在特殊人群中使用(8.6)和临床药理学(12.3)]。
    2.4 在有肝受损患者中剂量
    在有轻度肝受损患者(Child-Pugh A)中无需VEMLIDY的剂量调整。建议在有失代偿(Child-Pugh B或C)肝受损患者中不用VEMLIDY[见在特殊人群中使用(8.7)和临床药理学(12.3)]。
    3 剂型和规格
    片:25 mg的替诺福韦艾拉酚胺(等同于28 mg的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐) — 黄色,圆形,薄膜片,在片一侧凹陷有“GSI”和另一侧“25”。
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 乳酸酸中毒/有脂肪变性的严重肝肿大
    核苷类似物的使用,包括替诺福韦地索普西富马酸盐与其他抗病毒药联用曽报道乳酸酸中毒和有脂肪变性的严重肝肿大,包括致命性病例。这些病例的多数曽是在妇女。肥胖和延长核苷暴露可能是风险因子。当给予核苷类似物至任何有已知对肝病风险因子任何患者应特别谨慎对待;但是,在没有已知风险因子患者中也曽报道病例。在任何患者发生临床或实验室发现提示性乳酸酸中毒或明显肝毒性(其中可能包括肝肿大和脂肪变性甚至在缺乏明星的转氨酶升高)应暂停使用VEMLIDY治疗。
    5.2 治疗终止后乙型肝炎的严重急性加重
    抗-乙型肝炎治疗后的终止乙型肝炎的严重急性加重,包括VEMLIDY,可能导致乙型肝炎严重急性的加重。终止VEMLIDY患者应被严密监视临床和实验室两方面随访停止治疗后共至少几个月。如适当,可能需要恢复抗-乙型肝炎治疗。
    5.3 在有HBV和HIV-1共感染患者HIV-1耐药性发展的风险
    由于HIV-1耐药性发展的风险,建议对HIV-1感染的治疗不要单独使用VEMLIDY。尚未在有HBV和HIV-1共感染患者中确定VEMLIDY的安全性和疗效。对所有HBV-被感染患者开始用VEMLIDY前应提供HIV抗体测试,和,如阳性,建议对有HIV-1共感染患者应使用一个适当抗逆转录病毒组合方案。
    5.4 新发作或恶化肾受损
    在动物毒理学研究和人类试验两者曽报道替诺福韦[tenofovir]前药的使用肾受损,包括急性肾衰和Fanconi综合证的病例(肾小管损伤与严重低磷血症)。在VEMLIDY的临床试验中,未曽有Fanconi综合证或近端肾小管病变PRT)的病例。
    有肾功能受损患者服用替诺福韦前药和服用肾毒性你、患者,包括非-甾体抗-炎药,是处于发生肾相关不良反应增加风险[见药物相互作用(7.2)]。
    建议开始VEMLIDY前和期间在所有患如临床上适当者评估血清肌酐,血清磷,估算肌酐清除率,尿糖,和尿蛋白。在发生肾功能临床上显著意义减低或Fanconi综合证的证据患者终止VEMLIDY。
    6 不良反应
    在说明书其他节中讨论以下不良反应:
    ● 乳酸酸中毒/有脂肪变性的严重肝肿大[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
    ● 乙型肝炎的严重急性加重[见黑框警告和警告和注意事项(5.2)]
    ● 肾受损的新发作或恶化[见警告和注意事项(5.4)]
    6.1 临床研究经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在有慢性乙型肝炎和代偿的肝病成年受试者不良反应
    根据在两项随机化,双盲,阳性对照试验,研究108和研究110,在有慢性乙型肝炎和代偿的肝病成年受试者,来自1298例受试者通过周48数据分析合并数据对VEMLIDY的安全性评估。总共866例受试者接受VEMLIDY 25 mg每天1次[见临床研究(14.1)]。
    用VEMLIDY或替诺福韦地索普西富马酸盐由于任何严重程度不良反应终止治疗受试者的比例分别为1.0%和1.2%。表1显示在VEMLIDY组大于或等于5%不良反应频数(所有级别)。
     
    肾实验室测试
    在有慢性乙型肝炎成年受试者研究108和110的合并分析中和(对VEMLIDY和替诺福韦地索普西富马酸盐[TDF]组,分别)一个中位基线eGFRd106和105 mL每分钟,均数血清肌酐 增加低于0.1 mg/dL和两治疗组中位血清磷减低0.1 mg/dL。在VEMLIDY组中eGFR从基线中位变化为-1.2 mL每分钟和接受TDF患者中-5.4 mL每分钟。不知道VEMLIDY和TDF间这些肾实验室变化对不良反应频数的长期临床意义。
    骨矿物质密度中减低
    在研究108和110的合并分析中,当用双-能量X-线吸收光度法(DXA)评估用VEMLIDY在腰椎处从基线至周48骨矿物质密度(BMD)均数百分率变化为-0.6%相比用TDF至-2.4%和与之比较在全髋关节处为-0.2% 相比-1.9%。在腰椎处6%的VEMLIDY受试者和20%的TDF受试者经历BMD降低5%或更大。在骨骼颈处3%的VEMLIDY受试者和6%的TDF受试者经历BMD降低7%或更大。不知道这些BMD变化长期临床意义。
    实验室异常
    在表2中展示在研究108和110在至少2%的接受VEMLIDY受试者发生的实验室异常(3–4级)的频数。
     
    淀粉酶和脂肪酶升高和胰腺炎
    在研究108和110中,7例用VEMLIDY治疗受试者有升高的淀粉酶水平曽伴随症状,例如恶心,下背痛,腹部压痛,胆道胰腺炎和胰腺炎。在这些7例中,由于升高的淀粉酶和/或脂肪酶两例受试者终止VEMLIDY;一例受试者当VEMLIDY被重新开始时经历不良事件的复发。没有用替诺福韦地索普西富马酸盐治疗受试者曽伴随症状或中断治疗。
    血清脂质
    在表3中展示用VEMLIDY和替诺福韦地索普西富马酸盐治疗受试者中总胆固醇,HDL-胆固醇,LDL-胆固醇,甘油三酯,和总胆固醇与HDL比值从基线的变化。
     
    7 药物相互作用
    7.1 对其他药物影响VEMLIDY潜能
    VEMLIDY是一种P-糖蛋白(P-gp)和BCRP的底物。强烈影响P-gp和BCRP活性药物可能导致 在替诺福韦艾拉酚胺吸收中变化(见表4)。诱导P-gp活性药物预计减低替诺福韦艾拉酚胺的吸收,导致替诺福韦艾拉酚胺的血浆浓度减低,它可能导致VEMLIDY治疗作用的缺失。VEMLIDY与抑制P-gp和BCRP其他药物的共同给药可能增加替诺福韦艾拉酚胺的吸收和血浆浓度。
    7.2 影响肾给你药物
    因为替诺福韦是主要地通过肾小球滤过和主动肾小管分泌的结合被肾脏排泄, VEMLIDY与drugs that 减低肾功能或对主动肾小管分泌完成的药物和其他肾消除药物的共同给药可能增加替诺福韦的浓度和这可能增加不良反应的风险。通过主动肾小管分泌药物的有些实例包括但不限于,阿昔洛韦[acyclovir],西多福韦[cidofovir],更昔洛韦[ganciclovir],伐昔洛韦[valaciclovir],缬更昔洛韦[valganciclovir],氨基糖苷类[aminoglycosides](如,庆大霉素[gentamicin]),和高剂量或多次NSAIDs[见警告和注意事项(5.4)]。
    7.3 已确定的和其他潜在地显著相互作用
    表4提供一个已确定的或潜在地临床显著药物相互作用的列出。药物相互作用描述是根据研究用替诺福韦艾拉酚胺进行或被预计药物相互作用是用VEMLIDY可能发生[对相互作用大小,见临床药理学(12.3)]。没有提供关于潜在的药物-药物相互作用与HIV抗病毒药资料(见处方资料对恩曲他滨[emtricitabine]/替诺福韦艾拉酚胺与HIV 抗病毒药相互作用)。此表包括潜在地显著相互作用但不包括全部。
     
    7.4 与VEMLIDY无临床上显著相互作用药物
    根据与VEMLIDY进行药物相互作用研究,曽观察到与以下无临床上显著药物相互作用:炔雌醇,伊曲康唑[itraconazole],酮康唑[ketoconazole],ledipasvir/sofosbuvir,米达唑仑[midazolam],诺孕酯[norgestimate],舍曲林[sertraline],sofosbuvir,和sofosbuvir/velpatasvir。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    妊娠暴露注册
    有一个妊娠暴露注册监视妇女妊娠期间暴露于VEMLIDY妊娠结局。卫生保健提供者被鼓励通过电话抗逆转录病毒妊娠注册(APR)电话1-800-258- 4263注册患者。
    风险总结
    没有对VEMLIDY在妊娠妇女使用的人类数据以告知一个药物关联不良胎儿发育结局的风险。在动物研究中,当替诺福韦艾拉酚胺器官形成阶段期间被给予VEMLIDY的暴露在替诺福韦艾拉酚胺在推荐的每天剂量暴露等同于或51倍(分别大鼠和兔)时未观察到不良发育影响[见数据]。在替诺福韦暴露约12倍于VEMLIDY的每天推荐剂量暴露,当TDF(替诺福韦地索普西富马酸盐) 子代是通过哺乳给予时无不良影响。
    不知道对适应证人群主要出生缺陷和流产的背景风险。在美国一般人群,主要出生缺陷和临床尚认可流产的估算背景风险分别是2–4%和15–20%。
    数据
    动物数据
    在大鼠和兔进行胚胎胎儿发育研究揭示无受损的生育力或对胎儿危害的证据。胚胎胎儿的 NOAELs(无观察到不良效应的水平)在大鼠和兔发生在替诺福韦艾拉酚胺暴露分别相似于和51倍较高于,在人类在推荐的每天剂量时的暴露。替诺福韦艾拉酚胺是被迅速地转换至替诺福韦;在大鼠和兔观察到的替诺福韦暴露分别是54(大鼠)和85(兔)倍较高于人在推荐的每天剂量时替诺福韦的暴露。
    替诺福韦艾拉酚胺被口服地给予至妊娠大鼠(25,100,或250 mg/kg/day)和兔(10,30,或100 mg/kg/day)经过器官形成(分别在妊娠天6至17,和天7至20)。在大鼠和兔中观察到无不良胚胎-胎儿效应在替诺福韦艾拉酚胺暴露约相似于(大鼠)和51(兔)倍较高于在人类中在推荐的VEMLIDY每天剂量时的暴露。替诺福韦艾拉酚胺被迅速地转化至替诺福韦;替诺福韦在大鼠和兔观察的暴露是54(大鼠)和85(兔)倍较高于人类替诺福韦在推荐的每天剂量时的暴露。因为在与TDF比较时替诺福韦艾拉酚胺是被迅速地转换至替诺福韦和在大鼠和小鼠中替诺福韦艾拉酚胺给药后观察到一个较低的替诺福韦暴露,对替诺福韦另一个前药给药,一个在大鼠围产期发育研究是仅用TDF进行。剂量至600 mg/kg/day通过哺乳被给予;在子代在妊娠天7未观察到不良效应[和哺乳天20]在替诺福韦暴露约12 [18]倍较高于在人类在推荐的VEMLIDY每天剂量时暴露。
    8.6 肾受损
    有轻度,中度,或严重肾受损患者中无VEMLIDY剂量调整。建议在肾病终末期患者中(估算肌酐清除率低于15 mL每分钟)不用VEMLIDY[见临床药理学(12.3)].
    8.7 肝受损
    在有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者无VEMLIDY剂量调整。在有失代偿肝硬化(Child-Pugh B或C)患者中未曽确定VEMLIDY的安全性和疗效;所以建议在有失代偿(Child-Pugh B或C)肝受损患者不用VEMLIDY[见剂量和给药方法(2.4)和临床药理学(12.3)]。
    10 药物过量
    如过量发生时,监视患者毒性的证据。用VEMLIDY药物过量的治疗一般支持措施组成包括生命指征的监视以及患者的临床状态的观察。替诺福韦是有效地被血液透析去除有一个提取系数约54%。
    11 一般描述
    . VEMLIDY是一种片含替诺福韦艾拉酚胺[tenofovir alafenamide]为口服给药。替诺福韦艾拉酚胺,一种乙型肝炎病毒(HBV)核苷类似物逆转录酶抑制剂[nucleoside analog reverse transcriptase inhibitor,NRTI]在体内转化为替诺福韦[tenofovir],5’-一磷酸腺苷的无环核苷膦酸(核苷酸)类似物。
    每片含25 mg的替诺福韦艾拉酚胺(等同于28 mg的替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐)。片包括以下无活性成分:交联羧甲基纤维素钠,乳糖一水合物,硬脂酸美,和微晶纤维素。该片是薄膜包衣有被膜材料含:氧化铁黄,聚乙二醇,聚乙烯醇,滑石和二氧化钛。
    替诺福韦艾拉酚胺富马酸药物物质的化学名是是L-alanine,N- [(S)-[[(1R)-2-(6-amino-9H-purin-9-yl)-1-methylethoxy]methyl]phenoxyphosphinyl]-,1- methylethyl ester,(2E)-2-butenedioate(2:1).
    它有经验式C21H29O5N6P•½(C4H4O4)和分子量534.50。有以下结构式:
     
    替诺福韦艾拉酚胺富马酸盐是白色至至灰白色或棕褐色粉,在20 °C在水中一个溶解度4.7 mg每mL。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    替诺福韦艾拉酚胺是对乙型肝炎病毒的抗病毒药物[见微生物学(12.4)].
    12.2 药效动力学
    心电生理学
    在一项彻底QT/QTc研究在48例健康受试者中,在推荐剂量或在一个剂量5倍推荐剂量的替诺福韦艾拉酚胺不影响QT/QTc间期和不延长PR间期。
    12.3 药代动力学
    在表5中提供VEMLIDY的药代动力学性质。在表6中提供替诺福韦艾拉酚胺及其代谢物替诺福韦的多次给药PK参数。
     
     
    特殊人群
    老年患者,种族,和性别
    由于种族或性别已确定在替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦药代动力学无临床相关差别。在年龄65和以上受试者有限数据提示在替诺福韦艾拉酚胺或替诺福韦药代动力学临床相关差别的缺乏[见在特殊人群中使用(8.5)]。
    有肾受损患者
    相对于有正常肾功能受试者(估算肌酐清除率≥90 mL/min),在有严重肾受损受试者替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦全身暴露分别为1.9-倍和5.7-倍较高。尚未在有肌酐清除率低于15 mL每分钟患者中评价替诺福韦艾拉酚胺的药代动力学。
    有肝受损患者
    相对于有正常肝功能受试者,在有轻度肝受损受试者替诺福韦艾拉酚胺和替诺福韦全身暴露分别较低7.5%和11%。
    HIV和/或丙型肝炎病毒共感染
    尚未在有HIV和/或丙型肝炎病毒共感染受试者完全地评价替诺福韦艾拉酚胺的药代动力学。
    药物相互作用研究
    [见药物相互作用(7)]
    在表7中显示共同给药药物对替诺福韦艾拉酚胺暴露的影响。在表8中显示替诺福韦艾拉酚胺地共同给药药物暴露的影响[对有关临床建议资料见药物相互作用(7)]。未提供有关潜在药物-药物相互作用与HIV抗病毒药资料(见处方资料对恩曲他滨/替诺福韦艾拉酚胺与HIV抗病毒药相互作用)。
     
     
    12.4 微生物学
    作用机制
    替诺福韦艾拉酚胺是替诺福韦(2’-脱氧腺苷单磷酸[deoxyadenosine monophosphate]类似物)一个膦酰胺酯[phosphonamidate]的前药。替诺福韦艾拉酚胺作为一种亲脂性细胞-渗透化合物通过被动扩散和通过肝摄取转运蛋白OATP1B1和OATP1B3进入原代肝细胞。然后诺福韦艾拉酚胺通过主要地被在原代肝细胞内羧酸酯酶[carboxylesterase]1(CES1)水解转化为替诺福韦。细胞内替诺福韦随后地被细胞激酶磷酸化至药理学上活性代谢物二磷酸替诺福韦。二磷酸替诺福韦通过HBV逆转录酶被掺入至病毒DNA抑制HBV复制,它导致DNA链终止。
    二磷酸替诺福韦是哺乳动物DNA聚合酶的弱抑制剂,其中包括线粒体DNA聚合酶γ和在细胞培养中对线粒体没有毒性的证据。
    在细胞培养中抗病毒活性
    在一个瞬时转染测定利用HepG2细胞对一组代表基因型A-H的HBV临床分离株评估替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性。对替诺福韦艾拉酚胺的EC50(50%有效浓度)值范围从34.7至134.4 nM,有一个总体均数EC50值86.6 nM。在HepG2细胞中 CC50(细胞毒50%浓度)值是大于44,400 nM。在细胞培养结合抗病毒活性研究替诺福韦与HBV核苷逆转录酶抑制剂恩替卡韦,拉米夫定,和替比夫定,未观察到拮抗活性。
    在临床试验中耐药性
    在研究108和110未治疗过和经历治疗受试者接受VEMLIDY的一个合并分析中,进行对基因型耐药分析对配对基线和用-治疗HBV分离株对受试者或经历病毒学突破(2次连续访问有HBV DNA大于或等于69 IU/mL[400 拷贝/mL]曽低于69 IU/mL后,或1.0-log10或在HBV DNA从低谷较大增加)至周48,或有HBV DNA大于或等于69 IU/mL在早期终止时或周24后。在在HBV逆转录结构域中治疗出现氨基酸取代,所有发生在多态性部位,在有些被评价HBV分离株被观察到(5/20);但是,没有特异性取代发生在充分频数是伴随对VEMLIDY耐药性。.
    交叉耐药性 对
    替诺福韦艾拉酚胺的抗病毒活性是被评价对一组分离株含取代伴随与利用HepG2细胞瞬时转染测定中HBV核苷逆转录酶抑制剂耐药性。HBV分离株表达拉米夫定耐药性-伴随取代rtM204V/I(±rtL180M±rtV173L)和表达恩替卡韦耐药性-伴随取代rtT184G,rtS202G,或rtM250V在存在rtL180M和rtM204V显示低于2-倍减低的敏感性(分析内变异性内)对替诺福韦艾拉酚胺。HBV分离株表达rtA181T,rtA181V,或rtN236T单取代伴随对阿德福韦耐药性在EC50值也有低于2-倍变化;但是, HBV分离株表达rtA181V加rtN236T双取代减低对替诺福韦艾拉酚胺敏感性(3.7-倍)。不知道这些取代临床相关性。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    因为替诺福韦艾拉酚胺被迅速地转化为替诺福韦和替诺福韦艾拉酚胺给药后与替诺福韦地索普西富马酸盐给药比较观察到在大鼠和小鼠一个较低替诺福韦暴露,仅用替诺福韦地索普西富马酸盐进行致癌性研究。在小鼠和大鼠进行替诺福韦地索普西富马酸盐长期口服致癌性研究在暴露高至在人类在替诺福韦地索普西富马酸盐对慢性乙型肝炎治疗剂量300 mg观察到约10倍(小鼠)和4倍(大鼠)。在这些研究替诺福韦暴露约人中VEMLIDY治疗给药后观察到暴露151倍(小鼠)和50倍(大鼠)。在雌性小鼠高剂量时,肝腺瘤增加在替诺福韦暴露约在人中给予VEMLIDY后观察到暴露的约151倍。在大鼠中,对致癌性研究发现为阴性。
    在回复突变细菌试验中(Ames试验),小鼠淋巴瘤或大鼠微核试验中在替诺福韦艾拉酚胺 没有遗传毒性。
    当替诺福韦艾拉酚胺被给予雄性大鼠在一个剂量根据体表面积比较等同于人剂量155倍,在交配前28天和和交配前14天至妊娠的天7给予雌性大鼠,对生育力,交配行为或早期胚胎发育无影响
    13.2 动物毒理学和/或药理学
    在给予替诺福韦艾拉酚胺三和九个月后,在具有相似严重性的狗中观察到后部葡萄膜中的单核细胞的最小至轻微浸润;在三个月恢复阶段后见到可逆性。在对眼毒性的无观察到不良事件水平[NOAEL],在犬中全身暴露为在人类在推荐的每天VEMLIDY剂量所见暴露的5(替诺福韦艾拉酚胺)和14(替诺福韦)倍。
    14 临床研究
    14.1 在有慢性乙型肝炎病毒感染和代偿的肝病成年中临床试验
    在有慢性乙型肝炎病毒感染与带吃的肝病成年的治疗中VEMLIDY的疗效和安全性是根据来自两项随机化,双盲,阳性对照研究的48周数据,研究108(N=425)和研究110(N=873)。在两项研究中,除了研究治疗,患者是不允许接受其他核苷,核苷酸,或干扰素。
    在研究108,HBeAg-阴性未治疗过和经历治疗受试者有代偿的肝病(无腹水证据,肝性脑病变,静脉曲张出血,INR <1.5× ULN,总胆红素 <2.5× ULN,和白蛋白 >3.0 mg/dL)以2:1比值被随机化接受VEMLIDY 25 mg(N=285)每天1次或替诺福韦地索普西富马酸盐300 mg(N=140)每天1次共48周。均数年龄为46岁,61%为男性,72%为亚裔,25%为白种人,2%为黑种人,和1%为其他种族。24%,38%,和31%分别有HBV基因型B,C,和D。21% 为经历治疗[以前治疗用口服抗病毒药,包括恩替卡韦[entecavir](N=41),拉米夫定[lamivudine](N=42),替诺福韦地索普西富马酸盐(N=21),或其他(N=18)]。在基线时,均数血浆HBV DNA为5.8 log10 IU/mL,均数血清ALT为94 U/L,和9%的受试者有肝硬化史。
    在研究110中,HBeAg-阳性未治疗过和经历治疗有代偿的肝病受试者被随机化以一个2:1 比值接受VEMLIDY 25 mg(N=581)每天1次或替诺福韦地索普西富马酸盐300 mg(N=292)每天1次共48周。均数年龄为38岁,64%为男性,82%为亚裔,17%为白种人White,和1%为黑种人或其他种族。17%,52%,和23%分别有HBV基因型B,C,和D。26%为经历治疗[以前用口服抗病毒药治疗,包括阿德福韦[adefovir](N=42),恩替卡韦(N=117),拉米夫定(N=84),替比夫定[telbivudine](N=25),替诺福韦地索普西富马酸盐(N=70),或其他(n=17)]。在基线时,均数血浆HBV DNA为7.6 log10 IU/mL,均数血清ALT为120 U/L,和7%的受试者有一个肝硬化史。
    在两项研究中,随机化是按以前治疗史分层(核苷未治疗过或经历治疗)和基线HBV DNA(<7,≥7至<8,和≥8 log10 IU/mL在研究108中;和<8和≥8 log10 IU/mL在研究110中)。在两项试验中疗效终点为在48周时有血浆HBV DNA水平低于29 IU/mL受试者的比例。在研究110中附加疗效终点包括受试者的比例有ALT归一化,HBsAg缺失和血清转化,和HBeAg缺失和血清转化。
    在表9和表10中展示在48周时研究108和110的治疗结局。
     

    在研究108中,在VEMLIDY组中在周48时实现HBV DNA <29 IU/mL有肝硬化受试者的比例为92%(22/24)和在TDF组93%(13/14)。在研究110 中在VEMLIDY和TDF组中相应的比例分别为63%(26/41)和67%(16/24)。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    VEMLIDY片含25 mg的替诺福韦艾拉酚胺是黄色,圆形,薄膜-包衣,在一侧凹陷有“GSI”和另一侧上“25”。每小瓶含30片(NDC 61958-2301-1),一个硅胶干燥剂,聚酯线圈,和用防儿童开启封闭。
    贮存在30 °C(86 °F)以下。
    ● 保持容器密闭。
    ● 仅在原始容器内分发。
    17患者咨询资料
    劝告患者阅读FDA-批准的患者说明书(患者资料)。
    乳酸酸中毒和严重肝脏肿大
    劝告患者与VEMLIDY相似药物的使用曽报道乳酸酸中毒和有脂肪变性的严重肝肿大,包括致命性病例。劝告患者如他们发生临床症状提示性乳酸酸中毒或明显肝肿大立即联系他们的卫生保健提供者和停止VEMLIDY [见警告和注意事项(5.1)]。
    治疗终止后严重肝炎的急性加重
    告知患者抗-乙型肝炎的终止,包括VEMLIDY,可能导致乙型肝炎严重急性的加重。劝告患者没有首先告知他们的卫生保健提供者不要终止VEMLIDY[见警告和注意事项(5.2)]。
    在有HIV-1共感染患者中HIV-1耐药性发生的风险
    告知患者如他们有或发生HIV感染和没有接受有效HIV治疗,VEMLIDY可能增加发生对HIV药物耐药性的风险[见剂量和给药方法(2.1)和警告和注意事项(5.3)]。
    肾受损新发作或恶化
    劝告患者,在伴随替诺福韦前药的使用曽报道肾受损,包括急性肾衰的病例[见警告和注意事项(5.4)]。
    药物相互作用
    劝告患者向他们的卫生保健提供者报告任何其他处方药或非处方药或草药产品包括圣约翰草的使用,因为VEMLIDY可能与其他药物相互作用[见药物相互作用(7)]。
    缺失剂量
    告知患者按照一个规则的给药时间表与食物服用VEMLIDY和避免缺失剂量很重要,因它可能导致耐药性的发生发展[见剂量和给药方法(2.2)]。
    妊娠注册
    告知患者有一个抗逆转录病毒妊娠注册监视暴露于VEMLIDY妊娠妇女胎儿的结局[见在特殊人群中使用(8.1)]。

     

  • Gilead Sciences宣布FDA已批准Vemlidy®(替诺福韦艾拉酚胺tenofovir alafenamide,TAF)
    加州FOSTER市, --(美国商业资讯)-- 016年11月10日-- Gilead Sciences有限公司 (Nasdaq: GILD)今天宣布美国食品和药品监管局(FDA)已批准Vemlidy® (替诺福韦艾拉酚胺,TAF) 25mg,一种一天一次治疗为有慢性乙型肝炎(HBV)感染有代偿肝病成年。.
    Vemlidy产品说明书有一个黑框警告关于乳酸酸中毒/严重肝肿大与脂肪变性和治疗后乙型肝炎加重的风险。见下文重要安全性资料。
    Vemlidy是一个替诺福韦[tenofovir]的新颖,靶向前药,它显示抗病毒疗效相似于和在一个剂量低于Viread® (替诺福韦地索普西富马酸盐,TDF) 300mg的十分之一。数据显示因为Vemlidy比Viread有更大血浆稳定性和更有效地输送替诺福韦肝细胞,它可能被给予较低剂量,导致在血流中较低替诺福韦。其结果,与Viread比较时,Vemlidy改善肾和骨实验室安全性参数。
    在Vemlidy临床试验中NYU Langone医疗中心,和研究人员临床教授Calvin Pan,MD说:“在美国慢性乙型肝炎是一种危及生命疾病影响至2.2百万人.,” “临床试验证实与Viread比较Vemlidy是有效与改善肾和骨安全性参数,对于有这种慢性疾病活着人们代表重要发展。”
    来自两项国际3期试验(研究108和110) ,在1,298 未治疗过和经历治疗成年有慢性HBV感染成年中的48周数据支持Vemlidy的批准。研究108用或Vemlidy或Viread随机化和治疗425例HBeAg-阴性患者,而研究110用或Vemlidy 或 Viread随机化和治疗873例HBeAg-阳性患者。两项研究都根据主要终点在治疗的48周时有慢性乙型肝炎与血浆HBV DNA水平低于29 IU/mL患者的百分率符合它们不劣效于Viread。
    两项研究的综合分析中,接受Vemlidy患者与用Viread治疗患者比较用显示在某些骨和肾实验室参数改善。在Vemlidy臂中患者还经历血血清丙氨酸转氨酶(ALT)水平的正常化数字上较高率。
    在两项研究中Vemlidy和Viread是一般地被患者很好-耐受而由于不良事件终止分别为1%和1.2%。在两研究中报道的最常见不良事件包括头痛,腹痛,疲乏,咳嗽,恶心和背痛及接受或Vemlidy或Viread患者中发生相似率。
    Gilead Sciences的总裁兼首席执行官said John Milligan,Ph.D.说:“自从1990s中期,Gilead已正在对生活在慢性乙型肝炎患者改善和简化医护,”,“Vemlidy是近十年中第一个被批准治疗这个疾病的药物,我们很高兴能提供一个新的,有效的选择,以帮助促进对患者的长期护理。”
    对TAF的另外数据将在2016年在波士顿举行的肝会议[Liver Meeting®]展示。