• 美国FDA批准药物治疗帕金森病
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm547852.htm
    2017年3月21日美国食品和药品监管局批准Xadago (safinamide)片作为一种添加治疗对有帕金森病患者当前正在服用左旋多巴[levodopa]/卡比多巴[carbidopa]和经受“不在[off]”发作。一个“不在”发作是一段时间当一位患者的药物的作用不充分,引起帕金森症状增多,例如震颤和难以行走。
    FDA的药品评价和研究中心中的神经学产品部副主任Eric Bastings,M.D.说:“帕金森是一种持续强烈不停的[relentless]疾病没有一种治愈,” “我们致力于帮助使患者得到对帕金森病另外治疗。”
    按照美国国立卫生院[National Institutes of Health]每年估计的50,000伍万美国人被诊断有帕金森病,而一百万美国人有这个情况。神经学疾患典型地发生在超过60的人们,虽然可能更早发生,当脑中细胞产生一种化学品被称为多巴胺[dopamine]成为受损的或死亡。多巴胺帮助脑的区域间传输信号,这些脑区产生平滑的,有目的运动[smooth,purposeful movement] – 例如吃,写,和剃须。疾病的早期症状是不易察觉的[ subtle]和逐渐地发生。在有些人中,帕金森病进展比其他人更迅速。
    在一项645例还正在服用左旋多巴和是经受“不在”时间的参加者的临床试验显示Xadago治疗帕金森病中的疗效。接受Xadago患者经历更获益的“用”时间,当帕金森症状减低的一个时间,没有麻烦控制无意识的运动(运动障碍[dyskinesia]),与接受安慰剂患者比较。“用”时间中增加是伴随一个减低“不在”时间和“用”时间时比治疗前对评估的运动功能测量的更佳评分。
    在549例参加者的另一个临床试验中,添加Xadago至他们的左旋多巴治疗的参加者与服用一个安慰剂参加者比较,有更多“用”时间没有麻烦控制无意识的运动,而且“用”时间比治疗前评估的运动功能的测量也有更佳评分。
    某些不应服用Xadago患者。这些包括有严重的肝问题患者,或服用一种药物用于治疗咳嗽或感冒被称为右美沙芬[dextromethorphan]患者。它也应没有被服用另一种药物的患者服用,被称为单按氧化酶抑制剂(MAOI)因为它可能致血压中突然严重增加,或被患者服用一种阿片类药物,圣约翰草药[St. John’s wort],某些抗抑郁剂(例如5羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂,三环类,四环素[tetracyclics],和三唑并吡啶[triazolopyridines]),或环苯扎林[cyclobenzaprine],因为它可能致一种危及生命反应被称为5-羟色胺综合证。
    在服用Xadago患者中最常观察到的不良反应为不能控制的自主运动,下降[falls],恶心,和睡眠和入睡麻烦(失眠)。
    严重的,但较低常见,风险包括以下:加重高血压;当用MAOIs,抗抑郁剂,或阿片类药物时5-羟色胺综合证;在白天生活活动期间入睡;幻觉和精神行为;冲动控制/强迫行为的问题;撤药-紧急高热和混乱;和视网膜病理学。
    FDA授权批准Xadago至Newron Pharmaceuticals.
     

     

  • 观察2017年抗体
    Janice M. Reichert
    Executive Director,The Antibody Society,Framingham,MA,USA
    ARTICLE HISTORY
    接受 5 12月 2016
    Accepted 5 12月 2016
    摘要
    超过50个研究单克隆抗体(mAb)治疗药当前正在在后期临床研究进行评价,这被预计驱动一种趋向在近期首次上市批准至少6–9 mAbs每年。在美国,2014和2015期间分别总共6和9 mAbs被赋予首次批准,所有这些产品也在欧州被批准。2016年12月1日,6个mAbs (atezolizumab,olaratumab,reslizumab,ixekizumab,bezlotoxumab,oblitoxaximab)曽在欧洲或美国被赋予首次批准。Brodalumab,2016年7月在日本被赋予一个首次批准。对brodalumab在欧洲和美国对US上市申请监管行动预计不会至2017。在2017,首次EU或US 批准可能也授权共至少9个mAbs (ocrelizumab,avelumab,Xilonix,inotuzumab ozogamicin,dupilumab,sirukumab,sarilumab,guselkumab,romosozumab)它们尚未在任何国家被批准。公司计划对监管递交的宣布和估计完成日期为临床研究后期,和假设结果是阳性,上市申请共至少6个抗体治疗药(benralizumab,tildrakizumab,emicizumab,galcanezumab,ibalizumab,PRO-140)现正在临床研究后期评价在2016*或2017年12月期间可能提交。在2017观察的其他抗体包括20个mAbs正在关键性研究中评价曽估算的主要完成日期在2016晚期或2017时。在这些中,5个mAbs是为癌症(durvalumab,JNJ-56022473,ublituximab,anetumab ravtansine,glembatumumab vedotin)和15个mAbs是为非-癌症适应证 (caplacizumab,lanadelumab,roledumab,tralokinumab,risankizumab,SA237,emapalumab,suptavumab,erenumab,eptinezumab,fremanezumab,fasinumab,tanezumab,lampalizumab,brolucizumab)。来自这些研究在2017或2018递交上市申请阳性结果可能使,或为另外研究提供正当理由。*见附注更新至2016年12月31日证据
    缩写:ADC,抗体-药物结合物;AML,急性粒性白血病;BLA,生物制品许可申请;EMA,欧洲药品管理局;FDA,美国食品和药品监管局;HNSCC,头和颈部鳞状细胞癌;IV,静脉;mAb,单克隆抗体;NSCLC,非小细胞肺癌;PK,药代动力学;PASI,银屑病面积和严重性指数;RA,类风湿样关节炎;SC,皮下。
    引言
    自从2010,系列‘观察抗体’文章1-9曽记录单克隆抗体(mAb)治疗药的商业开发的关键性事件,与集中在第一个关键临床研究的开始,首次上市申请对欧洲药品管理局(EMA)或美国食品和药品监管局(FDA)的递交,和首次上市批准。这篇对‘2017抗体观察’报告包括52个mAbs的详细当前地在后期研究为癌症(20 mAbs)或非-癌症(32 mAbs)适应证,9个mAbs有第一次上市申请在审评下,而在2016年7个抗体被赋予首次上市批准。由于文献对这些抗体治疗药的实质量,只有最近临床研究结果被引用。
    2016期间首次赋予批准
    2016年12月1日,在2016年7个单克隆抗体(mAb)治疗药曽被授予它们的首次上市批准。在这些其中,6个在或欧盟(EU)或美国(US)被赋予首次批准(表1),和1个(brodalumab)在日本被授权批准。批准包括2个mAbs为癌症(atezolizumab,olaratumab),3个mAbs为免疫介导疾患(reslizumab,ixekizumab,brodalumab)和2个mAbs为传染病(bezlotoxumab,oblitoxaximab)。
    Atezolizumab (Tecentriq®)在美国2016年3月被批准为治疗有局部晚期或转移泌尿道上皮癌患者。该mAb接受突破性治疗指定,优先审评状态和加快批准对这个适应证。Atezolizumab,它靶向程序化细胞死亡配体1(PD-L1),随后2016年10月被FDA批准对非小细胞肺癌。2016年11月时,atezolizumab尚未在EU被批准,但EMA正在进行一个上市申请的授权。该mAb的靶点,PDL1,与程序化死亡受体1(PD-1)相互作用,它负性地调节T-细胞受体信号和抑制抗-肿瘤T-细胞功能。而atezolizumab是将被批准第一个抗-PD-L1抗体,在2014年授权批准了两个抗-PD-1抗体,nivolumab和pembrolizumab。Nivolumab被批准对何杰金淋巴瘤,转移黑色素瘤,转移肾细胞癌,和鳞状非小细胞肺癌和头和颈部复发或转移鳞状细胞癌;pembrolizumab是被批准为非小细胞肺癌,转移黑色素瘤,和复发头和颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。Atezolizumab是当前地正在有其他类型癌症患者的3期研究,包括乳癌,肾细胞癌,膀胱癌,和小细胞肺癌。
    Olaratumab(Lartruvo®),一个人IgG1靶向血小板-衍生生长因子受体α(PDGFRα) 2016年10月被FDA首次批准为软组织肉瘤。在美国该mAb接受对这个适应证的快速通道,突破性治疗和孤儿药物指定,优先审评状态和加快批准。在2016年11月,欧盟授与一个条件性上市授权对olaratumab与多柔比星[doxorubicin]组合为成年患者有晚期软组织肉瘤的治疗,患者是不能用手术或放疗和以前未曽用多柔比星治疗。在欧洲,一个条件性上市可被授予一个医药产品满足未被满足的医疗需求当对公共卫生获益可供利用胜过内在的风险,在事实上仍需要另外数据。Olaratumab有一个欧盟对软组织肉瘤的孤儿药物指定。在133例有软组织肉瘤患者一项开放,随机化,活性药物对照研究评价olaratumab的安全性和疗效。对接受olaratumab与多柔比星患者分别为26.5和8.2个月,与只用多柔比星患者比较中位总体生存和无进展生存分别为14.7和4.4个月。10来自正在进行3期ANNOUNCE研究结果(NCT02451943)比较olaratumab/多柔比星组合与单独用多柔比星在有晚期或转移软组织肉瘤患者可被用于支持一个继续授权。
     
    Reslizumab(Cinqair®,Cinqaero®),一个抗-白介素(IL)-5人源化mAb在小鼠骨髓瘤细胞(NS0)中生产,2016年分别3月和8月被FDA和欧盟赋予上市批准。在美国产品适用为有严重哮喘年龄18岁和以上患者添加维持治疗,和有一个嗜酸性表型。在欧洲,reslizumab是适用作为添加治疗在成年患者有严重嗜酸性哮喘控制不适当地尽管高剂量吸入的皮质激素加另外药品为维持治疗。推荐剂量是3 mg/kg一次每四周历时20–50分钟静脉(IV)输注给予。
    Ixekizumab(Taltz®),一种抗-IL-17A人源化mAb在中国仓鼠卵巢(CHO)细胞生产,分别被FDA和欧盟在2016年3月和5月被赋予上市批准。在美国和欧盟,ixekizumab是适用为有中度至严重斑块性银屑病成年治疗患者是对全身治疗备选者;在美国处方资料表明有中度至严重斑块性银屑病成年是对光治疗备选者也可能接受产品。推荐剂量是通过皮下(SC)注射160 mg(两次80 mg 注射)在周0,接着80 mg (1次注射)在周2,4,6,8,10,和12,然后每4周80 mg维持给药(一次注射)。
    Brodalumab(LUMICEF®)是一种人抗-IL-17受体一种mAb抑制IL-17A,IL-17F和其他IL-17的生物学活性。2016年7月4日产品在日本被劳动和福利部赋予首次上市批准,为寻常型银屑病,银屑病关节炎,脓疱性银屑病,和红皮病型银屑病的治疗。在成年,推荐剂量是210 mg SC 给药在周0,1,和2,接着每2周210 mg。2016年7月美国FDA进行brodalumab一个生物制品许可申请(BLA)审评, FDA的皮肤学和眼科药物咨询委员会投票18比0建议brodalumab注射液,210 mg的批准,为有中度至严重斑块性银屑病成年患者。FDA的申请的行动日期为2017年11月16日,是延后3个月,而行动日期是现在2017年2月16日。EMA正在进行一个brodalumab在银屑病上市授权。
    Bezlotoxumab(ZINPLAVATM),一个人IgG1 mAb靶向艰难梭菌毒素B,2016年10月FDA被赋予批准为减少艰难梭菌感染(CDI)复发在正在接受抗细菌药物治疗的CDI成年和患者是处在CDI复发高风险。推荐剂量是一个单剂量的10 mg/kg作为一个历时60分钟IV输注给药。EMA正在进行一个对bezlotoxumab上市授权申请。
    Obiltoxaximab(ANTHIM®)是一个嵌合IgG1靶向的保护性抗原炭疽杆菌外毒素。FDA在2016年3月批准该产品。Obiltoxaximab是适用在成年和儿童患者为治疗吸入性炭疽由于炭疽杆菌与适当抗细菌药联用,和为预防吸入性炭疽当不能得到或适当另外治疗。在新西兰白兔用oblitoxaximab治疗后观察到生存一个剂量-依赖增加和食蟹猴通过吸入用炭疽杆菌Ames株芽孢挑战。对成年患者推荐剂量为16 mg/kg;对儿童患者,推荐剂量范围从16–32 mg/kg依赖于患者体重。在成年健康志愿者研究产品安全性和药代动力学(PK);没有研究包括有吸入炭疽患者。在儿童人成年群没有oblitoxaximab安全性或PK研究;一个儿童患者人群PK方法被用于预测可能提供有暴露与成年观察到暴露有可比性。
    对2017计划:监管行动
    2016年12月1日,上市申请共10个抗体治疗药(表2)正在被或FDA或EMA评价对分别在美国或欧洲首次批准的可能性。这些10个mAbs中,9个(ocrelizumab,avelumab,Xilonix,inotuzumab ozogamicin,dupilumab,sirukumab,sarilumab,guselkumab,romosozumab)尚未在任何国家批准过。
    Ocrelizumab(OCREVUS)是一个人源化IgG1 mAb靶向CD20。上市申请对ocrelizumab为治疗复发多发性硬化症和多发性硬化症(MS)主要进展正在被EMA和FDA审评。Ocrelizumab被赋予FDA的突破性治疗指定,和申请接受优先审评。FDA对申请行动日期是2017年3月28。上市申请是根据来自三项3期研究,OPERA I(NCT01247324),OPERA II(NCT01412333),和ORATORIO(NCT01194570)阳性结果。它们的研究设计相同,OPERA I和OPERA II评价600 mg ocrelizumab IV给药每6个月的疗效和安全性与44 mg干扰素β-1a (Rebif®)SC给药每周3次在1,656例有复发型MS比较。与Rebif®比较,ocrelizumab显示更优疗效减低年复发率和持续的残疾进展共至少三和共至少6个月.11 ORATORIO研究评价600 mg ocrelizumab通过IV输注给予每6个月的疗效和安全性与安慰剂732有原发性进展MS人比较。与接受安慰剂患者比较,在该研究中接受ocrelizumab患者持续的残疾进展显示显著减少共至少三和共至少6个月,以及其他进展疾病的测量[11]。
    Avelumab,一个抗-PD-L1 人IgG1 mAb,正在被EMA和FDA进行审评作为对转移Merkel细胞癌一种治疗。上市申请是根据数据来自2期JAVELIN Merkel 200研究(NCT02155647),它证实有意义肿瘤反应在有转移疾病以前化疗后进展患者。12 Avelumab接受来自EMA一个孤儿药物指定。Avelumab被FDA赋予突破性治疗,快速通道和孤儿药物指定对Merkel细胞癌; BLA被赋予一个优先审评。Avelumab还正在进行在有其他类型癌症,包括非小细胞肺,肾细胞,卵巢,胃和泌尿上皮癌患者的3期研究进行评价。
    XilonixTM是一个人mAb靶向IL-1α被EMA进行审评作为一个为转移结肠直肠癌治疗。一个选择被CHMP对上市授权申请为XilonixTM是预计在2016;如选择是有利的,被EC选择决策可能将发生在2017年。申请包括数据来自一项3期研究显示在用XilonixTM治疗患者与安慰剂比较相对反应率76%改善(分别33%相比19%,;p = 0.0045)[13\。XilonixTM被FDA赋予为癌症厌食-恶病质综合征的快速通道指定。
     
    Inotuzumab ozogamicin是一个人源化IgG4抗-CD22抗体-药物结合物(ADC)。分子包括calicheamicin,在次要沟结合DNA和引起链断裂,通过一个可裂解连接物结合至inotuzumab。EMA正在审评上市授权申请为急性淋巴性白血病(ALL)。在欧洲对这个适应证抗体-药物结合物ADC有孤儿药物指定。3期INO-VATE ALL研究(NCT01564784)的结果评价inotuzumab ozogamicin的安全性和疗效,研究者选择化疗在326例有复发难治的CD22-阳性ALL成年患者显示对一些测量超过化疗的改善,包括 完全血液学消退和无进展生存[14]。Inotuzumab ozogamicin被FDA对ALL赋予突破性治疗和孤儿药物指定。
    Dupilumab(Dupixent®),一个抗-IL-4Rα IgG4 mAb,正在被EMA和FDA进行审评为异位性皮炎。该mAb有突破性治疗指定对这个适应证,和BLA被赋予一个优先审评。FDA对申请行动日期为2017年3月29日。在3期SOLO 1(NCT02277743)和SOLO 2 (NCT02277769)研究中,有相同设计和总共包括1379例患者,dupilumab与安慰剂比较,改善异位皮炎体征和症状[15]。
    Sirukumab是一个人抗-IL-6 mAb正在被EMA,FDA和日本劳动和福利部评价为有中度地和严重地活动性类风湿样关节炎(RA)成年患者治疗。来自3期SIRROUND程序数据,包括五项研究(SIRROUND-D,SIRROUND-T,SIRROUND-H,SIRROUND-M和SIRROUND-LTE),作为对上市申请递交基础。在SIRROUND-H(NCT02019472),患者给予50 mg sirukumab每4周和患者给予100 mg sirukumab每2周经受它们的疾病活动性评分(DAS28)从基线显著均数变化在周24 (分别-2.58和-2.96),与给予40 mg adalimumab每2周患者均数变化比较-2.19 (分别P = 0.013和P < 0.001)。在SIRROUND-T(NCT01606761),患者难治性或对一种或更多抗-肿瘤坏死因子治疗不能耐受接受sirukumab显示与接受安慰剂患者比较活动性RA的体征和症状显著改善[16]。
    Sarilumab,一种人IgG1靶向IL-6R,正在被EMA,FDA和日本劳动和福利部进行审评为,在有中度地和严重地活动性RA成年患者治疗。递交至FDA的BLA已进行第一次审评。在2016年10月28日,Sanofi和Regeneron制药宣布FDA已发出关于BLA完全反应信件。FDA确定在Sanofi Le特征设施递交和完成常规优良制造实践观察时的不足。如果不足被适当地解决,申请可进行第二次审评。对sarilumab的上市申请是根据来自SARILRA 临床开发计划七项3期试验结果,包括SARIL-RA-MOBILITY,SARIL-RA-TARGET和SARIL-RA-MONARCH。这些研究合并数据来自超过3,300例有中度地和严重地活动性RA成年。SARIL-RA-MONARCH研究(NCT02332590)纳入369例有活动性RA成年患者是对氨甲喋呤[methotrexate]反应不适当,不能耐受,或不适宜备选者。患者接受或SC sarilumab单药治疗(200 mg每2周)或adalimumab单药治疗(40 mg每2周);对adalimumab反应不适当患者可增加至每周给药。主要终点是在24周时DAS28-ESR从基线变化,对sarilumab是-3.28,对adalimumab是-2.20,p < 0.0001[17,18]。
    Guselkumab(CNTO 1959),一个IgG1 mAb靶向IL-23 p19亚单位,正在被FDA和EMA进行审评作为一种对斑块性银屑病治疗。三项3期研究,VOYAGE1和(NCT02207231和NCT02207244)和NAVIGATE(NCT02203032)评价Guselkumab在银屑病患者的安全性和疗效。VOYAGE1和2研究在有中度至严重斑块性银屑病患者评估100 mg SC剂量guselkumab相比Humira®(adalimumab)或安慰剂的效应。VOYAGE1研究的结果在2016年9月举行的25届皮肤学和性病学的欧洲学术学会上报告[19]。在周16时,接受guselkumab患者显著较高比例实现一个研究者全面评估在银屑病面积严重程度指数评分被清除或最小疾病和至少90%改善(分别85.1%和73.3%)与用Humira®患者比较(分别65.9%和49.7%)。对这些终点的数值也显著地较高在患者接受guselkumab相比安慰剂。来自VOYAGE2和AVIGATE研究的发现,它评价guselkumab的疗效和安全性为治疗受试者有中度至严重斑块-类型银屑病和对ustekinumab不适当反应患者,尚未释放。
    Romosozumab是一个人源化IgG2 mAb靶向硬骨素。一项对romosozumab为治疗在绝经期妇女中处于骨折的风险增加骨质疏松症BLA被FDA进行审评。申请接受一个标准审评,和FDA的行动日期是2017年7月19日。BLA包括数据来自安慰剂-对照3期FRAME研究(NCT01575834)其中~7,200患者接受或210 mg romosozumab SC给予每月或安慰剂SC每月共12-月双盲研究期。患者然后进入开放期其中所有患者接受60 mg denosumab SC每6个月共12个月。在FRAME研究,romosozumab显著地减低新椎体骨折的发生率在绝经期妇女中有骨质疏松症至12和24个月[20]。也正在评价有骨质疏松症男性的临床研究romosozumab的安全性和疗效。
    抗体在2016或2017后期可能进入监管审评
    根据公司计划为监管递交的宣布和对2/3或3期研究估计完成日期,和假设研究结果是阳性,为上市申请至少有6个抗体治疗药(benralizumab,tildrakizumab,emicizumab,galcanezumab,ibalizumab,PRO-140)现正在评价在后期临床研究可能在2016年12月或2017时递交。.
    Benralizumab(MEDI-563)是一种唐工程化抗-IL-5受体一个IgG1诱导迅速和接近完全耗竭嗜酸性。该mAb是衍生自Kyowa Hakko Kirin的POTELLIGENT_ FUT8-敲除中国仓鼠卵巢细胞,产生无岩藻糖基化[afucosylated]抗体[21]。5项3期研究曽评价Benralizumab作为对哮喘治疗已被完成,而在2016年11月1日正在进行4项另外3期研究哮喘患者评价。最近发表两项3期研究,SIROCCO和CALIMA的结果[22,23]。3期SIROCCO研究(NCT01928771)在有严重未控制哮喘与嗜酸细胞增多患者(12–75岁)评价benralizumab添加至高剂量吸入皮质激素加一个长效β2激动剂的安全性和疗效[22]。患者被给予30 mg benralizumab或每4周(400例患者)或每8周(398例患者;首先每4周三剂)或安慰剂每4周(407例患者)共48周作为添加至他们的标准治疗。当benralizumab给予每8周,而不是每4周,与安慰剂比较,哮喘症状被改善。两种benralizumab给药方案与安慰剂比较,减低年哮喘加重率历时48周(对4周时间表率比值分别为0.55,95% CI 0.42–0.71;p < 0.0001和对8周0.49,0.37–0.64;p < 0.0001)[22]。3期CALIMA研究(NCT01914757)在对吸入的皮质激素加长效β2激动剂不能适当地控制的哮喘的成年和青少年中评价benralizumab的疗效和安全性[23]。在56周研究阶段期间,患者接受30mg benralizumab或每4周(425例患者)或每8周(441例患者),或安慰剂(440例患者)。对患者接受benralizumab用或4周年加重率是显著地较低(率0.60[95% CI 0.48–0.74],率比值0.64 [95% CI 0.49–0.85],p =0.0018,n = 241)或8周时间表(率 0.66 [95% CI 0.54–0.82],率比值0.72 [95% CI 0.54–0.95],p = 0.0188,n = 239),与安慰剂比较(率 0.93 [95% CI 0.77–1.12],n = 248)[23]。AstraZeneca已表明计划2016年结束前递交对benralizumab上市申请。
    Tildrakizumab(MK-3222),一个IgG1 mAb靶向IL-23 p19亚单位,正在进行评价作为对银屑病治疗3期研究。最近报道tildrakizumab在有慢性斑块性银屑病患者2b期研究(NCT01225731)的结果24。这项研究在355例成年进行被随机化接受SC剂量的tildrakizumab(5,25,100,200 mg)或安慰剂在周0和4和其后每12周直至周52。在周52时研究药物给予被终止和参加者被随访至周72。在周16时,在5-,25-,100-和200-mg tildrakizumab和安慰剂组分别有33.3%(n = 14),64.4% (n = 58),66.3% (n = 59),74.4% (n = 64)和4.4% (n = 2)的患者实现一个75%皮肤清除率(银屑病面积和严重性指数(PASI)75)(P ≤ 0.001对每个tildrakizumab剂量相比安慰剂)。PASI 75反应一般地维持至周52,和药物给药被终止阶段期间仅4%(8/222)实现PASI 75患者其反应在周52时复发24。在两项3期研究评价Tildrakizumab其中mAb被SC 给予银屑病患者在一个剂量100或200 mg在周0和周4,和其后每12周直至研究结束或参加者终止。3期研究NCT01729754是一项52-周活性对比药(50 mg依那西普[etanercept])和安慰剂-对照,平行组设计研究在有中度至严重慢性斑块性银屑病患者评价SC tildrakizumab的疗效和安全性/耐受性,接着一个可选择的长期安全性延伸研究。合格的参加者可能纳入在延伸研究有一个附加的治疗期直至192周,接着一个20周随访期。纳入为1090例患者。3期研究NCT01722331是一项64-周研究用一个相似设计,但它不包括一个活性对比药臂。纳入为772例患者。研究是符合主要终点25。在这项研究中,一个平均63%的患者是被给予100 mg tildrakizumab在周12实现一个PASI 75,而28周后77%实现一个PASI 75。用100 mg剂量在周12和28,分别平均57%和66%的患者有一个医生的全面评估清除或最小评分。在周12和28,分别一个平均64%和78%的患者被给予200 mg tildrakizumab实现PASI 75, 在那些时间框架有59%和69%的患者显示PGA评分清除或最小25。
    Emicizumab(ACE910,RG6013,RO5534262)是一个不对称双特异性IgG4 mAb结合因子IXa和因子X两者,因此取代因子VIII的功能[26,27]。该mAb是利用Chugai的专有不对称再-工程化技术-免疫球蛋白制造,它掺入三个双特异性抗体工程化方法:1) 引入共同的轻链以减少轻和重链组合的数量;2) 引入两个重链的电荷不同促进靶向双特异性分子的纯化;和3) 使用两个重链的静电转向促进靶向双特异性分子的表达[28]。Emicizumab正在进行评价作为对血友病A一种治疗。对血友病A医护的当前标准是预防和阵发性静脉输注因子VIII,它有一个短半衰期(8–12小时)。在一项3期研究(NCT02622321)患者被用阵发性或预防性旁路药剂以前治疗过有抑制剂血友病A患者中正在评价每周1次皮下注射预防性emicizumab给药。患者将接受emicizumab或安慰剂在剂量3 mg/kg/week共4周接着1.5 mg/kg/week至研究的结束。将被纳入估计118例患者,而研究的主要完成日期是2017年2月。美国FDA赋予突破性治疗指定,它被意向加快对严重或危及生命情况药物的开发和审评,对emicizumab为预防性治疗的人们其年龄为12岁或以上有血友病A有因子VIII抑制剂。来自NCT02622321研究阳性结果可能使在2017递交一个上市申请。
    Galcanezumab(LY2951742),一个IgG4 mAb靶向降钙素[calcitonin]基因-相关肽,正在有头痛或偏头痛患者进行评价研究。在一项安慰剂-对照2期研究(NCT01625988),成年患者有4至 14偏头痛头痛天每月被给予150 mg galcanezumab作为一个SC注射每2周1次共12周[29]。对galcanezumab相比安慰剂给药,偏头痛头痛天数从基线至周12平均变化分别为-4.2(减低62.5%) 相比-3.0(减低42.3%)。Galcanezumab正在进行评价5项3期研究有主要完成日期在2017。REGAIN研究(NCT02614261)是galcanezumab 在有慢性偏头痛患者中一项随机化,双盲,安慰剂-对照研究。该mAb通过SC1月1次给予共3个月,和主要测量结局是每月偏头痛头痛天数从基线均数变化。对研究估算的纳是825例患者;主要完成日期是2017年2月。在EVOLVE-1(NCT02614183)和EVOLVE-2(NCT02614196)研究,galcanezumab将被评价对阵发性偏头痛的预防。在两项研究中,galcanezumab是通过SC给予1月1次共6个月,而结果将与接受安慰剂患者比较。主要测量结局是每月偏头痛头痛天数从基线均数变化,和对两研究估算的纳入是各825例患者。对EVOLVE-1和EVOLVE-2主要完成日期分别是2017年2月和6月2017。在galcanezumab在有慢性群集性头痛患者3期NCT02438826随机化,双盲,安慰剂-对照研究,mAb是通过SC注射给药每30天共12周,然后每30天研究长期开放延伸共12个月。主要测量结局是每周群集性头痛发作频数从基线均数变化。估算的纳入是162例患者,和主要完成日期2017年5月。Galcanezumab还正在3期NCT02614287开放研究在有或没有先兆阵发性或慢性偏头痛患者评价药物较长期安全性。在这项研究,galcanezumab通过SC注射给予每月1次共至12个月,而主要测量结局是终止的参加者百分率。估算的纳入是250患者,和主要完成日期2017年9月。Eli Lilly, galcanezumab研究的承办单位,曽说对galcanezumab阵发性和慢性群集性头痛或偏头痛上市申请可能在2017年[30]。
    Ibalizumab,一个抗-CD4 IgG4 mAb,正在进行评价作为一个治疗对人免疫缺陷病毒(HIV)-1 感染。该mAb结合至CD4的第二个细胞外结构域,因此阻断病毒但维持CD4C免疫细胞的正常免疫学功能。FDA曽授权ibalizumab快速通道,突破性治疗,和孤儿药物指定。Ibalizumab加一个优化的背景方案(OBR)正在3期TMB-301研究中被评价(NCT02475629)治疗-经受患者被有多药抗药HIV-1感染。抗病毒药物的OBR被选择基础是治疗史和筛选病毒抗性和嗜性测试[tropism testing]的结果。研究包括三个阶段:1) 一个对照期(天0–6)在这期间患者被监视用当前失败治疗(或无治疗,如患者已失败和终止治疗在以前筛选8周内);2) 一个 必要的单药治疗阶段(天7–13)在这个期间患者继续用当前失败治疗和接受一个静脉(IV)2000 mg剂量(负荷剂量)的ibalizumab在天7;和3)一个维持阶段(天14-周25)在这个期间OBR,它必须包括至少一个药物对它患者的病毒是易感的,被启动的;开始在天21,800 mg的ibalizumab被给予每2周至周23。主要疗效终点ibalizumab治疗开始后7天研究的天14在HIV-1 RNA实现一个 ≥ 0.5 log10减低患者的比例。总共40患者已被纳入研究。2016年10月报告的结果表明患者经历接受负荷剂量的ibalizumab后病毒负荷显著减低除了他们失败的抗逆转录病毒治疗(或无治疗)。病毒负荷平均减低为1.1 log10,有83%(33/40)和60%的患者分别实现一个≥ 0.5 log10和≥1.0 log10减低31。Theratechnologies公司及其伙伴,TaiMed Biologics公司,曽表明3期研究为对一个BLA的完成最后关键性临床研究需要的,尽管在TMB-301研究已完成治疗患者被提供参加TMB-311扩展评估研究(NCT02707861)。
    PRO140是一个人源化IgG4k mAb靶向趋化因子受体CCR5,它被表达在巨噬细胞,树突状细胞和记忆T细胞,以及其他细胞类型上。HIV感染期间,CCR5作用如同一个共-受体为进入病毒。PRO140特异性地抑制CCR5-向性(R5)类型1HIV。2b/3期两-部分研究(NCT02483078),将评价PRO-140与存在的抗逆转录病毒治疗(ART)(失败方案)联合的疗效,安全性,和耐受性。在这项研究,PRO140 (350 mg)每周SC与已存在ART给予共一周。一周后,所有受试者进入24-周单臂,开放治疗期。这个阶段期间,所有患者接受PRO140 SC注射和OBR。接受PRO-140和OBR患者的反应将与接受安慰剂和OBR患者比较。主要测量结局是1-周双盲治疗期结束时在HIV-1 RNA 病毒负荷从基线有≥ 0.5 log10减低患者的比例。第二个结局测量包括在周25,实现HIV-1 RNA < 400 copies/mL和在HIV-1 RNA水平(log10 copies/mL)< 50 copies/mL,从基线均数变化,和从基线均数变化在CD4细胞计数对所有患者和每一层内参加者的百分率。估算的纳入为30患者,和估算的主要完成日期是2017年8月。PRO-140接受FDA的快速通道指定;CytoDyn已表示一个滚动的BLA递交预计在2017年[32]。
    在3期研究与完成日期在2016晚期或2017期间的抗体:癌症适应证
    总共20个对癌症适应证研究mAbs是当前地在后期临床研究(表3)。这些中,5个mAbs (durvalumab,JNJ-56022473,ublituximab,anetumab ravtansine,glembatumumab vedotin) 是进行评价 在关键性2期,2/3期或3期研究有估算的主要完成日期在2016后期或2017期间。来自这些研究阳性结果可能使在2017或2018递交上市申请,或为附加研究提供正当理由。
     
    Durvalumab(MEDI-4736)是一个IgG1 mAb被工程化预防抗体-依赖细胞-介导细胞毒性(ADCC) 33。它的靶点,PD-L1,结合PD-1和CD80 (它也结合CTLA-4和CD28),和因此抑制 T细胞的活化。通过阻断PD-L1与PD-1和CD80的相互作用,durvalumab可能有助于克服在抗-肿瘤T细胞PD-L1信号免疫抑制效应。三项3期研究(ARCTIC,MYSTIC,PACIFIC)评价durvalumab 有或无其他药物在有非小细胞肺癌(NSCLC)患者的效应,有估算的主要完成日期在2016后期或2017期间。开放,随机化ARCTIC研究(NCT02352948)将评价durvalumab作为单药治疗给药或与抗-CTLA-4 tremelimumab(CP-675,206)组合相比标准医护在患者有局部晚期或转移NSCLC(IIIb-IV期)患者有接受至少两种以前全身治疗方案,包括一种基于铂化疗方案,和没有已知的表皮生长因子受体(EGFR)-活化突变或间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排[34]。患者有PD-L1-阳性肿瘤将接受durvalumab单药治疗(10 mg/kg IV每2周共至12个月)和那些有PD-L1-阴性肿瘤将接受durvalumab加tremelimumab组合比较(durvalumab 20 mg/kg IV每4周加tremelimumab 1 mg/kg IV每4周共至12周然后单独durvalumab 10 mg/kg IV每2周共34周)或任何一种药物作为单药治疗(durvalumab单药治疗如上;tremelimumab单药治疗10 mg/kg IV每4周共24周然后每12周共24周)。主要测量结局是总体生存和无进展生存。估算的纳入是730和估算的主要完成日期为2016年11月。3期MYSTIC研究(NCT02453282)正在评价durvalumab加tremelimumab联合治疗的疗效和安全性和有EGFR和ALK野生型局部晚期或转移 NSCLC患者durvalumab单药治疗相比较基于铂标准医护化疗在一线治疗。主要测量结局为总体生存和无进展生存。估算的纳入是1092和主要完成日期是2017年1月。3期PACIFIC研究(NCT02125461)正在评价durvalumab作为顺序治疗在患者有局部晚期,不能切除NSCLC (III期)患者在确定性,基于铂,同时化放射治疗后没有进展。主要测量结局为总体生存和无进展生存。估算的纳入为702和估算的主要完成日期为2017年5月。Durvalumab还正在评价其他癌症3期研究,包括三-阴性乳癌,HNSCC和膀胱癌。该mAb接受FDA的快速通道指定为有PD-L1-阳性转移HNSCC患者治疗和突破性治疗指定为有PD-L1-阳性不能手术的或转移泌尿道上皮膀胱癌其肿瘤一个标准基于铂方案期间或后已进展患者的治疗。在2016年11月早期,FDA对有HNSCC在durvalumab作为单药治疗和与tremelimumab联用临床试验部分临床保持纳入新患者。在这个行动后AstraZeneca决定暂停纳入同时与出血相关不良事件在3期KESTREL(NCT02551159)和EAGLE (NCT02369874)研究被研究。在2016年11月后期暂停过去,和研究纳入预期进展。
    JNJ-56022473,以前称为CSL362,是一个Fc-工程化mAb靶向IL-3受体α-链(CD123),它是在急性白血病细胞高度表达。Fc修饰增加对FcgRIIIa (CD16)亲和力,因此增强ADCC[35]。JNJ-56022473曽被显示在体外诱导ADCC对CD123C急性粒性白血病(AML)原始细胞和白血病干细胞和在人AML鼠异种移植模型中减低白血病细胞生长[36]。这个mAb的作用机制[36,37]可能与全身性红斑狼疮也相关[38]。用Xencor的XmAb®技术被工程化,2013年mAb全身被授权给Janssen CSL有限公司。当前临床开发是集中在评价JNJ-56022473作为一个AML治疗。在一项2-部分2/3期研究(NCT02472145)decitabine加JNJ-56022473相比单独decitabine在不是为强化化疗的备选者有AML患者中正在评价JNJ-56022473的安全性和疗效。研究的A部分将评估JNJ-56022473单药治疗的安全性和mAb的PK/药效动力学图形,和在实验治疗不适宜参加者确证推荐2期剂量(9 mg/kg JNJ-56022473)。完全反应率和总体生存对强化诱导化疗不合格的参加者有和被随机地赋予接受decitabine加JNJ-56022473或单独decitabine将在部分B中被评估。对这项研究估算的纳入是406患者,而主要完成日期为2017年3月。
    Ublituximab(LFB-R603,TGT-1101)是一种在YB2/0细胞生产的嵌合抗-CD20 IgG1 mAb。细胞株产生抗体有低岩藻糖量,和因此增强ADCC[21]。TG治疗药得到世界范围权为ublituximab所有适应证发展和商业化,除了法国和比利时,来自LFB Biotechnologies,和TG治疗药随后许可权为开发南韩和东南亚至Ildong制药有限公司。当前Ublituximab正在两项3期研究,GENUINE和UNITY-CLL有慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者中被评价。3期GENUINE研究(NCT02301156)是评价有高风险细胞遗传特征在以前治疗过CLL患者添加ublituximab至ibrutinib与单独ibrutinib比较。Ublituximab将在天1,8和15通过IV输注接着通过维持输注给药。对研究主要测量结局是总体反应率和无进展生存。估计的纳入是330和估算的主要完成日期为2017年10月。如数据是阳性,TG治疗药计划使用来自试验总体反应率数据作为基础为递交一份BLA为加快批准ublituximab,有无进展生存评估意向支持为完全批准一个存档。UNITY-CLL研究(NCT02612311)是一项随机化3期研究评价ublituximab与TGR-1202,一种研究PI3Kd抑制剂联用,为有一线和以前治疗过CLL患者。患者将被随机化至四个治疗臂:1) ublituximab C TGR-1202;2) 单独ublituximab;3) 单独TGR-1202,和4) 一个obinutuzumab + 苯丁酸氮芥[chlorambucil]活性对照臂。主要测量结局为无进展生存。一个早期中期分析将评估在ublituximab + TGR-1202联用方案中每个单药的贡献,这如成功,将允许早期终止两个单药臂。一项第二个中期分析将在完全纳入至研究后进行。如阳性,TG治疗药计划使用数据在一份递交为加快批准。假设ublituximab和TGR-1202单药臂早期终止,研究将纳入~450患者。UNITY-CLL研究估算的主要完成日期为2018年9月。
    Anetumab ravtansine(BAY 94–9343)是人抗-间皮素IgG1 mAb结合至美登木素生物素微管蛋白[maytansioid tubulin]抑制剂DM4通过一个可裂解的N-succinimidyl 3-(2-pyridyldithio) butyrate(SPDB)连接物。在一项关键性2期研究(NCT02610140)正在在有晚期或转移过表达间皮素胸膜间皮瘤患者在用基于铂/培美曲塞[pemetrexed]化疗进展后评价Anetumab ravtansine的安全性和疗效。这项研究被设计支持ADC注册。患者将接受anetumab ravtansine 6.5 mg/kg每3周作为历时1 h的IV输注给药直至疾病进展或对任何理由治疗撤去或vinorelbine 30 mg/m2每周作为一个历时6至10 min IV输注给药直至疾病进展或任何理由治疗撤去。主要测量结局为无进展生存在一个时间表~22个月。估算的纳入为210 患者,和估算的主要完成日期为2017年11月。在欧洲和美国Anetumab ravtansine被赋予对恶性胸膜间皮瘤孤儿药物指定。
    Glembatumumab vedotin(CDX-011,CR011-vcMMAE)是一个抗-糖蛋白NMB (gpNMB)人IgG2通过一个酶-可裂解的连接物结合至单甲基auristatin E(MMAE)。多种肿瘤类型过表达gpNMB,而这个过表达是伴随较短无转移生存和减低总体生存。正在关键性2期METRIC研究(NCT01997333)在有gpNMB过表达三阴性乳癌患者评价ADC。METRIC研究被设计对客观反应率或无进展生存的时间用阳性结果使Celldex应用为注册。研究的主要结局测量为无进展生存,治疗开始后每6 – 9周它被评价。估算的纳入我300患者,和估算的主要完成日期为2016年12月。Glembatumumab vedotin被FDA赋予对转移乳癌快速通道指定。
    在3期研究与完成日期在2017的抗体:非-癌症适应证
    总共32项研究mAbs为非-癌症适应证被当前地在后期研究(表4)。这些中15个mAbs (caplacizumab,lanadelumab,roledumab,tralokinumab,risankizumab,SA237,emapalumab,suptavumab,erenumab,eptinezumab,fremanezumab,fasinumab,tanezumab,lampalizumab,brolucizumab)正在进行2/3期或3期研究评价有估算的主要完成日期在2016后期或2017期间。来自这些研究阳性结果可能使在2017或2018上市申请递交,或为附加研究提供正当理由。
     
    Caplacizumab(ALX-0081)是一个人源化单-可变结构域免疫球蛋白(纳米体)靶向von Willebrand factor,和因此抑制von Willebrand因子多聚体和血小板间相互作用。在一项2期研究(NCT01151423)75例有获得性血栓栓塞性血小板减少性紫癜患者接受SC caplacizumab(10 mg每天)或安慰剂血浆交换期间和其后共30天,用caplacizumab与安慰剂比较至反应时间是显著地减低(中位时间减低39%,P = 0.005)[39]。双盲,安慰剂-对照,随机化3期HERCULES研究(NCT02553317)研究将评价caplacizumab治疗的疗效和安全性更快地减少正在进行的微血管血栓形成当给予除了标准医护治疗在受试者有一个获得性血栓栓塞性血小板减少性紫癜继续发作。患者将接受一个初始的IV剂量或caplacizumab或安慰剂接着每天SC注射共一个最小阶段6个月。主要测量结局是至血小板计数反应的时间。估算的纳入 为92患者,而研究的估算的主要完成日期为2017年10月。计划对完成HERCULES研究患者进行一项3期随访研究(NCT02878603)。
    Lanadelumab(DX-2930)是一个人IgG1 mAb靶向血浆激肽释放酶[kallikrein],一种酶裂解高分子量激肽原[kininogen]生成促炎肽舒缓激肽[bradykinin],它是一种强血管扩展剂。丝氨酸蛋白酶抑制剂[serpin]C1-抑制剂调节血浆激肽释放酶活性,但在缺乏C1-抑制剂个体表现出过量舒缓激肽生成可能导致潜在地致命性血管水肿。在一项1期研究(NCT01923207),一个单次给予至3.0 mg/kg lanadelumab在健康志愿者为良好耐受和无剂量限制毒性[40]。正在一项3期随机化,双盲,安慰剂-对照研究(NCT02586805)评价有型I和型II遗传性血管水肿患者中lanadelumab在预防急性血管水肿发作的安全性和疗效。研究有4臂其中患者将被SC给予300 mg lanadelumab每2周或每4周,或150 mg lanadelumab每4周,或安慰剂。主要测量结局为在每个lanadelumab治疗臂相比安慰剂臂观察到每周血管水肿数发作。估算的纳入为108患者,和估算的主要完成日期为2016年12月。3期HELP研究延伸(NCT02741596),一项开放研究评价为预防遗传性血管水肿急性发作lanadelumab的长期安全性和疗效,正在通过邀请纳入患者。HELP研究有一个估计纳入150和一个估算的主要完成日期2017年12月。Lanadelumab 有欧洲和美国对遗传性血管水肿孤儿药物指定,以及突破性治疗和快速通道指定。
    Roledumab(LFB-R593)是一个人IgG1抗-恒河猴(Rh)D mAb衍生自YB2/0细胞,它产生抗体有低岩藻糖量,和所以增强ADCC [21]。在临床研究正在评价mAb消除RhD-阳性红细胞(RBCs)能力。在妊娠期间,一个RhD-阴性母亲和一个RhD-阳性胎儿间RhD状态差别可能导致在母亲中RhD反应性B细胞的增殖。在一个随后有一个RhD-阳性胎儿妊娠,这些B细胞可能然后产生抗-RhD抗体跨越胎盘和致胎儿或新生儿溶血性疾病,它潜在致命性。Roledumab因此被设计结合任何RhD-阳性RBCs进入母体循环和在它们可能刺激RhD-反应性B细胞的增殖前消除它们。在一项1期研究,在剂量至3000 mg IV给药和在300 mg肌肉内(IM)给予健康RhD-阴性志愿者roledumab是安全和良好耐受和末端消除半衰期为18–22天[41]。在一项2期研究(NCT00952575)在78健康RhD-阴性志愿者Roledumab被评价比较mAb疗效(就RhD-阳性RBCs清除率而言)和安全性相比一个多克隆抗-RhD免疫球蛋白。在这项研究,RhD阳性RBCs被外源性地给予志愿者。正在进行的开放2/3期研究(NCT02287896)的目的是在RhD-阴性妊娠妇女携带一个RhD-阳性胎儿300 mg roledumab给予IM / IV评估PK图形,安全性和疗效预防RhD同种异体免疫作用。还将评估免疫原性。估算的纳入是60妇女,而估算的主要完成日期为2017年10月。
    Tralokinumab是一个抗-IL-13 IgG4 mAb在对免疫-介导疾患的开发,包括哮喘。在肺中,IL13 调节嗜酸性炎症,粘液分泌,和气道过度反应。在一项2b期研究(NCT01402986),有严重未控制哮喘患者被赋予两种给药方案组之一(每2周,或每2周共12周然后每4周),然后被随机化接受tralokinumab 300 mg或安慰剂共1年。在任一组哮喘加重率是没有显著地减低,但是用tralokinumab给予每2周,1秒内用力呼气容积显示改善,和事后亚组分析提示治疗效应的一种可能性。骨膜蛋白[Periostin]和DPP-4被确定为对tralokinumab增强反应的预测指标[42]。
    当前地正在评价在四项STRATOS 1和2(NCT02161757和NCT02194699),TROPOS (NCT02281357),和3期NCT02902809研究3期(12至75岁)有哮喘成年和青少年研究Tralokinumab。所有四项研究有主要完成日期在2017。STRATOS 1和2被设计tralokinumab提供在有未控制哮喘患者疗效和安全性的确证性证据,和确证骨膜蛋白和DPP-4是对tralokinumab一个增强反应的预测指标[43]。STRATOS1是一项52-周,随机化,双盲,平行组,安慰剂-对照,3期研究在有哮喘成年和青少年不适当地控制用吸入的皮质激素加长效β2-激动剂评价tralokinumab的疗效和安全性。患者将接受300 mg tralokinumab每2周皮下给药或安慰剂。研究的主要测量结局是哮喘加重率减少。估算的纳入是1140,而估算的主要完成日期是2017年2月。STRATOS2有一个相似设计。它是一项随机化,双盲,平行组,安慰剂-对照研究被设计评价有未控制哮喘和有哮喘加重病史患者对吸入的皮质激素加长效β2-激动剂tralokinumab的疗效和安全性。约770患者将接受300 mg tralokinumab或安慰剂,通过SC注射给药历时一个52-周治疗期。研究的估算的主要完成日期是2017年5月。安慰剂-对照3期TROPOS研究在有口服皮质激素-依赖哮喘成年和青少年将评价一个固定的300 mg剂量tralokinumab每2周皮下给药在减少口服皮质激素使用的疗效和安全性。治疗期是40周。主要测量结局为从基线变化百分率在每天,均数,口赋皮质激素剂量在随机化后周40时而不丧失哮喘控制。估算的纳入是120,而估算的主要完成日期是2017年7月。52-周开放3期 NCT02902809研究将评价tralokinumab的安全性在日本成年和青少年有哮喘控制不适当地用吸入的皮质激素加长效β2-激动剂。治疗期时约26例日本受试者将被招募接受固定的300 mg SC剂量tralokinumab每2周。这项研究估算的主要完成日期是2017年12月。
    Risankizumab (ABBV066,BI 655066)是一个IgG1 mAb靶向IL-23 p19亚单位。该mAb正在被Boehringer Ingelheim和AbbVie开发作为一个潜在治疗为免疫学疾患,包括克罗恩病,银屑病和银屑病关节炎,由AbbVie领导未来开发和商业化。Risankizumab正在进行评价作为银屑病治疗在四项3期研究有主要完成日期在2016晚期或2017期间。这些研究的两项,UltIMMa-1和-2(分别NCT02684370和NCT02684357)正在评价risankizumab相比ustekinumab和安慰剂对比药物在有中度至严重板块类型银屑病患者。主要测量结局是在周16实现 > = 90%从基线评分(PASI 90)减低和在周16一个静态医生全面评估(sPGA)评分实现清除或几乎清除。对每项研究估计的纳入是500例患者,而对UltIMMa-1估算的主要完成日期是2017年12月和对UltIMMa-2是2017年11月。FDA对risankizumab在儿童患者为克罗恩病研究治疗已授予一个孤儿药物指定。
    SA237是一个人源化IgG2 mAb靶向抗-IL-6受体,因此阻断它与阻断它与促-炎症细胞因子IL-6的结合。衍生自Chugai的专有的抗体-回收技术[28,44],该mAb被设计具有pH-依赖性结合至IL-6R,令它在细胞中释放结合的IL-6R和然后通过FcRn-介导抗体再循环途径再循环。SA237 正在两项3期视神经脊髓炎(NMO)的研究进行评价和NMO谱群疾病[spectrum disorder]。在欧洲SA237被赋予为NMO谱群疾病的治疗一个孤儿指定,而它在美国为治疗NMO和NMO谱群疾病接受孤儿药物指定。随机化,双盲,安慰剂-对照3期研究NCT02028884将评价SA237添加至基线治疗在有NMO和NMO谱群疾病患者的疗效和安全性,主要测量结局为至首次复发时间从第一例患者进入研究至~30个月。估算的纳入为70和估算的主要完成日期为2016年8月。随机化,双盲,安慰剂-对照3期研究NCT02073279将评价SA237作为单药治疗在有NMO和NMO谱群疾病患者中疗效和安全性。主要测量结局为至首次复发时间首名患者进入研究至~27个月。估算的纳入为90和估算的主要完成日期为2017年10月。
    Emapalumab(NI-0501),它靶向干扰素γ,正在被开发作为对原发性噬血细胞性淋巴组织细胞增多[primary hemophagocytic lymphohistiocytosis (PHL)]一种潜在治疗。这个危及生命情况是正常T淋巴细胞和巨噬细胞压倒性活化的特征。Emapalumab被EMA赋予一种优先药物(PRIME)指定。PRIME方案集中在药物可能提供一种超过已存在治疗重大治疗优点或获益患者无治疗选择。在这个自愿计划中,EMA提供早期,主动和增强支持对开发者以优化以生成可靠的数据对一个药物的获益和风险,和使加速药物申请的评估。早期临床数据显示一个药物有潜能获益患者有未满足的医疗需求必须为它提供对PRIME评估。Emapalumab还有FDA的突破性治疗指定,以及在欧洲和美国的孤儿药物指定。一项开放,单臂2/3期研究(NCT01818492)在有PHL儿童中(直至18岁),开拓安全性,耐受性,PK和疗效的多次IV给予emapalumab当前正在招募患者。起始剂量为1 mg/kg,和剂量间初始间隔为3天。随后根据实时PK监测和临床评估做剂量/间隔调整。初步结果已显示emapalumab被很好耐受和有潜能改善或解决疾病相关临床和实验室异常[45]。主要测量结局为总体反应率。研究有一个估计纳入32患者,和估算的主要完成日期为2016年12月。在研究NCT02069899,emapalumab正在被评估以前接受至少一剂的长期安全性图形,它有一个估算的主要完成日期2017年12月。
    Suptavumab(REGN2222)靶向呼吸道合胞病毒(RSV)的F蛋白。在一项1期研究,在健康成年suptavumab 一般地被良好耐受,和IM给予3和10 mg/kg后末端均数半衰期分别为32.0+8.79和34.4+11.9天46。随机化,双盲,安慰剂-对照3期NCT02325791研究将评价在婴儿出生不超过35周妊娠龄REGN2222的疗效,安全性,PK,和免疫原性,患者纳入在他们相应的地理位置时不超过6个月龄。研究的A部分是一项开放,在早产婴儿评价IM给予suptavumab的PK。对他不推荐palivizumab是使选择对部分B的给药方案。研究的B部分是随机化,双盲,和安慰剂-对照,被设计早产婴儿评价疗效,安全性,血清浓度和的免疫原性IM给予suptavumab对他不推荐palivizumab。部分B的总时间将至265天(包括一个28-天筛选阶段,57-天治疗期和180-天随访期)。对部分A,主要测量结局是REGN2222的血清浓度从天1至天150,而对部分B主要测量结局是有一个医学上参与RSV感染(下呼吸道感染患者住院或出院)参加者的比例。估算的纳入为1538,而估算的主要完成日期为2017年9月。
    Erenumab(AMG 334)是一个IgG2 mAb靶向对降钙素基因-相关肽受体,一个37-氨基酸肽涉及敏化的原发性和继发性感受伤害神经元的发展。该mAb正在被Amgen和Novartis公司共同开发。3期ARISE研究(NCT02483585)的顶线结果2016年9月被宣布47。在ARISE研究中,577患者在基线时每月经受4–14间偏头痛天,每月有均数8天偏头痛天,接受或安慰剂或70 mg AMG 334 SC每月1次。接受erenumab患者经受从基线每月偏头痛天一个统计显著减低2.9-天,当与之比较接受安慰剂有一个1.8-天减低。在2016年11月报道对3期STRIVE研究(NCT02456740) erenumab给药至有阵发性偏头痛患者的顶线结果48。在这项研究中,955患者接受每月1次SC安慰剂或erenumab (70 mg或140 mg)共6个月。研究的主要终点,在有阵发性偏头痛患者每月偏头痛天从基线统计显著减低是符合。在基线时,患者经受每月平均8.3 偏头痛天。在erenumab 70 mg和140 mg治疗臂患者经受每月偏头痛天从基线分别减低3.2和3.7天,与之比较在安慰剂臂减低1.8-天。Amgen已表明预计在2017递交一个申请。
    Eptinezumab(ALD403),一个IgG1 mAb靶向降钙素基因-相关肽在为偏头痛开发。2期研究NCT02275117的结果在2016年9月在第5届欧洲头痛和偏头痛Trust国际大会报告49。总共616成年(18–55岁)患者有一个偏头痛诊断,和每月≥15 头痛天其中≥8天被评估为偏头痛天 有至少5次偏头痛发作,被随机化和接受或一次单次输注eptinezumab 300 mg,100 mg,30 mg,10 mg或安慰剂通过一个1小时IV输注。药物被很好耐受。对300 mg和100 mg剂量,满足主要终点,相比安慰剂有一个显著数量患者实现一个 ≥ 75%减低他们的偏头痛天(周1–12)。300 mg,100 mg,和30 mg eptinezumab剂量对从基线均数变化在每月偏头痛天(周1–12)显示与安慰剂显著差别,和300 mg,100 mg,30 mg,和10 mg eptinezumab剂量被患者报告严重偏头痛数相对于安慰剂显著地减低(周1–12) 49。正在进行的双盲,随机化,安慰剂-对照,3期PROMISE1研究(NCT02559895)正在评价eptinezumab IV给予每12周1次在~800例有频繁阵发性偏头痛患者的疗效和安全性. 主要测量结局是在12周时反应者率。Alder BioPharmaceuticals,Inc. 预计顶线PROMISE 1数据在2017头半年读出。一项第二项关键性研究评价在有慢性偏头痛患者eptinezumab的安全性和疗效,PROMISE 2,在2016年11月开始。研究将纳入~1,050患者随机化至或两个剂量水平eptinezumab之一或安慰剂IV给予每12周1次。PROMISE 2研究主要终点将是历时周1至12偏头痛天从基线均数减低。公司计划对递交BLA至FDA时间是2018年的第二个半年。.
    Fremanezumab(TEV-48125),一个IgG2 mAb靶向降钙素基因-相关肽,是在为慢性偏头痛或阵发性偏头痛开发。在一项安慰剂-对照2b期研究(NCT02021773)两个剂量水平的 fremanezumab,患者有慢性偏头痛显示在治疗开始后1周内显著改善50。患者给予fremanezumab接受或900 mg作为4次活性注射225 mg/1.5 mL每月1次,或一个初始负荷剂量675 mg (3次活性注射225 mg和1次安慰剂注射),接着用维持剂量225 mg(一次活性和3次安慰剂注射)对第二和第三个每月治疗。患者接受安慰剂每月接受4次安慰剂注射。对头痛小时,675/225-mg剂量与安慰剂分开在天7和900-mg剂量治疗3天后与安慰剂(分别p = 0.048和p = 0.033)[50]。在两项3期研究正在评价Fremanezumab有估算的主要完成日期在2017。NCT02621931是一项随机化,双盲,安慰剂-对照,平行-组研究比较2给药方案SC给予fremanezumab相比安慰剂为预防性治疗慢性偏头痛的疗效和安全性。主要结局测量是在每月头痛天平均数从基线均数变化和在时间框架12周有不良事件参加者百分率。估算的纳入为1020患者,和估算的主要完成日期为2017年9月。相似地被设计3期NCT02629861研究是评价fremanezumab相比安慰剂对预防性治疗阵发性偏头痛的效应。估算的纳入为786患者,和估算的主要完成日期为2017年9月。在一项3期研究(NCT02638103)正在有慢性偏头痛或阵发性偏头痛成年患者中评价SC给予fremanezumab的长期安全性,耐受性,和疗效,有一个估算的主要完成日期2018年9月。一项fremanezumab 3期研究(NCT02945046)为预防阵发性群聚性头痛2016年11月早期尚无患者。
    Fasinumab (REGN475),一个IgG4 mAb靶向神经生长因子,正在作为一个治疗对中度至严 髋关节或膝盖骨关节炎的疼痛,和慢性下背疼痛在3期研究评价。Regeneron Pharmaceuticals,公司和Teva Pharmaceutical Industries有限公司有一个全球协议开发和商业化fasinumab。主要终点,缓解疼痛中符合统计显著改善,在一项安慰剂-对照2期/3研究(NCT02447276)在疼痛缓解不足史或对当前镇痛治疗不能耐受患者中,评价fasinumab在有中度-至-严重髋关节或膝盖骨关节炎的疼痛缓解[51]。总共421患者被随机化至接受fasinumab 1 mg,3 mg,6 mg,9 mg,或安慰剂五个治疗组之一,所有都是每4周SC输注至周12,在周16用主要疗效测量。全部四个治疗组都显示疼痛缓解的一个统计显著改善。将在3期NCT02683239研究评价在有由于髋关节或膝盖骨关节炎疼痛~10,000患者中fasinumab的长期安全性和疗效,该研究有估算的主要完成日期2018年2月。还正在3期NCT02620020研究中对有慢性下背疼痛成年评价Fasinumab治疗,研究估算的主要完成日期为2017年2月。
    Tanezumab(PF-04383119),一个IgG2 mAb靶向神经生长因子,正在3期研究中评价作为对慢性下背痛一种治疗,中度至严重髋关节或膝盖骨关节炎的疼痛,和由于癌转移疼痛。在2016年11月初,正在招募患者总共七项3期研究,包括三项用估算的主要终点在2017年。安慰剂-对照3期NCT02528253研究将研究5 mg和10 mg剂量tanezumab在8周间隔(总共56周)通过SC注射给药7次治疗慢性下背痛的疗效和安全性。主要测量结局是通过一个11点数字计分评分测定对tanezumab相比较安慰剂从基线至周16在每天平均下背痛强度评分的变化。估算的纳入为1800,而研究的估算的主要完成日期为2017年5月。3期NCT02697773研究将在有髋关节或膝盖骨关节炎患者评价SC给予tanezumab的疗效。在这项研究中,在一个较低剂量(2.5 mg)开始治疗和在周8增加至一个较高剂量(5 mg)与给予2剂量的tanezumab 2.5 mg或2剂安慰剂比较。估算的纳入为690,而研究的估算的主要完成日期为2017年7月。该3期 NCT02709486研究将在有髋关节或膝盖骨关节炎受试者中,评价每8周皮下给予5 mg和2.5 mg剂量tanezumab相比安慰剂在周24的疗效。主要测量结局为在周24时Western Ontario和McMaster 大学关节炎指数(WOMAC)疼痛亚评分,WOMAC机体功能亚评分,和患者的骨关节炎全面评估。估算的纳入为810,而研究的估算的主要完成日期2017年11月。
    Lampalizumab是一个靶向 因子D抗体抗原-结合片段(Fab),胰蛋白酶类的家族的一个成员和替代性补体途径的一个组成部分。该Fab被设计抑制补体活化和在组织中慢性炎症。主要疗效终点在2期 MAHALO研究中符合在有晚期干年龄-相关黄斑退行变性患者减缓地图性萎缩病变的进展。在这项研究中, Lampalizumab在有这类型黄斑退行变性患者18个月显示地图性萎缩的面积中一个20.4 %减低率[52]。假注射-对照3期NCT02247531研究将评价通过玻璃体内(IVT)注射在50岁和以上有继发于年龄-相关黄斑退行变性地图性萎缩患者给予lampalizumab的疗效和安全性。患者将接受10-mg剂量的lampalizumab IVT每4或6周给药,或一个假注射。主要测量结局是当通过视网膜成像评估,从基线至周48地图性萎缩面积中变化。估算的纳入是936患者,和研究的估算的主要完成日期2017年11月。
    Brolucizumab (RTH258),一个抗体单链可变片段靶向血管内皮生长因子(VEGF)-A,正在被开发作为对新生血管年龄-相关黄斑退行变性的一个治疗。两项3期研究的患者有疾病是活动性,但不是招募的患者,而两项研究有估算的主要完成日期在2017年。这个2-年,3-臂3期 NCT02307682研究正在在有未治疗过活动性脉络膜新血管形成继发于年龄-相关黄斑退行变性患者在被研究眼比较为IVT注射brolucizumab眼科溶液在两个剂量水平的为IVT注射aflibercept溶液(2 mg/50 mL)。主要测量结局在周48时在最佳校正的矫正视力从基线的变化。估算的纳入为1600患者,和研究的估算的主要完成日期2017年5月。这个2-年,2-臂3期NCT02434328研究是在有新生血管年龄-相关黄斑退行变性患者为IVT注射给药brolucizumab溶液作为一个6 mg/50 mL剂量与aflibercept给予作为一个2 mg/50 ml剂量比较的疗效和安全性。主要测量结局是在周48时在最佳矫正视力从基线的变化。估算的纳入为1200患者,和研究的估算的主要完成日期2017年6月。
    未来展望
    ‘观察抗体’文章系列1-9已记录在3期临床研究中mAbs的数量最近100%增加(从在2010初的26和mAbs至2017年初的52个mAbs)。当前地在2期临床研究有超过230个mAbs,商业化的mAb治疗药管道应继续支持mAbs从2期键入3期的稳定流,如同那些在3期进展至监管审评和至上市。双特异性mAbs是一种在未来鼓舞人观察有前途格式。而当前地在3期研究仅有1个双特异性mAb,12个正在2期研究中进行评价和另外3个是在1/2期研究[53[。必须注意到,然而,药物开发包括风险,和晚期临床研究由于伴随安全性,疗效或质量问题,或因为业务理由例如资产组合管理[portfolio management]或市场变化可能被终止。例如,在2016年11月,Eli Lilly和公司宣布由于阿尔茨海默病有轻度痴呆患者的EXPEDITION3临床试验solanezumab不符合主要终点,和不会追求对solanezumab对这个适应证监管递交[54]。还有在2016年11月,Pfizer公司宣布对bococizumab终止高胆固醇血症患者在3期研究全球临床开发计划,因为对降脂药涉及治疗和市场景观的结果[55]。尽管挑战,许多mAbs将无疑地进入第一个关键研究或从开发的后期转移至监管审评和然后在2017年上市,而这些事件将被记录在‘观察抗体’文章系列的下一期。

     

  • 科罗拉多未批准药物和膳食补充剂制造者被命令停止联邦违法行动
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm546620.htm
    2017年3约14日,昨天美国科罗拉多地方法院地区法官Marcia S. Krieger进入永久禁令EonNutra LLC的同意令,CDSM LLC和HABW LLC,未经批准的药物和膳食补充剂制造商和经销商,和他们的拥有者,Michael Floren,要求Floren的业务立即停止运行直至他们成为遵守联邦法律。
    Floren在许多网站上销售产品,包括www.sotosupplements.comwww.deerantlermax.comwww.warhorselabs.comwww.primalragenutrition.comwww.dnnutrition.com. 此外,他的产品在科罗拉多州的一个零售地点出售。
    FDA监管事务协理专员Melinda Plaisier 说:“销售其产品未经证实健康声明的公司和也继续违反制造规定使消费者的健康受到威胁,”。 “FDA将采取必要的执法行动,保护消费者免受这种不适当的风险。”
    FDA审查Floren的业务,共享一个位置,自2012年以来的四倍。尽管来自Floren的保证审核期间注意到的缺陷将得到纠正,随访FDA 审查揭示Floren重复地没有做必要的纠正。
    跨越审查过程,FDA确定Floren的膳食补充剂产品是冒牌和未批准的新药因为他们正在销售的药物声称尽管没有被批准用于任何使用。宣称是Floren的膳食补充剂产品的有些被上市包括高胆固醇,高血压,糖尿病,抑郁症和肌肉疼痛。
    审查期间,FDA调查研究者还发现Floren的业务是制造和销售冒牌和掺假膳食补充剂。发现与监管局当前对膳食补充剂优良制造规范(cGMP)条例有许多违背,包括未能建立膳食补充剂成分的规范和未能测试或确证这些组分和最终产品符合产品对鉴定,纯度,强度或组成的规范。因为Floren的业务未能遵循cGMP条例,在联邦食品,药品和化妆品法下它们的膳食补充剂是掺假的。补充剂的某些也是冒牌的因为Floren的业务未能适当列出在产品标签每个容器的份数和每个容器的正确份量。此外,他们没有列出膳食补充剂中包含的每个成分和鉴别每种植物性膳食成分来源的植物部分。
    同意法令禁止Floren及其业务来自上市冒牌的或未批准的新药和掺假的或冒牌的膳食补充剂。Floren及其业务可恢复运行前,他们必须,除其他事项外,召回他们的膳食补充剂,雇用标签和良好的制造实践专家,并得到FDA的书面许可恢复运营。
    EonNutra,CDSM,和HABW总部在科罗拉多泉,科罗拉多.
    该投诉是由美国司法部代表FDA提出的。

     

  • Parsabiv(etelcalcetide)注射液使用说明书2017年2月版
    批准日期:2017年2月7日;公司:Amgen Inc.;
    为治疗:继发性甲状旁腺功能亢进
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/208325Orig1s000Lbledt.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用PARSABIV需所有资料。请参阅PARSABIV完整处方资料
    PARSABIV™(etelcalcetide)注射液,为静脉使用
    美国初次批准:2017
    适应证和用途
    PARSABIV是一种钙敏感受体激动剂适用为:
    ● 继发性甲状旁腺功能亢进(HPT)在成年患者有慢性肾病(CKD)用血液透析。(1)
    使用的限制: PARSABIV尚未曽在患者有甲状旁腺癌,原发性甲状旁腺功能亢进,或有CKD是不用血液透析成年中研究和是不推荐为这些人群中使用。
    剂量和给药方法
    ● 确保校正的血清钙是处于或高于正常低限开始前,剂量增加,或再-开始。(2.1)
    ● 推荐开始剂量是通过静脉推注注射液5 mg给予每周三次在血液透析治疗结束时。(2.1)
    ● 维持剂量是个体化和被滴定调整根据甲状旁腺激素(PTH)决定和校正的血清钙反应。这个剂量范围是2.5至15 mg每周三次。(2.1)
    ● 这个剂量可能被增加以2.5 mg或5 mg增量不频于每4周。(2.2)
    ● 开始或剂量调整后1周内测量血清钙和每4周为维持。(2.2)
    ● 从开始或剂量调整测量后4周测量PTH。(2.2)
    ● 减低或暂时地终止PARSABIV,在个体有PTH水平低于目标范围。(2.2)
    ● 考虑减低或暂时地终止PARSABIV或使用同时治疗增加校正的血清钙在有一个校正的血清钙低于正常低限单处于或高于7.5 mg/dL低钙血症的无症状患者。(2.2)
    ● 终止PARSABIV和治疗低钙血症如校正的血清钙下降低于7.5 mg/dL或患者报告低钙血症症状。(2.2)
    ● 给药前不要混合或稀释。(2.3)
    ● 在冲洗后或静脉内冲洗后期间血液透析的结束时通过静脉推注注射液给入至透析环路静脉线。(2 3)
    剂型和规格
    ● 注射液:2.5 mg/0.5 mL溶液在一个单剂量小瓶中(3)
    ● 注射液:5 mg/mL溶液在一个单剂量小瓶中(3)
    ● 注射液:10 mg/2 mL溶液在一个单剂量小瓶中(3)
    禁忌证
    PARSABIV是禁忌在患者对etelcalcetide或它的赋形剂的任何有已知的超敏性。(4)
    警告和注意事项
    ● 低钙血症 有时严重。严重的低钙血症可能致皮肤感觉异常,肌痛,肌肉痉挛,癫痫,QT 延长,和室性心律失常。患者易患QT间期延长,室性心律失常,和癫痫可能处于增加风险和需要严密监视。教育患者对低钙血症的症状和建议如他们发生联系卫生保健提供者。(5.1)
    ● 恶化的心衰校正的血清钙中减低可能伴随充血性心衰,但是,不能完全地排除与PARSABIV一个因果相互关系。严密地监视患者对心衰的恶化的体。
    ● 上胃肠(GI)出血患者 对上GI出血风险因子患者可能是处于增加风险。监视患者和及时地评价和治疗任何怀疑的GI出血。(5.3)
    ● 可能发生无力的骨[Adynamic Bone] 如PTH水平被慢性地抑制,如PTH水平减低低于推荐的目标范围,PARSABIV的剂量应被减低或终止。(5.4)
    不良反应
    最常见不良反应(≥ 5%)为血钙减低,肌肉痉挛,腹泻,恶心,呕吐,头痛,低钙血症,和感觉异常。(6)
    报告怀疑不良反应,联系Amgen Inc电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    特殊人群中使用
    哺乳:当哺乳喂养时建议不使用PARSABIV。(8 2)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    PARSABIV是适用为继发性甲状旁腺功能亢进(HPT)在有慢性肾病(CKD)用血液透析成年患者中的治疗。.
    使用的限制:未曽在成年患者有甲状旁腺癌,原发性甲状旁腺功能亢进,或有慢性肾病没有用血液透析研究PARSABIV和建议不推荐为这些人群中使用。
    2 剂量和给药方法
    2.1 推荐给药
    ● PARSABIV开始前,PARSABIV剂量增加,或PARSABIV治疗给药中断后再-开始确保校正的血清钙是或高于正常低限[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.1)]。
    ● 在血液透析治疗结束时PARSABIV的推荐开始剂量是5 mg静脉(IV)推注注射液每周三次。
    ● PARSABIV的维持剂量是个体化和被滴定调整根据甲状旁腺激素(PTH)决定和校正的血清钙反应[见剂量和给药方法(2.2)]。维持剂量是维持PTH水平在推荐度目标范围内和校正的血清钙的正常范围内的剂量。PARSABIV的最低维持剂量是2.5 mg每周三次和PARSABIV的最高维持剂量是15 mg每周三次。
    ● 仅在血液透析治疗结束时给予PARSABIV。
    ● 如缺失一个常规地时间表的血液透析治疗,不要给予任何缺失剂量。在下一次处方剂量的血液透析治疗结束时恢复PARSABIV。如PARSABIV剂量被缺失共超过2周,在推荐开始剂量5 mg再-开始PARSABIV (或2.5 mg如该剂量是患者的最后剂量)。
    2.2 监视和剂量调整
    ● 给药开始,剂量调整,和剂量按照表1中时间表维持期间监视校正的血清钙和PTH水平。
     
    ● 根据PTH和校正的血清钙反应滴定调整PARSABIV剂量。在维持剂量时,PTH水平应在推荐目标范围内和校正的血清钙正常范围内。
    ● PARSABIV的增加剂量在2.5 mg或5 mg增量在个体有校正的血清钙正常范围内和PTH水平高于推荐的目标范围根据患者的PTH水平不更频地超过每4周至最大剂量15 mg每周三次。
    ● 在个体有PTH水平低于目标范围,减低或暂时地终止PARSABIV给药。在个体有一个校正的血清钙低于正常低限单在或高于7.5 mg/dL无低钙血症的症状,考虑减低或暂时地终止PARSABIV或使用同时治疗增加校正的血清钙[见警告和注意事项(5.1)]。如剂量被停止,当PTH是在目标范围内和低钙血症已被校正然后在较低剂量重新-开始PARSABIV。
    ● 如校正的血清钙下降低于7.5 mg/dL或患者报告低钙血症的症状,停止PARSABIV和治疗低钙血症[见警告和注意事项(5.1)]。当校正的血清钙是正常限度内,低钙血症的症状已解决,和低钙血症的诱发因素已经得到解决,在一个剂量5 mg低于最后给药剂量重新开始PARSABIV. 如PARSABIV的最后给药剂量是2.5 mg或5 mg,在剂量2.5 mg重新-开始。
    2.3 给药
    ● 给药前不要混合或稀释PARSABIV。溶液是透明和无色。给药前观察PARSABIV对颗粒物质和变色。如观察到颗粒物质或变色不要使用PARSABIV瓶。
    ● 在冲洗后或静脉内冲洗后期间,在血液透析治疗的结束时通过静脉推注注射液入透析环路的静脉线给予PARSABIV。
    2.4 转换从西那卡塞[Cinacalcet]至PARSABIV
    ● 开始PARSABIV前终止西那卡塞共至少7天和开始PARSABIV治疗在一个开始剂量5 mg。PARSABIV开始前确保校正的血清钙是在或高于正常低限[见警告和注意事项(5.1)]。
    3 剂型和规格
    PARSABIV是一个单-剂量,透明,和无色可得到溶液如下:
    ● 注射液:2.5 mg/0.5 mL溶液在一个单剂量小瓶中
    ● 注射液:5 mg/mL溶液在一个单剂量小瓶中
    ● 注射液:10 mg/2 mL溶液(5 mg/mL)在一个单剂量小瓶中
    4 禁忌证
    超敏性
    PARSABIV被禁忌在患者对etelcalcetide或其赋形剂的任何有已知的超敏性。用PARSABIV曽发生超敏性反应,包括瘙痒性皮疹,荨麻疹,和面水肿[见不良反应(6.1)]。
    5 警告和注意事项
    5.1 低钙血症
    PARSABIV降低血清钙[见不良反应(6.1)]和可能导致低钙血症,有时严重。血清钙的显著降低可能致皮肤感觉异常,肌痛s,肌肉痉挛,癫痫,QT间隔延长和室性心律失常。
    QT间隔延长和心室心律失常
    在组合的安慰剂-对照研究中,更多用PARSABIV治疗患者经受在QTcF间隔一个从基线最大增加大于60 msec l(0%安慰剂相比1.2% PARSABIV)。在这些研究中,基线后透析前QTcF > 500 msec在安慰剂和PARSABIV组最大发生率分别为1.9%和4.8%[见不良反应(6.1)]。患者有先天性长QT综合证,QT间隔延长史,长QT综合证或心源性猝死的家族史,和其他情况易于QT间隔延长和心室心律失常如他们由于PARSABIV发生低钙血症可能是处于对QT间隔延长和室性心律失常增加风险。接受PARSABIV处于风险患者严密地监视校正的血清钙和QT间隔。
    癫痫
    在校正的血清钙显著减低可能减低对癫痫阈值。有癫痫疾病史患者如果由于PARSABIV发生低钙血症可能是处于对癫痫增加风险。在患者有癫痫疾患接受PARSABIV监视校正的血清钙。
    PARSABIV与另一种口服钙敏感受体激动剂的同时给药可能导致严重的,危及生命,低钙血症。PARSABIV开始前共至少7天患者从西那卡塞转换至PARSABIV应终止西那卡塞[见剂量和给药方法(2.4)]。接受PARSABIV和同时治疗已知降低血清钙患者严密地监视校正的血清钙。
    PARSABIV开始前测量校正的血清钙。患者如校正的血清钙是低于正常的低限不要开始。开始后一周内监视校正的血清钙或剂量调整和用PARSABIV治疗期间每4周[见剂量和给药方法(2.2)]。教育患者对低钙血症的症状和建议他们如他们发生联系卫生保健提供者。
    如校正的血清钙下降低于正常的低限或发生低钙血症的症状,开始或增加钙补充(包括钙,含钙磷酸盐结合物,和/或维生素D甾醇类或在透析液钙浓度中增加)。可能需要PARSABIV剂量减低或PARSABIV的终止[见剂量和给药方法(2.2)]。
    5.2 恶化的心衰
    在用PARSABIV临床研究中,曽报道低血压,充血性心衰,和减低心肌性能的病例。在临床研究中,在PARSABIV-治疗患者2%发生心衰需要住院和安慰剂-治疗患者为1%。在校正的血清钙减低可能被伴随有充血性心衰,但是,不能完全地排除与PARSABIV一个因果相互关系。严密地监视用PARSABIV治疗患者对心衰的恶化的体征和症状。
    5.3 上胃肠道出血
    在临床研究中,注意到在死亡时间时两例用PARSABIV治疗患者在1253患者-年的暴露有上胃肠(GI)出血而在对照组在384患者-年的暴露在死亡时间注意到无患者有上GI出血。不知道在这些患者中GI出血的确切原因,和病例与太少不能确定是否这些病例是PARSABIV相关。
    患者有对上GI出血风险因子(例如已知的胃炎,食道炎,溃疡,或严重的呕吐)而接受PARSABIV治疗可能是处于对GI出血增加风险。监视患者对伴随PARSABIV恶化的恶心和呕吐共同的GI不良反应[见不良反应(6.1)]和PARSABIV 治疗期间对GI出血和溃疡的体征和症状。及时地评价和治疗任何怀疑的GI出血。
    5.4 无力的骨(Adynamic Bone)
    如PTH水平慢性地被抑制可能发生无力的骨。如PTH水平减低低于推荐的目标范围,维生素D甾醇类和/或PARSABIV的剂量应被减低或治疗终止。终止后,在较低剂量恢复治疗在以维持PTH水平在目标范围[见剂量和给药方法(2.1)]。
    6 不良反应
    在说明书其他节更详细讨论以下不良反应:
    ● 低钙血症[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 恶化的心衰[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 上胃肠道出血[见警告和注意事项(5.3)]
    ● 无力的骨[见警告和注意事项(5.4)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在表2中数据是衍生自两项安慰剂-对照临床研究在患者有慢性肾病和继发性甲状旁腺功能亢进用血液透析。数据反映503患者对PARSABIV暴露有对PARSABIV均数时间至23.6周。患者的均数年龄为约58岁,和60%患者为男性。总患者中,67%是高加索人,28%是黑种人或非洲美国人,2.6%是亚裔,1.2%为夏威夷土著或其他太平洋岛民,和1.6%被分类为其他。
    表2显示在合并的安慰剂-对照研究中伴随PARSABIV的使用常见不良反应。这些不良反应用PARSABIV比用安慰剂更常见发生和用PARSABIV治疗患者被报道至少5%。
     
    在两项安慰剂-对照临床研究伴随PARSABIV的使用其他不良反应但PARSABIV组报道在< 5%患者为:
    ● 高钾血症:对安慰剂和PARSABIV分别为3%和4%。
    ● 为心衰住院:对安慰剂和PARSABIV分别为1%和2%。
    ● 肌痛:对安慰剂和PARSABIV分别为0.2%和2%。
    ● 低磷血症:对安慰剂和PARSABIV分别为0.2%和1%。
    被选定不良反应的描述
    低钙血症
    在组合安慰剂-对照研究中,用PARSABIV的较高比例的患者发生至少一例校正的血清钙值低于7.0 mg/dL(7.6% PARSABIV,3.1%安慰剂),低于7.5 mg/dL(27% PARSABIV,5.5%安慰剂),和低于8.3 mg/dL(79% PARSABIV,19%安慰剂)。在组合的安慰剂-对照研究,在PARSABIV组1%的患者和在安慰剂组0%患者,由于一种不良反应终止治,疗归咎于一个低校正的血清钙。
    低磷血症
    在组合安慰剂-对照研究中,18%的用PARSABIV治疗患者和8.2%的用安慰剂治疗患者有至少一个测得的磷水平低于正常低限(即.,2.2 mg/dl)。
    QTc间隔延长继发于低钙血症
    在组合安慰剂-对照研究中,在QTcF间隔更多用PARSABIV治疗患者从基线大于60 msec (0% 安慰剂相比1.2% PARSABIV)经受一个最大增加。在安慰剂和PARSABIV组基线后透析前QTcF > 500 msec患者最大发生率分别为1.9%和4.8%。
    超敏性
    在组合安慰剂-对照研究中,在PARSABIV组受试者与超敏性潜在相关不良反应的发生率为4.4%和在安慰剂组为3.7%。在PARSABIV组超敏性反应为瘙痒性皮疹,荨麻疹,和面水肿。
    6.2 免疫原性
    如用所有肽治疗药,有对免疫原性潜能。抗-药结合抗体形成的检测是高度依赖于分析的灵敏度和特异性。此外,在某个分析中观察到抗体阳性的发生率可能受几种因子影响,包括分析方法学,样品处置,采样时机,同时药物,和所患疾病。因为这些理由,比较对etelcalcetide抗体的发生率与对其他产品抗体的发生率可能是误导。
    在临床研究中,7.1%(71/995)的有继发性甲状旁腺功能亢进患者用PARSABIV治疗共至6个月对结合抗-etelcalcetide抗体测试阳性。57/71有预先存在的抗-etelcalcetide抗体。没有改变的药代动力学图形,临床反应,或安全性图形是与预先存在的或发展的抗etelcalcetide抗体伴随的证据。如果怀疑抗-etelcalcetide结合抗体的形成与一个临床上有意义效应,联系Amgen电话1-800-77-AMGEN(1-800-772-6436)讨论抗体测试。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    在妊娠妇女中没有PARSABIV使用可得到的数据。在动物生殖研究中,在剂量伴随母体毒性见到效应包括低钙血症。在一项围产期研究在大鼠中在器官形成期至分娩和断奶期间给予etelcalcetide,在围产期幼畜死亡率有略微增加,分娩中延迟,和对幼畜生长短暂效应在暴露1.8倍对临床剂量15 mg每周三次人暴露。在大鼠子代中,对性成熟,神经行为,或生殖功能没有影响。在胚胎-胎儿研究中,当大鼠和兔器官形成期时被给予etelcalcetide,在暴露为临床剂量的分别2.7和7 倍暴露时观察到胎儿生长减低。
    不知道对适应证人群重大出生缺陷和流产估算的背景风险。在美国一般人群中,重大出生缺陷和在临床上认可流产估算的背景风险分别是2-4%和15-20%。
    数据
    动物数据
    在Sprague-Dawley大鼠当etelcalcetide 被给予在剂量0.75,1.5,和3 mg/kg/day通过静脉途径在器官形成期时(交配前至妊娠天17)根据AUC在暴露至1.8倍人暴露在临床剂量15 mg每周三次对胚胎-胎儿发育无影响。在新西兰兔在剂量etelcalcetide为0.375,0.75,和1.5 mg/kg通过静脉途径(妊娠天7至19),根据AUC代表至4.3倍人暴露未观察到对胚胎-胎儿发育的影响。在分开研究在较高剂量4.5 mg/kg在大鼠(妊娠天6至17)和2.25 mg/kg在兔中(妊娠天7至20),分别代表2.7-和7-倍临床暴露,伴随低钙血症,颤抖,和体重和食物耗量减低母体毒性,有胎儿生长减低。
    在一项围产期发育研究,在Sprague-Dawley大鼠给予etelcalcetide在0.75,1.5,和3 mg/kg/day通过静脉途径(妊娠天7至哺乳天20),在围产期幼畜死亡率,分娩中延迟略微增加,和在3 mg/kg/day(根据AUC代表1.8-倍人暴露在临床剂量15 mg每周三次),伴随低钙血症,颤抖,和体重和食物耗量减低母体毒性,出生后生长短暂减低。在至3 mg/kg/day,根据AUC 代表暴露至1.8-倍人暴露时对性成熟,神经行为,或生殖给你无影响。
    8.2 哺乳
    风险总结
    关于PARSABIV在人乳汁中的存在人乳汁,对哺乳喂养婴儿影响或乳汁产生的影响没有数据。在大鼠中研究显示[14C]-etelcalcetide是存在乳汁中在浓度相似于血浆。因为在哺乳喂养婴儿中对PARSABIV致不良反应潜能包括低钙血症,建议妇女当哺乳喂养时不要使用PARSABIV。
    数据
    在哺乳大鼠在母体暴露相似于在人临床剂量15 mg每周三次单次静脉剂量[14C]-etelcalcetide后评估乳汁中的存在。在哺乳母体暴露相似于暴露在人临床剂量时暴露时,[14C]-etelcalcetide-衍生放射性是存在于乳汁在水平相似于血浆。
    8.4 儿童使用
    尚未在儿童患者中确定PARSABIV的安全性和疗效。
    8.5 老年人使用
    在安慰剂-对照研究接受PARSABIV的503患者中,177患者(35.2%)为≥ 65岁和72患者(14%) 为 ≥ 75岁。≥ 65岁患者和较年轻患者(≥ 18和< 65岁)间未观察到安全性或疗效临床意义差别。未观察到≥ 65岁患者和较年轻患者(≥ 18和< 65岁)间etelcalcetide血浆浓度的差别。
    10 药物过量
    没有用PARSABIV药物过量临床经验。PARSABIV的药物过量可能导致低钙血症有或无临床 症状和可能需要治疗。尽管PARSABIV被透析清除,对PARSABIV药物过量血液透析未曽作为一种治疗研究。在药物过量的事件中,校正的血清钙应被核查和患者应被监视对低钙血症的症状,和应采取适当措施[见警告和注意事项(5.1)]。
    11 一般描述
    PARSABIV(etelcalcetide)是一个合成肽钙敏感受体激动剂.Etelcalcetide是一种白色至米色粉有分子式C38H73N21O10S2•xHCl(4 ≤ x ≤ 5)和一个分子量1047.5 g/mol(单一同位素的;游离碱)。它溶于水。Etelcalcetide的盐酸盐在化学上描述为N-acetyl-D-cysteinyl-S-(L-cysteine disulfide)-D-alanyl-D-arginyl-D-arginyl-D-arginylD-alanyl-D-argininamide,盐酸。
     
    PARSABIV(etelcalcetide)注射液是在一个单剂量小瓶中供应含5 mg/mL的etelcalcetide作为一个无菌,无防腐剂,随时可用的透明和无色溶液为静脉注射液。每个PARSABIV单剂量小瓶含2.5 mg etelcalcetide(等同于2.88 mg etelcalcetide作为盐酸盐)或5 mg etelcalcetide(等同于5.77 mg etelcalcetide作为盐酸盐)或10 mg etelcalcetide(等同于11.54 mg etelcalcetide作为盐酸盐)。PARSABIV单剂量小瓶被用0.85%(w/v)氯化钠,10 mM琥珀酸制剂化,和用氢氧化钠和/或盐酸调整至pH 3.3。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Etelcalcetide是一种拟钙剂[calcimimetic agent]别构作用地调节钙敏感受体(CaSR)。Etelcalcetide结合至CaSR和通过细胞外钙增强受体的活化。CaSR的活化对甲状旁腺主细胞减低PTH分泌。.
    12.2 药效动力学
    单次静脉推注给予etelcalcetide后,在给药后30分钟内PTH水平减低。在单次-剂量研究中,在PTH减低的程度和时间随增加剂量而增加。在血液透析患者中,PTH水平中减低与血浆etelcalcetide浓度相关。在PTH中减低导致在钙中和透析后磷酸盐升高的减弱。当etelcalcetide通过静脉推注每周三次给予在6-个月给药阶段期间,减低的PTH水平的影响维持自始至终。
    12.3 药代动力学
    Etelcalcetide的药代动力学是线性和单次(5至60 mg)和多次静脉剂量(2.5至20 mg)在有继发性甲状旁腺功能亢进需要血液透析慢性肾病患者后跨越时间无变化。Etelcalcetide静脉给药后表现出三指数衰减。根据群体药代动力学分析,在慢性肾病患者一周三次静脉给药后在每3-至6-小时血液透析阶段结束时,在给药后7-8周etelcalcetide血浆水平达到稳态有一个预测的积蓄比值3-至4-倍,和有效半衰期为3至4天。.
    分布
    在群体药代动力学模型中,在稳态分布容积(Vss)是约796 L。Etelcalcetide是主要地结合通过共价结合至血浆白蛋白。Etelcalcetide与血浆蛋白的非共价结合是低有一个非结合分量比值0.53。[14C]-etelcalcetide浓度血-与-血浆比值是约0.6。
    消除
    代谢
    Etelcalcetide不被CYP450酶系代谢。Etelcalcetide在血中通过可逆性二硫化物与内源性硫醇交换被生物转化主要地与血清白蛋白形成结合物。在需要血液透析慢性肾病有继发性甲状旁腺功能亢进患者一个单次放射性标记剂量后,生物转化产物的血浆暴露是约5-倍较高于 etelcalcetide和它们浓度-时间曲线c过程与etelcalcetide平行。
    排泄
    在有正常肾功能患者中Etelcalcetide是被肾排泄清除,而在慢性肾病需要血液透析患者血液透析是主要消除途径。在用血液透析的慢性肾病患者,etelcalcetide被血液透析去除的清除率值值为7.66 L/hr。在有继发性甲状旁腺功能亢进需要血液透析慢性肾病患者,etelcalcetide的单次放射性标记剂量后在透析液中回收约60%f[14C]-etelcalcetide,和175天的收集期间跨越在尿和粪中组合回收约7%。
    特殊人群
    体重,性别,种族,和年龄的影响
    群体药代动力学分析的结果表明体重(29至163 kg),性别,种族,和年龄(20至93岁)不影响etelcalcetide的药代动力学。在≥ 65岁患者和在< 65岁患者etelcalcetide的药代动力学相似。.
    药物相互作用
    药物相互作用的体外评估
    Etelcalcetide不抑制或诱导CYP450酶系,和不是CYP450酶系的底物。Etelcalcetide不是流出和摄入转运蛋白(P-糖蛋白[Pgp],乳癌耐药蛋白[BCRP],有机阴离子转运蛋白[OAT] 1和3,有机阴离子多肽转运蛋白[OATP]1B1和1B3,有机阳离子转运蛋白[OCT] 2,和肽转运蛋白[PEPT]1和2)的底物。Etelcalcetide也不是共同转运蛋白(Pgp,BCRP,OAT1,OAT3,OATP1B1,OATP1B3,OCT2,或胆汁盐输出泵[BSEP])的一个抑制剂.
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    在Tg rasH2转基因小鼠中当etelcalcetide通过皮下途径被给予在剂量0.3,1,和3 mg/kg在雌性,和0.375,0.75,和1.5 mg/kg在雄性每天1次共26周,根据AUC代表至0.4-倍临床暴露在最大人剂量15 mg每周三次,未观察到药物相关肿瘤。当Sprague-Dawley大鼠被给予剂量在0.2,0.4,0.8,和1.6 mg/kg/day通过皮下途径共89周在雌性和92周在雄性,根据AUC接受etelcalcetide在15 mg每周三次患者实现临床暴露代表至0.4-倍临床暴露Etelcalcetide给药不产生药物相关肿瘤。.
    Etelcalcetide是致突变性在某些株的细菌(Ames),但在两个体外和两个体内哺乳动物遗传毒性试验没有遗传毒性。所以,etelcalcetide被认为在人中无-遗传毒性。当etelcalcetide被给予在剂量0.75,1.5,and 3 mg/kg/day通过静脉途径至大鼠在暴露水平至1.8-倍根据AUC较高于在接受etelcalcetide在15 mg每周三次患者实现的暴露,对雄性或雌性生育力没有影响。.
    14 临床研究
    在有慢性肾病患者接受血液透析每周三次被评价在两项26-周,随机化,双盲,安慰剂-对照研究(研究1和研究2) PARSABIV为继发性甲状旁腺功能亢进的治疗的疗效和安全性。
    PARSABIV的开始剂量为5 mg每周三次在血液透析的结束时给予。PARSABIV剂量被滴定调整每4周直至周17至一个最大剂量15 mg每周三次至靶向一个PTH水平低于或等于300 pg/mL。PARSABIV被暂时地停止如两次连续的PTH水平为低于100 pg/mL。PARSABIV的剂量不增加如PTH水平是低于或等于300 pg/mL,校正的血清钙为低于8.3 mg/dL,发生症状性低钙血症,或研究者判断不需要剂量增加。
    在疗效评估时PARSABIV的平均剂量(周20至27,包括全部)为7.2 mg每周三次。有较低筛选PTH水平患者是用较低剂量与一个均数平均剂量5.7 mg,7.4 mg,和8.7 mg每周三次对患者有筛选PTH水平分别低于600 pg/mL,600至低于或等于1000 pg/mL,和大于1000 pg/mL。研究自始至终,患者被维持在用一个透析液钙浓度大于或等于2.25 meq/L。
    在每项研究中,主要结局测量为在PTH水平从基线至疗效评估期有一个大于30%减低患者的比例(均数PTH水平共周20至27,包括全部)。其他结局测量为有一个均数PTH低于或等于300 pg/mL患者的比例,在PTH,校正的血清钙,和磷酸盐水平从基线变化百分数。
    研究1纳入508患者(254例PARSABIV,254例安慰剂)。组间基线人口统计和疾病特征被平衡。患者的均数年龄为58岁,和57%为男性。纳入患者中,69%为白种人,28%为黑种人,2%为亚裔,和13%种族为西班牙/拉丁美洲裔。均数基线PTH水平为834.2 pg/mL,均数基线校正的血清钙为9.6 mg/dL,和纳入研究前血液透析平均时间(最小至最大)为5.5(0.1至32.2)年。66%患者有一个均数筛选PTH水平大于或等于600 pg/mL,74%患者被接受维生素D甾醇类,和84%患者接受磷酸盐结合剂。
    研究2纳入515患者(255例PARSABIV,260例安慰剂)。组间基线人口统计和疾病特征被平衡。患者的均数年龄为59岁,和64%为男性。被纳入患者中,65%为白种人,28%为黑种人,4% 为亚裔,和13%种族为西班牙/拉丁美洲裔。均数基线PTH水平为848.4 pg/mL,均数基线校正的血清钙为9.7 mg/dL,和研究纳入前血液透析平均时间(最小至最大)为5.4(0.3至32.1)年。 67%患者有一个均数筛选PTH水平大于等于600 pg/mL,62%患者是接受维生素D甾醇类,和81%患者接受磷酸盐结合剂。
    在两项研究中,一个显著较高比例用PARSABIV治疗患者实现一个比用安慰剂治疗患者比例大于30%减低在PTH水平从基线至疗效评估期(均数PTH水平共周20至27,包含全部)。在两项研究中,在PARSABIV臂中从基线至研究的结束观察到均数PTH,校正的血清钙,和血清磷酸盐水平中减低,而PARSABIV和安慰剂间差别是统计显著。表3中显示各个体研究结果。
     
    PARSABIV减低PTH水平不管基线PTH,透析的时间,患者以前是否曽用西那卡塞治疗,和患者是否接受过维生素D甾醇类。PTH水平,校正的血清钙,和血清磷酸盐中减低,在那些被选择参加两项研究延伸期的患者被维持至治疗的78周。
    16 如何供应/贮存和处置
    PARSABIV(etelcalcetide)注射液被供应在一个单剂量小瓶中(型I玻璃)有塞子(氟聚合物层压弹性体)和一个铝封易拉防尘盖含5 mg/mL的etelcalcetide作为一个 随时可用的透明和无色溶液在以下强度规格:
     
    贮存
    在冰箱贮存在原始纸盒在2°C至8°C(36°F至46°F)以避光保护。一旦从冰箱取出:
    ● 不要暴露至温度高于25°C(77°F).
    ● 如贮存在原始纸盒中在7天内使用。
    ● 如从原始纸盒中取出,在4小时内使用和不要暴露于直接阳光。
    17 患者咨询资料
    低钙血症
    建议患者报告低钙血症的症状,包括皮肤感觉异常,肌痛,肌肉痉挛,和癫痫,至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。
    心衰
    劝告有心衰患者PARSABIV的使用可能恶化他们的心衰和可能需要附加监视[见警告和注意事项(5.2)]。
    上胃肠道出血
    建议患者报告任何上胃肠道出血的症状至他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.3)]。
    实验室监视
    告知患者常规血液测试的重要性,为了监视PARSABIV治疗的安全性和疗效。
    哺乳
    建议使用PARSABIV妇女,当哺乳喂养时建议不要使用[见特殊人群中使用(8.2)]。

  • Noctiva(desmopressin_acetate)鼻喷雾使用说明书2017年3月第一版
    批准日期:2017年3月3日;公司:Serenity Pharmaceuticals,LLC
    美国FDA批准第一个治疗由于尿过度产生在夜间尿频
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm544877.htm
    FDA的药品评价和研究中心内骨,生殖和泌尿产品部主任Hylton V. Joffe,M.D.,M.M.Sc.说:“今天的批准提供在夜间过度生产尿成年有第一个FDA-批准的治疗选择帮助减低一夜醒来小便次数,” “重要的是知道Noctiva不是批准为所有原因的夜间排尿,所以患者应与他们的卫生保健提供者讨论他们的症状可能确定夜间排尿潜在原因和是否Noctiva对他们正确。”
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/201656lbl.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用NOCTIVA™需所有资料。请参阅NOCTIVA完整处方资料。
    NOCTIVA(醋酸去氨加压素[desmopressin acetate]鼻喷雾,为鼻内使用
    美国初次批注:1978
     
    适应证和用途
    NOCTIVA是一种加压素类似物适用为成年避免每夜至少2次醒来由于夜间多尿夜尿症的治疗。(1)
    使用限制:没有在比50岁更年轻患者研究。(1)
    剂量和给药方法
    ●初次使用前准备[Prime]用5次致动[actuations]。如多于3天没有使用用2次致动再准备。(2.1)
    ●对不是处于低钠血症增加风险< 65岁患者:每夜睡前约30分钟使用任一鼻孔一次喷雾66 µg。(2.2)
    ●对患者≥ 65岁或更年轻处于对低钠血症风险患者:使用每夜0.83 µg,至少7天后,如需要时,假如血清钠已保留正常可被增加至一次喷雾1.66 µg。(2.2)
    剂型和规格
    在每次喷雾(0.1 mL)无防腐剂鼻喷雾输送0.83 µg醋酸去氨加压素(等同于0.75 µg去氨加压素)或1.66 µg醋酸去氨加压素(等同于1.5 µg去氨加压素)。(3)
    禁忌证
    ● 低钠血症或低钠血症史(4)
    ● 烦渴[Polydipsia](4)
    ● 原发性夜遗尿[Primary nocturnal enuresis](4)
    ● 与袢利尿剂或全身性或吸入的糖皮质激素同时使用(4)
    ● 估算的肾小球滤过率低于50 mL/min/1.73 m2(4)
    ● 不适当抗利尿激素分泌(SIADH)综合证(4)
    ● 患可能致液体或电解质不平衡病期间(4)
    ● 纽约心脏协会(NYHA)类别II-IV充血性心衰(4)
    ● 不能控制的高血压(4)
    警告和注意事项
    ● 液体保留:在处于颅内压增高或尿保留史风险患者建议不使用。在有NYHA类别I充血性心衰患者中监视容积状态。(5.2)
    ● 鼻情况:在有同时鼻情况可能增加吸收患者终止,直至解决。(5.3)
    不良反应
    在临床试验中常见不良反应 (发生率>2%)包括鼻不适,鼻咽炎,鼻充血,打喷嚏,高血压/血压增加,背痛,鼻出血,支气管炎和眩晕。(6.1)
    报告怀有不良反应,联系Allergan电话1-800-433-8871或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    当NOCTIVA是同时地使用药物可能致水保留和增加低钠血症的风险(如,三环类抗抑郁药,选择性5羟色胺再-摄取抑制剂,氯丙嗪,阿片类镇痛药,非甾体抗-炎药,拉莫三嗪[lamotrigine]和卡马西平[carbamazepine]),更频地监视血清钠。(7.2)
    在特殊人群中使用
    ●妊娠:建议不使用NOCTIVA。(8.1)
    ●儿童:在儿童中对原发性夜遗尿不使用NOCTIVA。(4,8.4)
    完全处方资料
     
    1 适应证和用途
    NOCTIVA是适用为在成年避免每夜醒来至少2次由于夜间多尿夜尿症的治疗。在NOCTIVA临床试验夜间多尿被定义为夜时尿产生超过24-小时尿产生的三分之一。
    开始NOCTIVA前:
    ● 评价患者对夜尿症可能原因,包括睡前过量液体摄入,和优化可能对夜尿症贡献潜在情况的治疗。
    ● 确证夜间多尿用一个24-小时尿收集的诊断,如人们以前未曽得到。
    使用限制:在低于50 岁患者未曽研究NOCTIVA。
    2 剂量和给药方法
    2.1 重要给药和启动指导
    ● 仅鼻内地给予NOCTIVA。不要摇晃瓶。
    ● 利用对首次通过远离脸泵5次致动入空气准备NOCTIVA前。
    ● 如产品超过3天未曽使用通过泵2次致动入空气再次-准备。
    ● 如一剂被缺失,在下一次使用不要加倍。
    ● NOCTIVA 0.83 µg的两次喷雾与NOCTIVA 1.66 µg的一次喷雾是不能互换的。为用或将用1.66 µg剂量患者处方NOCTIVA鼻喷雾1.66 µg/0.1 mL瓶。
    2.2 推荐剂量
    ● 对不是处于对低钠血症增加风险65岁更年轻患者:
    o 推荐剂量是睡前约30分钟一次喷雾NOCTIVA 1.66 µg左或右鼻孔任何一个。
    ● 对≥65岁患者,或处于低钠血症增加风险的较年轻患者:
    o 推荐起始剂量是睡前约30分钟一次喷雾NOCTIVA 0.83 µg左或右鼻孔任何一个。
    o至少7天治疗后,假如用0.83 µg剂量治疗期间血清钠是在正常范围内,如需要时,剂量可能被增加至1.66 µg。
    o 在临床试验中0.83 µg剂量不符合所有预先指定的疗效终点但低钠血症风险较低[见不良反应(6.1)和临床研究(14)]。
    2.3 血清钠浓度的监视
    核查血清钠浓度:
    ● 开始或恢复NOCTIVA前或增加剂量。NOCTIVA是禁忌在有低钠血症或低钠血症史患者[见禁忌证(4)]。
    ●开始治疗或增加剂量7天内和后约一个月。
    ● NOCTIVA治疗期间定期地,当临床上适当。对患者65岁和以上和对处于低钠血症增加风险患者建议更频监视血清钠。
    如患者发生低钠血症,NOCTIVA可能需要暂时地或永久地终止,和对低钠血症治疗开始,取决于临床环境,包括低钠血症的时间和严重程度[见警告和注意事项(5.1)]。
    3 剂型和规格
    ● 无防腐剂醋酸去氨加压素鼻喷雾。
    ● 每次喷雾输送0.1 mL的NOCTIVA。
    ● 0.83 µg/0.1 mL强度的醋酸去氨加压素的每次喷雾含0.83 µg醋酸去氨加压素(等同于0.75 µg去氨加压素)。
    ● 1.66 µg/0.1 mL强度的醋酸去氨加压素的每次喷雾含1.66 µg醋酸去氨加压素(等同于1.5 µg去氨加压素)。
    4 禁忌证
    NOCTIVA是禁忌在患者有以下情况由于严重低钠血症增加风险:
    ● 低钠血症或低钠血症史[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 烦渴
    ● 原发性夜遗尿[见在特殊人群中使用(8.4)]
    ● 与袢利尿剂同时使用[见警告和注意事项(5.1)]
    ● 与全身性或吸入的糖皮质激素同时使用[见警告和注意事项(5.1),药物相互作用(7.1)]
    ● 肾受损有一个估算肾小球滤过率(eGFR)低于50 mL/min/1.73 m2[见在特殊人群中使用(8.6)]
    ● 已知或怀疑不适当抗利尿激素(SIADH)分泌综合证
    ● 患可能致液体或电解质不平衡病期间,例如胃肠炎,盐消耗性肾病,或全身感染。
    NOCTIVA是禁忌在患者有以下情况因为液体保留潜在情况恶化风险增加:
    ● 充血性心衰(纽约心脏协会类别II至IV)[见警告和注意事项(5.2)]
    ● 不能控制的高血压
    5 警告和注意事项
    5.1 低钠血症的风险
    NOCTIVA可能致低钠血症[见黑框警告和不良反应(6.1)]。严重低钠血症可能是危及生命如它没有及时被诊断和治疗,导致癫痫,昏迷,呼吸停止或死亡。
    NOCTIVA是禁忌在患者处于严重低钠血症增加风险,例如有过量液体摄入患者,有疾患可能致流体或电解质不平衡患者,和在利用袢利尿剂或全身性或吸入的糖皮质激素患者[见黑框警告,禁忌证(4),和临床药理学(7.1)]。
    开始或恢复NOCTIVA前,确保血清钠浓度是正常。对可能处于对低钠血症风险的患者考虑0.83 µg剂量作为开始剂量[见剂量和给药方法(2.3,2.2)和临床研究(14)]。
    当NOCTIVA被给予时,液体摄入在傍晚和夜时小时应被调节以减低低钠血症的风险。在开始NOCTIVA或增加剂量几天内和约一个月,和其后定期地监视血清钠浓度。血清钠监视的频度应被根据患者的对低钠血症风险。例如,建议对65岁或以上患者或用可能增加低钠血症风险的同时药物,例如三环类抗抑郁药,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂,非甾体抗-炎药物(NSAIDs),氯丙嗪,卡马西平,和噻嗪类利尿剂患者更频监视[见药物相互作用(7.2)]。
    如发生低钠血症,NOCTIVA可能需要被暂时地或永久地终止,和对低钠血症治疗开始,取决于临床环境,包括低钠血症的时间和严重程度[见剂量和给药方法(2.3)]。
    5.2 液体保留
    NOCTIVA可能致液体保留,它可能恶化对容积状态敏感的潜在情况。所以,NOCTIVA是禁忌在有纽约心脏协会类别II至IV充血性心衰或不能控制的高血压患者[见禁忌证(4)]。此外,建议NOCTIVA不使用在处于对颅内压增高患者或有尿保留史患者,和应被谨慎使用(如,容积状态的监视)在患者有纽约心脏协会类别I充血性心衰。
    5.3 同时鼻情况
    在可能增加NOCTIVA的全身吸收患者同时鼻情况(如,鼻粘膜萎缩,和急性或慢性鼻炎)终止NOCTIVA,因为增加吸收可能增加低钠血症风险。NOCTIVA可能被恢复当这些情况解决。
    6 不良反应
    在说明书其他处描述以下不良反应:
    ● 低钠血症[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    两项随机化,双盲,安慰剂-对照,多-中心试验在50岁和以上成年进行评价NOCTIVA鼻喷雾与安慰剂比较的疗效和安全性。在基线,用NOCTIVA 0.83 µg或1.66 µg,或安慰剂治疗有由于夜间多尿夜尿症,每夜至少醒来2次小便的1045患者。夜间多尿被定义为夜时尿产生超过24-小时尿产生的三分之一。有由于夜间多尿夜尿症被研究患者的均数年龄为67岁有42%为50和64岁间,和58%年龄65岁和以上。57%为男性和43%为妇女。试验人群高加索人组成79%,黑种人12%,西班牙裔6%,和亚裔2%。
    这些试验期间,严重的不良反应被报道在2%,2%,和3%有由于夜间多尿夜尿症的患者 分别用NOCTIVA 0.83 µg,NOCTIVA 1.66 µg,和安慰剂治疗。在1.66 µg组中有一个低钠血症病例和在安慰剂组有一个病例被分类为严重的不良反应。
    不良反应导致终止
    在有由于夜间多尿夜尿症患者中,用NOCTIVA 0.83 µg由于不良反应终止率为4.0%,用NOCTIVA 1.66 µg为4.4%,和用安慰剂为2.3%。表1显示在有由于夜间多尿夜尿症患者最常见不良反应导致终止。
     
    最常见不良反应
    表2总结被有由于夜间多尿夜尿症患者报道的最常见不良反应。此表显示报道的不良反应在至少2%的用NOCTIVA治疗患者和用1.66 µg剂量在比用安慰剂一个较高发生率。
     
    在开放,无对照延伸试验有至126周的随访期间,在安全性图形中未观察到总体变化。
    低钠血症
    表3显示在两项安慰剂-对照试验血清钠浓度低于正常范围报道的发生率。
     
    性别
    在男性和妇女中用 NOCTIVA低钠血症的发生率相似。
    年龄
    用NOCTIVA治疗65岁和以上与较65岁年轻患者比较有一个较高低钠血症的发生率(见表4).
     
    7 药物相互作用
    未进行特异性药代动力学研究评价NOCTIVA和其他药物间潜在的药物-药物相互作用。
    7.1 可能致严重低钠血症药物
    NOCTIVA和袢利尿药或全身性或吸入糖皮质激素的同时使用是被禁忌的因为严重低钠血症的风险[见黑框警告,禁忌证(4),和警告和注意事项(5.1)]。NOCTIVA可被开始或恢复三天或糖皮质激素被终止五个半衰期后,以较长者为准。
    7.2 可能致水保留药物
    用NOCTIVA同时地用药物可能致水保留和增加对低钠血症风险(如,三环类抗抑郁药,选择性5-羟色胺再-摄取抑制剂,氯丙嗪,阿片类镇痛药,NSAIDs,拉莫三嗪和卡马西平)患者中更频繁地监视血清钠 [见警告和注意事项(5.1)]。
    7.3 鼻内地给药药物
    尚未曽研究NOCTIVA和其他鼻内地给予药物间潜在地相互作用。需要通过鼻途径用其他药物治疗的患者建议不使用NOCTIVA。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有在妊娠妇女中用NOCTIVA使用数据告知任何药物关联风险。在动物生殖研究中在器官形成期给予去氨加压素至妊娠大鼠和兔在剂量分别根据鼻表面积最大推荐人剂量约<1和31倍没有观察不良发育结局(见数据)。
    建议不用NOCTIVA治疗在妊娠妇女多尿症妊娠期间多尿症通常与正常,生理学变化相关不需要用NOCTIVA治疗。.
    在美国一般人群中,重大出生缺陷和临床上认可流产的估算背景风险分别是2-4%和15-20%。
    数据
    动物数据
    在致畸胎研究中,在大鼠和兔中在剂量从0.05至10 µg/kg/day,它是约醋酸去氨加压素约<1倍(大鼠)和31倍(兔)根据鼻表面积人最大推荐人剂量不致胎儿危害。
    8.2 哺乳
    在人乳汁中存在小量去胺加压素和是被一例婴儿很差地口服吸收。没有信息关于去氨加压素对哺乳喂养婴儿或对乳汁产生的影响。哺乳喂养的发育和健康获益,应与母亲的对NOCTIVA需求和哺乳喂养婴儿来自NOCTIVA或来自母体潜在情况任何不良效应一并考虑。
    8.4 儿童使用
    NOCTIVA是禁忌为原发性夜遗尿的治疗因为在儿童患者用去氨加压素其他鼻内制剂治疗低钠血症-相关癫痫的报告。尚未曽在儿童患者进行NOCTIVA的研究[见禁忌证(4)]。
    8.5 老年人使用
    65岁和以上患者用NOCTIVA治疗与低于65岁用NOCTIVA治疗患者有一个较高低钠血症发生率[见剂量和给药方法(2.2),警告和注意事项(5.1)和不良反应(6.1)]。
    8.6 肾受损
    去胺加压素主要地在尿中被排泄。在肾受损患者有一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2 去氨加压素的浓度-时间曲线下面积(AUC)和末端半衰期是3-至4-倍大于在有一个GFR高于50 mL/min/1.73 m2患者。所以,NOCTIVA是禁忌在患者有肾受损与一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2[见禁忌证(4)和临床药理学(12.3)]。
    8.7 肝受损
    尚未曽研究肝受损对去氨加压素的药代动力学的影响。
    10 药物过量
    药物过量的体征可能包括来自低钠血症效应例如癫痫,改变的精神状态,心脏心律失常和恶化的水肿。药物过量的其他体征可能包括由于液体保留寡尿和迅速体重增量[见警告和注意事项(5.1)]。药物过量的情况中,NOCTIVA应被立即终止,血清钠应被评估和开始适当医学治疗。
    11 一般描述
    醋酸去氨加压素是一个8-精氨酸加压素[8-arginine vasopressin]的合成类似物,一个内源性垂体激素也被称为抗利尿激素(ADH)。它的化学名为1-(3-mercaptopropionic acid)-8-D-arginine vasopressin monoacetate(salt) trihydrate,而分子量为1183.31。它的分子式为C48H68N14O14S2·3H2O。它的结构为:
     
    醋酸去氨加压素是一种白粉易溶于水。它也溶于乙醇和冰醋酸。NOCTIVA(醋酸去氨加压素) 鼻喷雾被制剂化为鼻内使用作为一个乳状白色乳剂无防腐剂在pH 5.5。
    可得到NOCTIVA为一种水包油乳剂在两种剂量强度,0.83 µg和1.66 µg醋酸去氨加压素每喷雾,为鼻给药。每种喷雾是0.1 mL。剂量强度是表达为醋酸去氨加压素和是分别等同于0.75 µg和1.5 µg去氨加压素游离碱每喷雾。两种制剂还含以下无活性成分:环十五内酯;棉籽油;山梨糖醇酐一月桂酸酯;聚山梨醇20;枸橼酸,无水;枸橼酸钠二水合物;和注射用水。
    初次启动后, NOCTIVA 0.83 µg/0.1 mL或1.66 µg/0.1 mL的每次致动分别输送一个剂量0.83 µg或1.66 µg醋酸去氨加压素。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    去胺加压素是加压素的合成类似物。去氨加压素是在收集导管中肾细胞上在V2受体一个选择性激动剂,在肾中增加水再吸收,和减低尿产生。
    12.3 药代动力学
    吸收
    NOCTIVA的鼻喷雾给药后,达血浆峰浓度(Tmax)中位时间为0.25小时对0.83 µg剂量和0.75 小时对1.66 µg剂量。均数(± S.D.)血浆峰浓度(Cmax)为4.00(± 3.85) pg/mL对0.83 µg剂量和9.11(± 6.90) pg/mL对1.66 µg剂量。血浆NOCTIVA浓度一般地下降低于2 pg/mL(低于定量低限)在给药后4至6小时间。
    消除
    一次鼻内剂1.66 µg的NOCTIVA后,表观中位末端半衰期(T1/2)为2.8小时。在有一个eGFR高于50 mL/min/1.73 m2患者T1/2的分布范围从1.4-3.8小时。.
    排泄
    去胺加压素是主要在尿中排泄。
    特殊人群
    性别和年龄
    关于患者性别或年龄,50岁和以上受试者之中全身暴露(AUC和Cmax)中无显著差别。
    肾受损
    在8例肾受损的患者有一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2 ,匹配至8例患者有一个eGFR大于50 mL/min/1.73 m2评价NOCTIVA的药代动力学。去氨加压素的AUC和T1/2为约3至4倍较高对组有eGFR低于50 mL/min/1.73 m2。所以,肾受损有一个eGFR低于50 mL/min/1.73 m2患者禁忌NOCTIVA。[见禁忌证(4)].
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    在动物中尚无长期研究评价NOCTIVA鼻喷雾的致癌性,致突变性或生育力受损潜能。
    14 临床研究
    在有由于夜间多尿夜尿症患者两项12-周随机化,双盲,安慰剂-对照,多-中心试验在至少50岁成年确定NOCTIVA的疗效。在基线时,患者被要求有一个6-个月史的每夜至少两次夜尿发作,平均,和在筛选期间至少13被记录的夜尿症发作历时6夜。在这些试验患者的大多数为高加索人(79%)。均数年龄为67岁(范围50-90岁),57%为男性和43%为女性。
    在试验1中,总共612有由于夜间多尿夜尿症患者被随机化接受或NOCTIVA 1.66 µg(n=199),NOCTIVA 0.83 µg(n=209)或安慰剂(n=204)。在试验2中,总共433患者被随机化接受NOCTIVA 1.66 µg(n=143),0.83 µg(n=145)或安慰剂(n=145)。在两项试验中,夜间多尿被定义为一个夜时尿产生超过24-小时尿产生三分之一被用一个24-小时尿频数/容积卡片确证。
    每次试验有两个共-主要疗效终点:(1) 12-周治疗阶段期间每夜夜尿发作从基线均数数量变化,和(2)实现12-周治疗阶段期间每夜夜尿症发作均数数量从基线减低至少50%患者的百分数。在两项试验次要疗效终点包括治疗阶段期间有无夜尿症夜的百分数和治疗阶段期间有至多有一次夜尿发作夜的百分数。试验1包括一个患者-报告的结局仪器已知为INTU(夜间排尿的影响) 问券作为排名第一次要疗效终点评估夜尿症影响对患者的每天生活的某些方面,与一个总体影响评分范围从0至100点。
    许多情况可能致夜尿症。NOCTIVA的疗效和安全性未曽对夜尿症所有原因确定。NOCTIVA是仅适用为患者有由于夜间多尿夜尿症。在表5中显示有由于夜间多尿夜尿症患者中共-主要疗效终点结果。
     
    图1 显示在每个治疗臂实现各种每夜夜尿发作均数数量从基线减低患者的百分数。在两个试验中,NOCTIVA 1.66 µg和安慰剂曲线间有恒定一致的分离.
     
    图1:实现各种减低从基线在每夜夜尿发作的均数数量患者的百分数(有由于夜间多尿夜尿症意向治疗人群*)
    表6中显示由于夜间多尿有夜尿症患者中对被选择的次要疗效终点结果。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    16.1 如何供应
    NOCTIVA(醋酸去氨加压素)鼻喷雾可得到在一个3.5 mL琥珀色玻璃瓶(标称容积)配有鼻部致动器,筒式泵,和一个汲取管,输送一个剂量或0.83 µg或1.66 µg醋酸去氨加压素(等同于0.75 µg或1.5 µg去氨加压素)每次喷雾(0.1 mL)。每个瓶含一个目标量3.8 g制剂与30有效剂量除了初始启动(5次致动),等同于30天的药物当使用作为一次喷雾一天一次。
    0.83 µg/0.1 mL醋酸去氨加压素 NDC 0023-5227-35
    1.66 µg/0.1 mL醋酸去氨加压素 NDC 0023-5670-35
    16.2 贮存和处置
    ● 打开前,在冰箱中直立贮存,2°C至8°C(36°F至46°F);外出允许0°C和15°C(32°F和59°F)间[见USP控制冷温度]。
    ●打开后,在20ºC至25ºC(68ºF至77ºF)室温直立贮存。
    ● 打开后60天遗弃NOCTIVA。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(用药指南和使用指导)。
    低钠血症
    告知患者NOCTIVA可能致低钠血症,它可能是危及生命。告知患者在傍晚和夜时小时调节液体摄入,监视对低钠血症的症状(例如头痛,恶心或呕吐,辗转不安,疲乏,嗜眠,眩晕,肌肉痉挛抽筋或改变精神状态),进行推荐的血清钠测定,告知他们的卫生保健提供者有关新药,和在患可能致液体或电解质不平衡病停止NOCTIVA。[见黑框警告,剂量和给药方法(2.3),禁忌证(4)和警告和注意事项(5.1)]。
    鼻情况
    告知患者to 终止NOCTIVA如发生可能增加全身NOCTIVA吸收鼻情况(如,鼻粘膜萎缩,和急性或慢性鼻炎)。当这些情况解决NOCTIVA可被恢复[见警告和注意事项(5.3)].
    准备和给药
    指导患者对首次远离脸通过泵5次喷雾入空气使用它前准备NOCTIVA和如超过3天没有使用瓶时通过泵2次喷雾入空气再准备[见剂量和给药方法(2.1)]。
    指导患者不要给予两次0.83 µg剂量的喷雾[见剂量和给药方法(2.1)]。

     

  • 美国FDA批准第一个治疗由于尿过度产生在夜间尿频
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm544877.htm
    2017年3月3日美国食品和药品监管局批准Noctiva(醋酸去氨加压素[desmopressin acetate])鼻喷雾为成年由于情况被称为夜间多尿(在夜晚尿过产生)每夜至少醒两次小便。Noctiva是第一个被FDA-批准为这个情况治疗。
    FDA的药品评价和研究中心内骨,生殖和泌尿产品部主任Hylton V. Joffe,M.D.,M.M.Sc.说:“今天的批准提供在夜间过度生产尿成年有第一个FDA-批准的治疗选择帮助减低一夜醒来小便次数,” “重要的是知道Noctiva不是批准为所有原因的夜间排尿,所以患者应与他们的卫生保健提供者讨论他们的症状可能确定夜间排尿潜在原因和是否Noctiva对他们正确。”
    夜尿症(醒夜间小便)是一种症状可能被广泛不同情况所致,例如 充血性心衰,控制差糖尿病,药物,或膀胱或前列腺的疾病。考虑Noctiva前,卫生保健提供者应评价每个患者对夜尿症可能的原因,和优化对夜间排尿可能有贡献的潜在情况的治疗。因为Noctiva仅被批准为被夜间多尿所致为有夜尿症成年,卫生保健提供者应确证在夜间用一个24-小时尿收集尿的过度产生,如人们未曽得到以前。卫生保健提供者还应被留心可能致夜尿症潜在情况,但使用Noctiva治疗不安全,例如过量饮液体或症状性充血性心衰。
    每天用Noctiva,睡前约30分钟。每天作用通过增加通过肾水吸收,它导致较少尿产生。
    在两项12-周,随机化,安慰剂-对照试验在1,045患者50岁和以上有由于夜间多尿夜尿症确定Noctiva的疗效。尽管这些试验显示用Noctiva与安慰剂比较一个平均小夜间排尿数减低,用Noctiva更多治疗能够至少减半他们的夜间排尿数,和用Noctiva治疗患者有更多夜有一次或更少夜间排尿。
    Noctiva正在被批准有一个黑框警告和一个用药指南因为它可能致在血中低钠水平(低钠血症)。严重低钠血症可能是危及生命如它未被及时诊断和治疗,导致癫痫,昏迷,呼吸停止或死亡。卫生保健提供者在开始Noctiva前应确认患者的钠水平是正常,和应应在一周内和开始治疗后约一个月和和其后定期地核查钠水平。对可能处于对低钠血症风险患者较低Noctiva剂量被建议作为起始剂量,例如老年人。处于严重低钠血症增加风险患者中不应使用Noctiva,例如有过量液体摄取的患者,已患病可能致液体或电解质不平衡患者,某些有肾损伤患者,和在利用某些药物,已知如袢利尿剂或糖皮质激素患者。
    在有症状性充血性心衰或不能控制的高血压因为液体潴留可能恶化这些潜在情况患者中也不应使用Noctiva。在有某些鼻情况例如感冒或过敏反应患者应暂时地被终止Noctiva的使用 直至那些情况已解决。
    Noctiva也不推荐在妊娠妇女夜尿症为夜尿症治疗是通常与妊娠中正常变化相关不需要用Noctiva治疗。Noctiva不应在儿童中使用。
    Noctiva在临床试验中的最常见副作用包括鼻不适,感冒症状(鼻咽炎),鼻充血,打喷嚏,高或增加血压,背痛,鼻出血,支气管炎和眩晕。
    尽管有其他FDA-批准的药物也含去氨加压素,那些药物没有一个被批准治疗夜尿症。
    Noctiva被Milford上市,总部宾州Renaissance Lakewood,LLC for Serenity Pharmaceuticals,LLC。
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/201656lbl.pdf

     

  • 美国FDA批准第一个治疗由于尿过度产生在夜间尿频
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm544877.htm
    2017年3月3日美国食品和药品监管局批准Noctiva(醋酸去氨加压素[desmopressin acetate])鼻喷雾为成年由于情况被称为夜间多尿(在夜晚尿过产生)每夜至少醒两次小便。Noctiva是第一个被FDA-批准为这个情况治疗。
    FDA的药品评价和研究中心内骨,生殖和泌尿产品部主任Hylton V. Joffe,M.D.,M.M.Sc.说:“今天的批准提供在夜间过度生产尿成年有第一个FDA-批准的治疗选择帮助减低一夜醒来小便次数,” “重要的是知道Noctiva不是批准为所有原因的夜间排尿,所以患者应与他们的卫生保健提供者讨论他们的症状可能确定夜间排尿潜在原因和是否Noctiva对他们正确。”
    夜尿症(醒夜间小便)是一种症状可能被广泛不同情况所致,例如 充血性心衰,控制差糖尿病,药物,或膀胱或前列腺的疾病。考虑Noctiva前,卫生保健提供者应评价每个患者对夜尿症可能的原因,和优化对夜间排尿可能有贡献的潜在情况的治疗。因为Noctiva仅被批准为被夜间多尿所致为有夜尿症成年,卫生保健提供者应确证在夜间用一个24-小时尿收集尿的过度产生,如人们未曽得到以前。卫生保健提供者还应被留心可能致夜尿症潜在情况,但使用Noctiva治疗不安全,例如过量饮液体或症状性充血性心衰。
    每天用Noctiva,睡前约30分钟。每天作用通过增加通过肾水吸收,它导致较少尿产生。
    在两项12-周,随机化,安慰剂-对照试验在1,045患者50岁和以上有由于夜间多尿夜尿症确定Noctiva的疗效。尽管这些试验显示用Noctiva与安慰剂比较一个平均小夜间排尿数减低,用Noctiva更多治疗能够至少减半他们的夜间排尿数,和用Noctiva治疗患者有更多夜有一次或更少夜间排尿。
    Noctiva正在被批准有一个黑框警告和一个用药指南因为它可能致在血中低钠水平(低钠血症)。严重低钠血症可能是危及生命如它未被及时诊断和治疗,导致癫痫,昏迷,呼吸停止或死亡。卫生保健提供者在开始Noctiva前应确认患者的钠水平是正常,和应应在一周内和开始治疗后约一个月和和其后定期地核查钠水平。对可能处于对低钠血症风险患者较低Noctiva剂量被建议作为起始剂量,例如老年人。处于严重低钠血症增加风险患者中不应使用Noctiva,例如有过量液体摄取的患者,已患病可能致液体或电解质不平衡患者,某些有肾损伤患者,和在利用某些药物,已知如袢利尿剂或糖皮质激素患者。
    在有症状性充血性心衰或不能控制的高血压因为液体潴留可能恶化这些潜在情况患者中也不应使用Noctiva。在有某些鼻情况例如感冒或过敏反应患者应暂时地被终止Noctiva的使用 直至那些情况已解决。
    Noctiva也不推荐在妊娠妇女夜尿症为夜尿症治疗是通常与妊娠中正常变化相关不需要用Noctiva治疗。Noctiva不应在儿童中使用。
    Noctiva在临床试验中的最常见副作用包括鼻不适,感冒症状(鼻咽炎),鼻充血,打喷嚏,高或增加血压,背痛,鼻出血,支气管炎和眩晕。
    尽管有其他FDA-批准的药物也含去氨加压素,那些药物没有一个被批准治疗夜尿症。
    Noctiva被Milford上市,总部宾州Renaissance Lakewood,LLC for Serenity Pharmaceuticals,LLC。
    http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2017/201656lbl.pdf

     

  • Odactra(室尘埃螨过敏原提出物)使用说明书2017年3月第一版
    批准日期:2017年3月 1日;公司:ALK-Abelló A/S
    第一个过敏原提取物在舌下给予治疗室尘螨(HDM)-诱发的鼻炎症(过敏性鼻炎),有或无眼炎症(结膜炎)。
    FDA的生物制品评价和研究中心主任Peter Marks,M.D.,Ph.D.说:“室尘螨过敏疾病负面地影响一个人的生活质量,” “Odactra的批准提供患者对过敏治疗的另一种选择目标帮助解决他们的症状。”
    https://www.fda.gov/downloads/BiologicsBloodVaccines/免疫原ics/UCM544382.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用ODACTRA需所有资料。请参阅ODACTRA完整处方资料。
    ODACTRA™室尘螨(粉尘螨[Dermatophagoides farina]和屋尘螨[Dermatophagoides pteronyssinus])免疫原提取物 片为舌下使用
    美国初次批准:2017
     
    适应证和用途
    ODACTRA是一种免疫原提取物适应为免疫治疗对室尘螨(HDM)-诱导过敏性鼻炎,有或无结膜炎,通过体外测试对对粉尘螨或屋尘螨室尘螨IgE抗体,或皮肤测试对许可的室尘埃螨抗原提取物确证。ODACTRA被批准为在18至65岁成年中使用。(1)
    剂量和给药方法
    仅为舌下使用。(2)
    ● 每天一片。(2.1)
    ● 放置片直接在舌下在那里10秒内溶解。不要至少1分钟吞咽。(2.2)
    ● 在一位在过敏性疾病诊断和治疗有经验的医生的监督下给予第一剂ODACTRA。初次剂量后在办公室内观察患者共至少30分钟。(2.2)
    剂型和规格
    ● 片,12 SQ-HDM。(3)
    禁忌证
    ● 严重,不稳定或不能控制的哮喘.(4)
    ● 对舌下免疫原免疫治疗任何严重全身过敏反应或任何严重局部反应的病史。(4)
    ● 嗜酸细胞食管炎的病史。(4)
    ● 对本产品所含任何任何无活性成分超敏性。(4)
    警告和注意事项
    ● 告知患者严重过敏反应的体征和症状和指导他们寻求立即医疗护理和这些的任何发生应终止治疗。(5.1)
    ● 在口服炎症或伤口情况,治疗用ODACTRA停止允许口腔的完全愈合。(5.7)
    不良反应
    ● ≥10%用ODACTRA治疗受试者报道的最常见征求的不良反应为:咽喉刺激/发痒,口中痒,耳中痒,悬雍垂/口腔后部的肿胀,唇的肿胀,舌的肿胀,恶心,舌痛,喉肿胀,舌上的舌头溃疡/痛,胃痛,口里口腔溃疡/痛,和味觉改变/食物味道不同。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Merck Sharp & Dohme Corp., Merck & Co.,Inc.的子公司,电话1-877-888-4231或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.
    完整处方资料
     
    1 适应证和用途
    ODACTRA™是一种免疫原提取物适应为免疫治疗对室尘螨(HDM)-诱导过敏性鼻炎,有或无结膜炎,通过体外测试对粉尘螨或屋尘螨室尘螨IgE抗体,或皮肤测试对许可的室尘埃螨抗原提取物确证。ODACTRA被批准对18至65岁成年中使用。
    ODACTRA是不适用为过敏症状的立即缓解。
    2 剂量和给药方法
    仅为舌下使用。
    2.1 剂量
    每天ODACTRA一片。
    2.2 给药
    在卫生保健情况中在一位在过敏疾病诊断和治疗有经验的医生监督下给予第一剂ODACTRA,观察患者共至少30分钟以监视一个严重全身性或一个严重局部过敏反应的体征或症状。如果患者耐受首次剂量,患者随后可在家中给药。患者应给予ODACTRA如下:
    用干手小心去掉铝箔后从泡罩单元取出片。
    立即放置片在舌下在那里它将在10秒内溶解。至少1分钟内不要吞咽。
    处置片后洗手。
    不要与食物或饮料服用片。
    服用片后共5分钟不应服用食物或饮料。
    缺失一剂ODACTRA后,关于再次开始治疗的安全性数据是有限。在临床研究中,被允许治疗中断至七天。
    处方自动-可注射的肾上腺素至被处方ODACTRA患者和指导患者适当使用紧急自身注射肾上腺素[见警告和注意事项(5.2)]。
    3 剂型和规格
    ODACTRA是可得到为12 SQ-HDM*片,是白色至米白色,圆形与一边详细凹陷五边形。
    ●SQ-HDM是对ODACTRA剂量单位。SQ是生物学效力,主要免疫原量和复杂的免疫原提取物的标准化的一种方法。HDM是对室尘螨的一种缩写。
    4 禁忌证
    在以下患者中禁忌ODACTRA:
    ● 严重,不稳定或不能控制的哮喘
    ● 严重全身过敏反应任何病史
    ● 用任何舌下免疫原免疫治疗后任何严重局部反应病史
    ● 一个嗜酸细胞食管炎病史
    ● 对在本产品中含任何无活性成分超敏性[见一般描述(11)]。
    5 警告和注意事项
    5.1 严重过敏反应
    ODACTRA可能致全身过敏反应包括过敏反应它可能是危及生命。此外,ODACTRA可能致严重局部反应,包括喉咽肿胀,这会危及呼吸和是危及生命。教育患者识别这些过敏反应体征和症状和指导他们寻求立即医学照顾和这些发生的任何应终止治疗。过敏反应可能需要用肾上腺素治疗。[见警告和注意事项(5.2).]
    在卫生保健情况下给予初次剂量的ODACTRA,在一位诊断和治疗过敏疾病有经验医生的监督下和准备处理一个危及生命全身或局部过敏反应。初次剂量ODACTRA后在办公室观察患者共至少30分钟。
    5.2 肾上腺素[Epinephrine]
    处方自动-可注射的肾上腺素至患者接受ODACTRA。指导患者识别严重过敏性反应体征和症状和适当使用紧急自动-可注射的肾上腺素。指导患者立即寻求医疗看护对use of 自动-可注射的肾上腺素的使用和停止用ODACTRA治疗[见患者咨询资料(17).]
    对完整资料见自动-可注射的肾上腺素包装插件。
    对某些医学条件可能减低严重的过敏反应生存下来能力或肾上腺素给药后增加不良反应风险患者可能不适宜用ODACTRA。这些医学条件实例包括但不限于:肺功能显著受损(或慢性或急性),不稳定心绞痛,最近心肌梗死,显著心律失常,和未控制高血压。
    对用药物可能加强或抑制肾上腺素效应患者可能不适宜ODACTRA。这些药物包括:
    β-肾上腺能阻断剂:用β-肾上腺能阻断剂患者可能对用于治疗严重全身反应肾上腺素寻常剂量不反应,包括过敏反应。特别是,β-肾上腺能阻断剂拮抗肾上腺素的心脏刺激和支气管扩展效应。
    α-肾上腺能阻断剂,麦角生物碱:用α-肾上腺能阻断剂患者对用于治疗严重全身反应肾上腺素寻常剂量不反应,包括过敏反应。特别是,α-肾上腺能阻断剂拮抗肾上腺素血管收缩和高血压效应。相似地,麦角生物碱可能逆转肾上腺素升压效应。
    三环类抗抑郁药,左旋甲状腺素钠[levothyroxine sodium],单胺氧化酶抑制剂,和某些抗组织胺:用三环类抗抑郁药,左旋甲状腺素钠,单胺氧化酶抑制剂,和抗组织胺,和苯海拉明[diphenhydramine] 患者中肾上腺素的不良效应可能被加强。
    强心苷,利尿剂:接受肾上腺素患者当用强心苷或利尿剂应被仔细地观察心脏心律失常的发生发展。
    5.3 上呼吸道伤害
    ODACTRA可能致口或喉中局部反应可能损害上呼吸道[见不良反应(6.1)]。在经受在口或喉中持久和不断升级不良反应患者中考虑ODACTRA的终止。
    5.4 嗜酸细胞食管炎
    在伴随用舌下片免疫治疗曽报告嗜酸细胞食管炎[见禁忌证(4)].在经受严重或持久胃食道症状包括吞咽困难或胸痛患者中终止ODACTRA和考虑一个嗜酸细胞食管炎的诊断。
    5.5 哮喘
    如患者正在经受一个急性哮喘加重不给用ODACTRA免疫治疗。有复发哮喘加重重新再评价患者和考虑ODACTRA的终止。
    5.6 同时免疫原免疫治疗
    在正在接受同时免疫原免疫治疗受试者未曽研究ODACTRA。同时给予其他免疫原免疫治疗对或皮下或舌下免疫原免疫治疗可能增加局部或全身不良反应的可能性。
    5.7 口部情况
    在患者有口炎症(如,口腔扁平苔藓,口溃疡,或真菌性口炎)或口腔伤口,例如口手术或拔牙后患者,停止用ODACTRA治疗让口腔完全愈合。
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在四项双盲,安慰剂对照,随机化临床研究,总共1279例有室尘螨-诱导过敏性鼻炎,有或无结膜炎受试者,18至65岁用至少一剂ODACTRA 12 SQ-HDM治疗。在这四项用ODACTRA研究的受试者中,50%有轻度至中度哮喘和71%被多重敏化至除HDM外其他过敏原,包括树,草,杂草,霉菌,和动物皮。研究人群为88%白种人,6%非洲美国人,4%亚裔和55%女性。
    研究1(NCT01700192)是一项在美国和加拿大进行的随机化,双盲,安慰剂对照研究评价ODACTRA在1482例受试者12岁和以上有室尘螨-诱导过敏性鼻炎有或无结膜炎。1482例受试者中,640受试者18至65岁接受至少一剂ODACTRA,有中位治疗时间267天(范围1至368 天)。631受试者接受安慰剂。安慰剂片含相同的无活性成分如同ODACTRA无免疫原提取物和被相同地包装所以治疗被维持盲态/被掩盖。参加者被监视对治疗期间的自发的[unsolicited]不良事件和严重不良事件(SAEs)(至52周)。对治疗开始后头28天参加者被监视对征求的[solicited]不良反应。
    研究参加者被提供副作用报告卡,其中他们对开始用ODACTRA或安慰剂治疗后头28天每天特异性征求的不良反应的发生记录。在研究1中,用ODACTRA治疗≥10%的受试者报告的最常见征求的不良反应为:咽喉刺激/发痒(67.0%相比安慰剂20.8%),口中痒(61.3%相比14.1%),耳中痒(51.7%相比11.7%),悬雍垂/口腔后部的肿胀(19.8%相比2.4%),唇的肿胀(18.0%相比2.7%),舌的肿胀(15.8%相比2.1%),恶心(14.2%相比7.1%),舌痛(14.2%相比3.0%),喉肿胀(13.6%相比2.4%),舌上的舌头溃疡/痛(11.6%相比2.1%),胃痛(11.3%相比5.2%),口里口腔溃疡/痛(10.3%相比2.9%),和味觉改变/食物味道不同(10.0%相比3.6%)。表1总结了受试者18至65岁利用患者友好项报告的治疗开始头28天内报告的所有征求的不良反应。
    在研究1中,评价对7项征求的不良反应(耳中痒,口中痒,悬雍垂/口腔后部的肿胀,唇的肿胀,舌的肿胀,咽喉刺激/发痒,和喉肿胀)相对于对ODACTRA暴露的时间不良反应的时间。至这些不良反应治疗用ODACTRA开始后发作的中位时间变化从1至7天。这些不良反应的中位时间发生在治疗开始第一天变化从30至60分钟。这些不良反应再发生中位数2至12天。
    在研究1中,用ODACTRA治疗受试者以下非征求的不良事件被报道在数字上更多于用安慰剂和发生在≥1%的受试者18至65岁用ODACTRA开始治疗后28天内:口感觉异常(9.2%相比3.2%),舌瘙痒(4.7%相比1.1%),口痛(2.7%相比0.6%),胃炎(2.5%相比1.1%),消化不良(2.2%相比0.0%),咽红斑(2.0%相比0.3%),眼瘙痒(1.7%相比1.4%),口粘膜红斑(1.7%相比0.2%),上呼吸道感染(1.6%相比1.1%),打喷嚏(1.6%相比0.3%),唇瘙痒(1.4%相比0.3%),吞咽困难(1.4%相比0.0%),疲乏(1.3%相比1.0%),口低感觉(1.3%相比1.0%),口咽疼痛(1.3%相比0.6%),胸不适(1.3%相比0.3%),干喉(1.3%相比0.3%),瘙痒(1.1%相比1.0%),和荨麻疹(1.1%相比0.3%)。
    研究2(NCT01454544)和3(NCT01644617)是随机化,双盲,安慰剂对照研究的18岁和以上有室尘螨-诱导过敏性鼻炎有或无结膜炎受试者,和有或无哮喘。研究4(NCT01433523)是一项随机化,双盲安慰剂对照研究包括受试者18岁和以上有室尘螨-诱导哮喘和过敏性鼻炎,有或无结膜炎。
    跨越四项临床研究,1279例受试者接受至少一剂ODACTRA,其中1104(86%)完成至少4个月治疗。
    在这些研究因为一项不良反应终止治疗受试者的百分率同时暴露于ODACTRA或安慰剂分别为8.1%和3.0%。受试者接受ODACTRA导致研究终止最常见不良反应(≥1.0%)为喉刺激(1.5%),口瘙痒(1.3%),耳瘙痒(1.1%),和口肿胀(1.0%)。
     
    ODACTRA接受者中16/1279(1.3%)被报道严重不良事件,和安慰剂接受者中23/1277(1.8%)。 无死亡被报道。
    接受ODACTRA受试者5/1279(0.4%)被报道使用肾上腺素,与之比较接受安慰剂为3/1277(0.2%)受试者。这些受试者中,1例ODACTRA接受者报道一个全身性过敏反应和被使用肾上腺素在治疗开始天,与之比较2例安慰剂接受者报道过敏反应和使用肾上腺素分别在治疗开始后6和25天。
    在1279例接受ODACTRA受试者中,34(2.7%)报道消化不良与之比较接受安慰剂受试者为0/1277(0%)。20例接受ODACTRA(1.6%)受试者报道胃食道反流病(GERD)症状相比较接受安慰剂受试者为3/1277(0.2%)。
    跨越8项用不同剂量ODACTRA进行的临床研究,嗜酸细胞食管炎被报道在2/2737(0.07%)接受ODACTRA受试者相比较接受安慰剂受试者为0/1636(0%)。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    所有妊娠有一个出生缺陷,缺失,或其他不良结局。在美国一般人群中,重大出生缺陷和在临床上认可妊娠的流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。用ODACTRA给予妊娠可得到的数据是不充分不能告知妊娠伴随风险。
    在小鼠中进行一项胎儿/胚胎发育毒性研究,在妊娠前期给予ODACTRA没有揭示在胎儿中不良发育结局(见8.1数据)。
    数据
    动物数据
    在一项发育毒性研究,在小鼠评价ODACTRA对胚胎/胎儿发育的影响。动物被皮下给予ODACTRA每天从妊娠阶段天6 至天17在剂量至人舌下剂量至5倍。没有ODACTRA-相关植入后丢失,胎儿畸形或变异。.
    8.2 哺乳
    风险总结
    不能得到数据评估ODACTRA对哺乳喂养儿童或对乳汁生产和在哺乳妇女中排泄的影响。哺乳喂养的发育和健康获益应与母亲对ODACTRA的临床需求和哺乳喂养儿童来自ODACTRA或来自潜在的母体情况任何潜在的不良效应一并考虑。.
    8.4 儿童使用
    在比18岁年轻人中尚未确定安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    尚未确定在老于65岁人中安全性和有效性。
    10 药物过量
    药物过量的症状可能包括超敏性反应例如全身过敏反应或严重局部过敏反应[见警告和注意事项(5.1)]。严重不良反应的病例中例如血管水肿,吞咽中困难,呼吸中困难,声音中变化,或喉中饱满的感觉,需要立即医学评价。这些反应应被医疗上立即适用医学治疗,包括如适当肾上腺素的使用[见警告和注意事项(5.2)]。
    11 一般描述
    ODACTRA片含来自粉尘螨和屋尘螨的室尘埃螨抗原提取物。ODACTRA是一个在10秒内溶解的舌下片。
    ODACTRA是可得到作为一片的12 SQ-HDM[6 SQ-HDM D. 粉尘螨和6 SQ-HDM D.屋尘璊]。每片含一个1:1:1:1效力比率的D.粉尘螨组1免疫原,D.粉尘螨组2免疫原,D. 屋尘璊组1免疫原,和D.屋尘璊组2免疫原。
    无活性成分:明胶NF(鱼来源),甘露醇USP,和氢氧化钠NF。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    尚未完全确定免疫原免疫治疗精确的作用机制。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    未曽在动物中评价ODACTRA对致癌性潜能或生育力受损。两项体外染色体畸变试验,一项体外细菌突变发生试验和一项联合利用HDM(D.粉尘螨e和D.屋尘螨) 免疫原提取物进行体内在大鼠彗星和微核试验为致突变性。一项体外染色体畸变试验为阳性。根据积累的结果,证据的权重表明这个发现可能没有临床相关。
    14 临床研究
    在两项双盲,安慰剂对照,随机化临床场疗效研究(研究1和2)和一项环境暴露室(EEC)研究中研究ODACTRA对of HDM-诱导过敏性鼻炎治疗的疗效。
    研究1(北美场疗效研究[Field Efficacy研究])
    研究1是在美国和加拿大进行的一项双盲,安慰剂对照,随机化场疗效研究,研究时间共至12 个月,比较ODACTRA(N=741)与安慰剂(N=741)治疗HDM-诱导过敏性鼻炎的疗效。被纳入的受试者12至85岁如他们有一个症状性过敏性鼻炎病史和通过室尘螨特异性IgE测定是对D.粉尘螨和/或D.屋尘螨敏感。受试者被要求是症状性和在纳入时没有服用症状-缓解过敏药物。
    受试者有轻度至中度哮喘,被定义为哮喘要求的严重程度,在大多数,一个每天中位剂量的一个吸入的皮质激素,被纳入在研究中。
    在这项研究中,31%的受试者有哮喘,48%有结膜炎,和76%除了对HDM被对其他过敏原多重敏化,包括树,草,杂草,动物皮和霉菌。受试者人群为76%白种人,11%非洲美国人,7%亚裔,和59%女性。受试者中位年龄为35岁。
    通过的症状和使用药物自我报告被评估在HDM-诱导过敏性鼻炎的治疗中ODACTRA的疗效。根据这些自身-评估,总组合鼻评分(TCRS),对鼻结膜炎计算每天症状评分(DSS)和每天药物评分(DMS)。每天症状包括四种鼻症状(流鼻涕,鼻塞,打喷嚏,和鼻痒)和两种眼症状(砂砾感/眼睛痒和水汪汪的眼睛)。这些鼻结膜炎症状各个每天被个体受试者分级在一个刻度为0(无)至3(严重)和然后求和。这项研究在活动性和安慰剂臂受试者研究期间当需要时被允许用症状-缓解过敏药物(包括口和眼抗组织胺和鼻皮质激素)。DMS测量这些标准症状-缓解过敏药物的使用。预先定义每天对类别被赋予鼻炎和结膜炎药物最大评分为0=无,6=口抗组织胺,6=验组织胺,和8=鼻皮质激素。
    主要重大是在约最后8周治疗期间,治疗和安慰剂组间在平均TCRS的差别。TCRS代表每天鼻炎DSS和鼻炎DMS的和。在这项其他次要终点包括平均鼻炎DSS,平均鼻炎DMS,和总组合评分(TCS)。TCS代表鼻结膜炎DSS和鼻结膜炎DMS的和,它然后约最后8周治疗期间被平均。
    在这项研究受试者在基线阶段期间被要求停止用症状-缓解过敏药物。在基线均数鼻炎DSS时在治疗臂和在安慰剂避臂两者都是7.94/12总点数。在表2中显示这项的结果。
     
    研究2(欧洲场 疗效研究)
    这项双盲,安慰剂对照,随机化场疗效研究评价18至66岁成年受试者比较ODACTRA(N=318)和安慰剂(N=338)作为一个舌下片每天给药共约12个月时间。在这研究受试者有一个症状性过敏性鼻炎病史当暴露于室尘被敏化至D.粉尘螨和/或D.屋尘螨如被室尘螨特异性IgE测试测定。在研究纳入时,受试者被要求是症状性尽管在基线阶段期间用症状-缓解过敏药物。
    在这项研究中,46%的受试者有哮喘,97%有结膜炎和67%被除HDM其他过敏原多重敏化,包括树,草,杂草,动物皮和霉菌。研究人群是98%白种人,<1%非洲美国人,和<1%亚裔;50%受试者为女性。在本研究中受试者均数年龄为32岁。主要疗效终点为相对于安慰剂治疗的最后8周期间平均TCRS差别。在基线时均数鼻炎DSS对治疗臂为7.95/12和8.00/12 总点对安慰剂臂。在表3中显示这个研究的结果。.
     
    研究3(环境暴露室研究)
    这项双盲,安慰剂对照,随机化EEC研究评价成年受试者18至58岁比较ODACTRA(N=42)和安慰剂(N=41)作为一舌下片每天给予共约24周。受试者有一症状性过敏性鼻炎史和被对D.粉尘螨和/或D.屋尘螨敏化当被HDM特异性IgE测定。在这项研究中,23%的受试者有哮喘,87% 有结膜炎,和84%被除HDM外其他过敏原多重敏化,包括树,草,杂草,动物皮和霉菌。受试者为90%白种人,<1%非洲美国人,8%亚裔,和人群43%女性。受试者均数年龄为27岁。.
    主要终点为在24周使相对于安慰剂在平均TNSS差别。总鼻症状评分(TNSS)代表四种鼻症状之和(流鼻涕,鼻塞,打喷嚏,和鼻痒)。次要终点为在周8和16时相对于安慰剂在平均TNSS差别和在24周时平均总症状评分(TSS),它代表TNSS加2种眼症状之和(砂砾感/眼睛痒和水汪汪的眼睛)。室尘螨EEC挑战后治疗前基线TNSS为7.74/12总点数对ODACTRA和7.32 /12总点数对安慰剂。在表4中显示本研究的结果。
     
    16 如何供应/贮存和处置
    ODACTRA 12 SQ-HDM片是白色至米白色,环状冷冻干燥舌下片在一侧凹陷屋角形细节.
    ODACTRA被共用如下:
    3个吸塑包装10片(30片总计). NDC 0006-4202-02
    贮存在控制室温,20ºC-25ºC(68ºF-77ºF)。用前避潮贮存在原始包装。
    17 患者咨询资料
    建议患者阅读FDA-批准的患者使用说明书(用药指南)和保持ODACTRA和所有药物远离儿童能达到处。
    严重过敏反应
    ● 劝告患者ODACTRA可能致危及生命全身或局部过敏反应,包括过敏反应。教育患者关于这些过敏反应的体征和症状[见警告和注意事项(5.1)]。一种严重过敏性反应体征和症状可能包括:晕厥,眩晕,低血压,心动过速,呼吸困难,喘息,支气管痉挛,胸不适,咳嗽,腹痛,呕吐,腹泻,皮疹,瘙痒,发红,和荨麻疹。
    ● 确保患者有自动-可注射的肾上腺素和指导患者它的适当使用。指导患者经受严重过敏性反应立即寻求医疗看护,终止ODACTRA,和恢复治疗仅被医生建议。[见警告和注意事项(5.2).]
    ● 建议患者阅读对肾上腺素患者资料。.
    ● 告知患者ODACTRA的第一剂必须在卫生保健情况下在一位医生监督下给药和他们将被监视共至少30分钟观察危及生命全身或局部过敏反应体征和症状[见警告和注意事项(5.1)]。
    ●因为上呼吸道伤害的风险,指导患者在口或喉中有持久和不断升级不良反应终止ODACTRA和联系他们的卫生保健专业人员。[见警告和注意事项(5.3).]
    ● 因为嗜酸细胞食管炎的风险,指导患者有严重或持久食道炎症状终止ODACTRA和联系他们的卫生保健专业人员[见警告和注意事项(5.4).]
    哮喘
    ● 指导有哮喘患者如果他们有呼吸困难或如他们的哮喘变成难以控制,他们应停止用ODACTRA和立即联系他们的卫生保健专业人员[见警告和注意事项(5.5)].
    给药指导
    ● 指导患者用干手小心从泡罩单元去除箔纸和然后立即取出舌下片放置在舌下,在那里10秒内溶解。指导患者避免吞咽共至少1分钟。还指导患者在处置片后洗手片,和用片后避免食物或饮料共5分钟。 [见剂量和给药方法(2.2).]

  • Xermelo(telotristat_ethyl)片使用说明书2017年2月版
    批准日期: 2017年2月28日;公司:Lexicon Pharmaceuticals,Inc.
    FDA的药品评价和研究中心内药物评价III办公室主任Julie Beitz,M.D.说:“今天的批准将提供用另外治疗选择不能适当类癌综合征腹泻患者,”。
    FDA授权这个申请快速通道指定和优先审评。这个药物还接受孤儿药物指定
    http://www.xermelo.com/Media/Default/pdfs/Product_Info_telotristat_etiprate.pdf
    处方资料重点
    这些重点不包括安全和有效使用XERMELO需所有资料。请参阅XERMELO完整处方资料。
    XERMELO(telotristat ethyl)片,为口服使用
    适应证和用途
    Xermelo是一种色氨酸羟化酶抑制剂适用为被SSA治疗控制不足成年用生长激素抑制素[somatostatin]类似物(SSA)治疗联用在类癌综合证腹泻的治疗。(1)
    剂量和给药方法
    ●成年患者对腹泻被SSA治疗是控制不足患者Xermelo的推荐剂量是250 mg每天三次。(2)
    ● 与食物服用Xermelo。(2)
    ● 当短作用奥曲肽[octreotide]与Xermelo联用时,给予Xermelo后至少30分钟给予短作用奥曲肽.(2,7.1)
    ●如发生严重便秘终止Xermelo.(2,5.1)
    剂型和规格
    片:250 mg telotristat ethyl(3)
    禁忌证
    无.(4)
    警告和注意事项
    便秘:Xermelo减少肠运动频数;监视患者对便秘和/或严重持续或恶化的腹痛。如发生严重便秘或腹痛终止Xermelo。(5.1)
    不良反应
    最常见不良反应(≥5%)为恶心,头痛,增加GGT,抑郁,胀气,食欲减退,周围水肿,和发热。(6.1)
    报告怀疑不良反应,联系Lexicon Pharmaceuticals公司电话1-844-539-7427或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch
    药物相互作用
    CYP3A4底物(如,米达唑仑[midazolam]):同时药物的疗效可能被减低;监视对次优疗效和考虑增加同时药物的剂量。(7.1)
    完整处方资料
    1 适应证和用途
    Xermelo是适用为与类似物(SSA)治疗联用用SSA治疗控制不足成年类癌综合证腹泻的治疗。
    2 剂量和给药方法
    对用SSA治疗控制不足腹泻患者Xermelo的推荐剂量在成年患者是250 mg每天三次。
    给药
    ● 与食物服用Xermelo [见临床药理学(12.3),临床研究(14)].
    ● 当短作用奥曲肽与Xermelo联用,给予Xermelo后至少30分钟给予短作用奥曲肽[见临床药理学(12.3),临床研究(14)]。
    ● 如缺失一剂,在常规时间服用下一剂。不要在相同时间服用2剂为做成缺失剂量。
    ● 如发生严重便秘终止Xermelo[见警告和注意事项(5.1)]。
    3 剂型和规格
    片:250 mg telotristat ethyl;白色至米色,包衣和卵圆在一侧凹有 “T-E”和其他从侧凹有“250”。
    4 禁忌证
    无。
    5 警告和注意事项
    5.1 便秘
    Xermelo减少肠运动频数。在一项12-周,安慰剂-对照试验,其中患者有4或更大 肠运动每天,2/45被治疗患者有一个较高Xermelo的推荐剂量报道的便秘。一例患者便秘是严重的,导致住院。较高于推荐剂量36-周延伸阶段时,10/115患者报道便秘:一例发生小肠穿孔和一例发生阻塞。在另一个12-周,安慰剂-对照试验其中患者有低于4次肠运动每天,4/25用Xermelo治疗患者推荐剂量报道便秘。由于有转移类癌肿瘤患者可能有完整性受损的的胃肠道壁,在服用Xermelo患者监视对便秘发生和/或严重,持续,或恶化的腹痛。如发生严重便秘或严重持续或恶化的腹痛终止Xermelo[见剂量和给药方法(2),不良反应(6.1)]。
    6 不良反应
    6.1 临床试验经验
    因为临床试验是在广泛不同情况下进行的,临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
    在一项双盲,安慰剂-对照临床试验90有转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻患者研究Xermelo。患者报告4至12间肠运动每天尽管使用SSA治疗在一稳定剂量共至少3个月[见临床研究(14)]。安慰剂或Xermelo 250 mg被给予每天三次共12周。试验的12-周双盲阶段期间,43%被使用同时抗-腹泻药物(如,氯苯哌酰胺[loperamide])(安慰剂和Xermelo组中分别36%和51%),胰酶替代治疗为39%(安慰剂和Xermelo组中分别36%和42%),和阿片类镇痛药为29%(安慰剂和Xermelo组中分别24%和33%)的患者。
    下面表1列出在试验的12-周安慰剂对照阶段期间,在Xermelo组(N=45)不良反应发生在一个发生率至少5%和在一个发生率大于安慰剂(N=45)。
     
    在另一个安慰剂-对照临床试验患者有类癌综合证腹泻和低于4次肠运动每天,下列附加不良反应,未列入表1,在Xermelo治疗组报道腹痛(包括上和下腹痛,腹膨胀和胃肠道疼痛)和便秘被在至少5%的患者和在一个发生率大于安慰剂[见警告和注意事项(5.1)]。
    较少常见不良反应:
    以下是临床试验的12-周安慰剂-对照阶段期间在低于5%患者接受Xermelo发生不良反应的列出:
    研究调查:碱性磷酸酶增加,丙氨酸氨基转移酶增加,和天门冬氨酸氨基转移酶增加。.
    一例用Xermelo治疗患者在试验的12-周双盲阶段后36-周开放延伸阶段期间报告球状硬便。
    7 药物相互作用
    7.1 CYP3A4底物
    Xermelo的同时使用可能减低是CYP3A4底物药物的疗效(如,米达唑仑)通过减低他们的全身暴露。监视对次优疗效和考虑增加同时CYP3A4底物的剂量,如需要时[见临床药理学(12.3)]。
    7.2 短作用奥曲肽
    短作用奥曲肽与Xermelo的同时给药显著地减低telotristat ethyl和telotristat,活性代谢物的全身暴露。如用短作用奥曲肽治疗是需要与Xermelo联用,Xermelo给药后至少30分钟给予短作用奥曲肽[见临床药理学(12.3),临床研究(14)]。
    8 特殊人群中使用
    8.1 妊娠
    风险总结
    没有在妊娠妇女使用Xermelo的人数据以告知一个药物关联风险。在动物生殖研究中,在器官形成期时口服telotristat ethyl给予大鼠在剂量至750 mg/kg/day(在RHD[推荐人剂量]暴露约9倍)未观察到对胚胎胎儿发育的影响。 妊娠兔器官形成期时用口服telotristat ethyl的治疗在剂量250 mg/kg/day或较高(在RHD暴露约15倍) 产生母体毒性和植入后丢失,和减低胎儿体重在500 mg/kg/day(在RHD暴露约33倍)。在一项围产期发育研究,在母体口服剂量500 mg/kg/day,在器官形成期至哺乳时给予(在RHD暴露约 5倍)产后天0至4时观察到在大鼠子代死亡发生率增加[见数据].
    不知道在适应证人群中重大出生缺陷和流产的估算背景风险,所有妊娠有一个重大出生缺陷或其他不良结局的背景风险。在美国一般人群,重大出生缺陷和临床上认可妊娠中流产的估算背景风险分别是2%至4%和15%至20%。
    数据
    动物数据
    在大鼠器官形成期时用口服telotristat ethyl在剂量至750 mg/kg/day(对活性代谢物在RHD约9倍AUC[血浆浓度时间曲线下面积])进行一项胚胎-胎儿发育研究对胚胎胎儿发育未产生危害。
    在妊娠兔器官形成期口服telotristat ethyl,在剂量250和500 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约15倍)植入后丢失发生率增加和在500 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约33倍)观察到胎儿体重减低。在250和500 mg/kg/day时对胚胎-胎儿发育不良效应是伴随母体毒性(体重增量受损和/或死亡率)。在125 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约5倍)未观察到对胚胎-胎儿发育不良效应。
    在大鼠器官形成期利用口服经哺乳给予100,200,and 500 mg/kg/day telotristat ethyl进行一项围产期发育探究。在母体剂量500 mg/kg/day(在RHD对活性代谢物AUC约5倍)在产后0至4天观察到幼兽死亡发生率增加。在母体剂量至在生存子代中500 mg/kg/day,未观察到发育异常或对生长,学习和记忆,或生殖行为影响至子代的成熟的影响。
    8.2 哺乳
    风险总结
    Telotristat ethyl在人或动物乳汁的存在,对哺乳喂养婴儿的影响,或对乳汁产生的影响没有数据。不知道telotristat ethyl对哺乳喂养婴儿局部胃肠道和全身暴露的影响。哺乳喂养的发育和健康获益应与母体对Xermelo的临床需求和哺乳喂养婴儿来自或来自潜在母体情况 任何潜在不良影响一并考虑。
    临床考虑
    监视哺乳喂养婴儿对便秘的症状。
    8.4 儿童使用
    尚未确定在儿童患者中Xermelo的安全性和有效性。
    8.5 老年人使用
    在一项Xermelo的临床试验45患者中,19(42%)患者是65岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到安全性或有效性这总体差别,而其他报道的临床经验未曽确定老年和较年轻患者间反应中的差别,但不能除外更大有些老年个体的敏感性。
    11 一般描述
    Xermelo(telotristat ethyl)片含telotristat ethyl作为telotristat乙缩醛[etiprate],一种色氨酸羟化酶抑制剂。Telotristat乙缩醛是telotristat ethyl[(S)-ethyl 2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoate]的马尿酸盐,它进行水解至它的活性代谢物,(S)-2-amino-3-(4-(2-amino-6-((R)-1-(4-chloro-2-(3-methyl-1H-pyrazol-1-yl)phenyl)-2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl)phenyl)propanoic acid.
    Telotristat乙缩醛的分子式为C27H26ClF3N6O3 • C9H9NO3和它的分子量为754.2。游离碱(telotristat ethyl)的分子量为575.0。化学结构:
     
    Telotristat乙缩醛是一种白色至米色的固体。溶解度在25°C是pH的函数;在pH 1(0.1N HCl)时,溶解度大于71 mg/mL.,在pH 3 磷酸缓冲液时,溶解度为0.30 mg/mL,在pH为5至9时,溶解度可或略不计。在有机溶剂中,telotristat乙缩醛自由地溶解在甲醇,溶于丙酮,后文and 微溶于乙醇。每片Xermelo含250 mg的telotristat ethyl(游离碱)它是等同于328 mg telotristat乙缩醛。Xermelo片的无活性成分包括:胶体二氧化硅,交联羧甲基纤维素钠,羟丙基纤维素,无水乳糖,聚乙二醇/PEG,硬脂酸镁,聚乙烯醇[被部分水解],滑石和二氧化钛。
    12 临床药理学
    12.1 作用机制
    Telotristat,telotristat ethyl的活性代谢物,是色氨酸羟化酶[tryptophan hydroxylase]的一种抑制剂,它介导在5-羟色胺生物合成中速率限制步骤。在体外telotristat对色氨酸羟化酶的抑制效力是较高于telotristat ethyl为29倍。 5-羟色胺在介导胃肠道的分泌,,运动,炎症,和感觉中起作用,而在有类癌综合证患者中过度生产。通过色氨酸羟化酶的抑制作用,telotristat和telotristat ethyl减低周围5-羟色胺的产生,和类癌综合证腹泻的频数。
    12.2 药效动力学
    在健康受试者,telotristat ethyl 500 mg每天三次(两倍推荐剂量)共14天从基线减低全血5-羟色胺和24-小时尿5-羟吲哚乙酸(u5-HIAA)。早在治疗的5天观察到在24-小时u5-HIAA中减低。
    在有转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻患者,用Xermelo 250 mg一天3次治疗6和12周后24-小时u5-HIAA从基线减低,而安慰剂u5-HIAA不减低。
    心脏电生理学
    推荐剂量250 mg的6倍剂量时,Xermelo不延长QT间隔至任何临床上相关程度。
    12.3 药代动力学
    吸收
    健康受试者一个单次的口服剂量telotristat ethyl后,telotristat ethyl被吸收和代谢为其活性代谢物,telotristat。0.5至2小时内达到telotristat ethyl的血浆峰浓度,而telotristat的血浆峰浓度1至3小时。其后血浆浓度以双相方式下降。在健康受试者空腹条件下个单次500 mg剂量的telotristat ethyl(推荐剂量两倍)的给药后,对telotristat ethyl均数Cmax和AUC0-inf分别为4.4 ng/mL和6.23 ng•hr/mL。对telotristat均数Cmax和AUC0-inf分别为610 ng/mL和2320 ng•hr/mL。一个单次剂量telotristat ethyl在范围100 mg(最低推荐剂量1000 mg的0.4倍至[4倍最高推荐剂量])在空腹条件下给药后telotristat ethyl和telotristat的血浆峰浓度和AUC表现是剂量正比例.
    Telotristat ethyl 500 mg每天三次的多次给药后,在稳态时对telotristat ethyl和telotristat两者的积蓄可忽略不计.
    在用SSA治疗的有转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻患者,对telotristat ethyl和telotristat的中位Tmax分别约为1和2小时。在患者中500 mg telotristat ethyl每天三次,对telotristat ethyl与进餐给药后均数Cmax和AUC0-6hr分别约7 ng/mL和22 ng•hr/mL。对telotristat均数Cmax和AUC0-6hr分别约为900 ng/mL和3000 ng•hr/mL。对telotristat ethyl和telotristat两者的药代动力学参数都是高度变异有变异系数约55%.
    食物效应
    单次500 mg剂量Xermelo与食物的给药(推荐剂量的两倍)导致对telotristat ethyl和telotristat两者较高的暴露。在与高脂肪-餐给药后对telotristat ethyl全身暴露显著增加,与空腹状态比较有Cmax,和AUC0-inf较高112%,和264%。
    在健康受试者在进食条件下单次500 mg剂量的telotristat ethyl给药后,对telotristat ethyl均数Cmax和AUC0-inf 分别是10.5 ng/mL和21.6 ng•hr/mL。用一个高-脂肪餐与空腹状态比较对telotristat Cmax和AUC0-inf值也分别增加47%和33%,进食条件下对telotristat均数Cmax和AUC0-inf分别为908 ng/mL和2980 ng•hr/mL。[见剂量和给药(2)]。
    分布
    Telotristat ethyl和telotristat两者与人血浆蛋白结合是大于99%。
    体外数据提示telotristat是P-糖蛋白的底物。.
    消除
    在健康受试者中单次500 mg口服剂量telotristat ethyl后,对telotristat ethyl表观半衰期为约 0.6小时和对telotristat5小时,健康受试者对telotristat ethyl和telotristat在口服给予telotristat ethyl 500 mg每天三次共14天(两倍推荐剂量)后稳态时表观总清除率(CL/Fss)分别为2.7和152 L/hr。
    代谢
    口服给药后,telotristat ethyl通过羧酸酯酶进行水解为telotristat,其活性代谢物。Telotristat被进一步代谢。Telotristat的代谢物中,全身暴露至一个酸性telotristat的氧化脱氨脱羧基的代谢物为telotristat的约35%。体外数据提示telotristat ethyl和telotristat不是对CYP各种酶的底物。
    排泄
    单次500 mg口服剂量的14C-telotristat ethyl后,历时240小时回收剂量的93.2%:在粪中回收92.8%,在尿中有低于0.4%被回收。
    特殊人群
    年龄和性别
    群体药代动力学分析表明年龄(18至83岁)和性别不影响telotristat的药代动力学。
    肾受损
    群体药代动力学分析表明肌酐清除率(20至89 mL/min)不影响telotristat的药代动力学。在肾病终末期需要透析的(ESRD)患者中未曽研究Xermelo。
    肝受损
    群体药代动力学分析表明轻度肝受损(被定义为总胆红素大于正常上限[ULN]1至1.5倍或AST 大于ULN)不影响telotristat的药代动力学,不知道中度或严重肝受损(被定义为总胆红素大于ULN 1.5倍和对AST任何值)的影响。
    药物相互作用研究
    Telotristat Ethyl对其他药物的影响
    体外研究
    尚未曽在体外适当地研究对telotristat ethyl和telotristat诱导CYP酶(1A2和2B6)或抑制CYP酶(2B6,2C8,和2C9)的潜能。
    在体外telotristat ethyl抑制P-糖蛋白(P-gp)和乳癌耐药蛋白(BCRP),但telotristat在临床上相关浓度不抑制P-gp和BCRP。但是,根据体外研究和体内发现在体内药物相互作用潜能通过BCRP的抑制作用药物相互作用的潜能是低。
    根据体外研究,体内药物相互作用潜能在推荐剂量telotristat ethyl和telotristat通过通过有机转运蛋白1(OCT1),OCT2,有机阴离子转运蛋白1(OAT1),OAT3,有机阴离子转运多肽1B1(OATP1B1),OATP1B3,或胆汁盐输出泵(BSEP)转运蛋白抑制作用是低。
    米达唑仑(敏感的CYP3A4底物)
    Telotristat ethyl的多次给药后,对同时米达唑仑的全身暴露显著减低。当3 mg米达唑仑与telotristat ethyl 500 mg每天三次(两倍推荐剂量)被共同口服给药5天治疗后,与单独给予米达唑仑比较,对米达唑仑的均数Cmax,和AUC0-inf被分别减低25%,和48%。活性代谢物,1’-羟基米达唑仑的均数Cmax,和AUC0-inf也被分别减低34%,和48%。米达唑仑及其活性代谢物两者全身暴露的减低提示 suggests that the glucuronidation of 1’-羟基米达唑仑的葡萄糖醛酸作用可能已被telotristat ethyl增加[见药物相互作用(7.1)]。
    非索非那定[Fexofenadine](敏感的P-gp底物)
    当单次180 mg剂量的非索非那定被口服地与telotristat ethyl 500 mg 给予每天三次(两倍推荐剂量)共5天的最后剂量共同给药时,非索非那定的Cmax和AUC增加16%。与P-gp底物不像临床尚有意义相互作用。
    其他逃亡对Telotristat Ethyl的影响
    短作用奥曲肽
    在健康受试者中单次500 mg剂量Xermelo(两倍推荐剂量),与皮下注射短作用奥曲肽200 µg共同给药后telotristat ethyl的均数Cmax和AUC0-last 分别减低86%和81%;telotristat的均数Cmax和AUC0-last被分别减低79%和68% [见临床研究(14)]。
    13 非临床毒理学
    13.1 癌发生,突变发生,生育力受损
    在转基因(Tg.rasH2)小鼠的一项26-周研究,telotristat ethyl在口服剂量至300 mg/kg/day没有致肿瘤生成。
    在体外Ames试验,体外用中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验,和体内大鼠微核试验Telotristat ethyl是阴性。.
    Telotristat ethyl在口服剂量至500 mg/kg/day(对活性代谢物在RHD约AUC 5倍)被发现对雄性或雌性大鼠的生育力和生殖行为没有影响。
    14 临床研究
    在有分化良好转移神经内分泌肿瘤和类癌综合证腹泻成年患者进行Xermelo的一项12-双盲,安慰剂-对照,随机化,多中心试验,患者有4至12间次每天肠运动尽管SSA治疗使用在一个稳定剂量共少3个月。患者被随机化至安慰剂或治疗用Xermelo 250 mg每天三次。
    在一餐或快餐后前或后1小时内15分钟内给予研究药物[见剂量和给药方法(2)]。所有患者被要求待在他们的基线SSA方案和为缓解症状被允许使用急救药物(短作用奥曲肽)和抗腹泻药(如,氯苯哌酰胺)。总共90患者为疗效被评价。人群的均数年龄为63岁(范围37至83岁),50%为男性,和90%为白种人。
    主要疗效终点为历时12-周治疗阶段每天平均肠运动数从基线的变化。在下面表2中可找到分析结果。均数是基于有可靠,无缺失数据的天数T,当一例患者有超过6周的缺失数据,从基线变化被考虑等同于零。缺失数据一周被定义为患者缺失在该周每天数据至少4天。
     
    在12-周研究中,早在1至3周就观察到Xermelo和安慰剂间肠运动频数每周平均减低中一个差别,和对研究的9周余留时间的持续保持。
    为帮助解释肠运动减低结果,在下面图1中描绘了总体肠运动频数减低任何特殊水平报告患者的比例。例如,随机化至Xermelo的33%患者和随机化至安慰剂4%的患者经历在总体平均肠运动从基线减低每天至少2次肠运动。
     
    图1:报告肠运动频数总体均数变化的有类癌综合证腹泻患者累计比例
    Xermelo与安慰剂的比较中类癌综合证的其他症状(异常疼痛或冲洗)未显示改善。
    历时12-周双盲治疗阶段在Xermelo和安慰剂组,用于急救治疗每天短作用奥曲肽注射平均数分别为0.3和0.7。在接受短作用奥曲肽注射患者的亚组中,肠运动每天数观察到的减低和治疗 差别是一般地恒定与在患者没有接受急救治疗观察到的减低和差别,和是相似于在上面表2展示的总体数据相似[见剂量和给药方法(2),药物相互作用(7.2)].
    一项Xermelo 500 mg每天三次第三个随机化治疗臂没有显示对主要终点另外附加治疗获益和比Xermelo 250 mg每天三次有一个更大不良反应的发生率。所以,不推荐Xermelo 500 mg每天三次 [见剂量和给药方法(2)]。
    16 如何供应/贮存和处置
    如何供应
    250 mg片:白色至米色的包膜卵圆片有“T-E”凹陷在一侧和“250”凹陷在其他侧。
    Xermelo对总共28天治疗对每个月包发放。每个月包含四个每周盒。每周盒含7个每天剂量包装(天包装).
    ● NDC 70183-125-84:84片的每月包。每个防儿童每天剂量包装(天包装)含三250 mg片。
    贮存
    贮存在25ºC(77ºF);外出允许至15ºC至30ºC(59ºF至86ºF)[见USP控制室温]。
    17 患者咨询资料
    建议患者:
    ● 如他们经受严重便秘或严重持续或恶化的腹痛,终止Xermelo和联系他们的卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]
    ●与食物服用Xermelo [见临床药理学(12.3),临床研究(14)]。
    ● 当短作用奥曲肽是与Xermelo联用,给予Xermelo后至少30分钟给予短作用奥曲肽[见临床药理学(12.3),临床研究(14)]。
    ● 如缺失一剂,在常规事件服用下一剂。不要在相同时间服用2剂量组成一个缺失剂量。

  • 美国FDA批准Odactra 对室尘螨过敏
    https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm544330.htm
    2017年3月1日美国食品和药品监管局批准Odactra,第一个过敏原提取物在舌下给予治疗室尘螨(HDM)-诱发的鼻炎症(过敏性鼻炎),有或无眼炎症(结膜炎),在18至65岁人们。
    FDA的生物制品评价和研究中心主任Peter Marks,M.D.,Ph.D.说:“室尘螨过敏疾病负面地影响一个人的生活质量,” “Odactra的批准提供患者对过敏治疗的另一种选择目标帮助解决他们的症状。”
    室尘螨过敏是对在室尘埃经常找到的小虫子的反应。尘埃螨,蜱[ticks]和蜘蛛密切相关,太小太小不用显微镜看不到。在床上用品,有软垫家具和地毯都能找到它们。有室尘螨过敏原个体可能经受一个咳嗽,流涕,鼻痒,鼻充血,喷嚏,和洋和水样眼。.
    Odactra暴露患者至室尘埃瞒过敏原,逐渐地训练免疫系统为了减少鼻和眼过敏症状的频数和严重程度。它是一种每天1次片,全年服用,放置在舌下后迅速地溶解。首次给药是在对诊断和过敏疾病治疗有经验的卫生保健专业人员监督下。患者被观察至少30分钟为潜在不良反应。被提供的首次剂量被良好耐受。然后患者课在家中服用Odactra。在开始Odactra给药后患者可能每天服用约8至14周,开始经受可察知的获益。
    在美国,加拿大和欧洲进行的研究评价Odactra的安全性和疗效,涉及约2,500人。有些参加者接受Odactra,而其他接受一种安慰剂丸。参加者报告他们的症状和使用缓解症状过敏药物的需求。治疗期间,与接受安慰剂参加者比较。服用Odactra参加者经历症状16至18 %的减少和需要另外药物。
    最常报道的不良反应是恶心,耳和口中痒,和唇和舌的肿胀。处方资料包括一个黑框警告警告可能发生严重过敏反应,其中有些可能危及生命。如同其他FDA-批准的舌下地给予过敏原提取物,接受Odactra患者应被处方自动可注射的肾上腺素。Odactra还有一个用药指南为分配至患者。
    Odactra是为Merck,Sharp & Dohme Corp.,(Merck和Co.,Inc.的子公司,Whitehouse Station,N.J.)被Catalent Pharma Solutions Limited,United Kingdom制造。