汤教授新药信息和技术博客

FDA-领导研究团队发现一种自身免疫机制对严重药物-诱发不良反应
FDA-led research team discovers an autoimmune mechanism for serious drug-induced adverse reactions
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm305067.htm
美国食品药品监督管理局领导的一个团队发现一种鉴定和了解药物-相关自身免疫反应新机制。
2012年5月26日在线AIDS1杂志得到的一篇文章报道团队发现在某些风险患者中，抗-HIV药物Ziagen (阿巴卡韦[abacavir])引起免疫系统至“见到”患者自身健康组织和蛋白作为外来侵入者。效应与当感染时免疫系统识别病毒或细菌蛋白。

已知阿巴卡韦在某些处于风险患者中引起过敏反应。这些反应的范围从轻度皮肤反应至严重过敏性休克和甚至死亡。

阿巴卡韦免疫系统中分子被称为人类白细胞抗原(HLAs)相互作用，特别是HLA-B*5701，它帮助机体识别“自身”相比“外来”蛋白。药物可引起HLA-B*5701首次提呈机体未曾见过的某些“自身”蛋白。因为机体以前未曾识别过这些“自杀”蛋白，它将错误地它们作为外来物处理导致机体试图破坏其自身组织。HLA-B*5701是对阿巴卡韦严重反应已知风险因子。

美国FDA的药物评价和研究中心(CDER)主任Janet Woodcock, M.D.说：“这个发现是向着了解某些药物如何和为什么在某些患者中引起过敏反应的新步骤，”“我们希望在未来，卫生保健专业人员将能鉴定处于对各种药物发生严重反应高危人们，和提供他们另外治疗。”

研究团队的工作将提供FDA新工具分析有潜力引起严重过敏反应的药物安全性。这个最近的发现将推进FDA为安全性个体化治疗的能力。

结果还可能给生物药业公司和其它研究机构新方法鉴定在药物发展过程引起严重药物反应潜力的药物。这也可能作为未来在处于风险患者不同人群研究预测药物反应的模型。

研究团队由CDER和药学科学办公室 Michael Norcross, M.D.领导。
更多信息：
Abacavir induces loading of novel self-peptides into HLA-B*57:01: an autoimmune model for HLA-associated drug hypersensitivity3  4http://journals.lww.com/aidsonline/documents/Abacavir_induces_loading_of_novel_self-peptides_into_203041.PDF

FDA对服用芬戈莫德多发性硬化症患者建议扩展心脏监视和Gilenya(芬戈莫德[fingolimod])使用说明书2012年5月9日第四版
2012年5月14日美国食品药品监督管理局(FDA)已完成一项多发性硬化症(MS)药物芬戈莫德[fingolimod](Gilenya)首次剂量 后死亡的患者报告的评价。管理局还评价了芬戈莫德的另外临床试验和上市后数据，包括死于心血管事件或未知原因患者的报告。FDA未能确定性结论芬戈莫德与 任何死亡相关。

但是，根据其数据的再评价，FDA保持关注芬戈莫德首次剂量后的心血管作用。数据显示，虽然芬戈莫德的最大降低心率作用通常发生在首次剂量的6小时内，有些患者中最大效应可能发生晚至首次剂量后20小时。
因为这个理由，现在某些预先存在或最近(过去6个月内)心脏情况或卒中，或正在服用某些抗心律失常药患者禁忌使用芬戈莫德.

FDA继续建议开始使用芬戈莫德所有患者首次剂量后监视心动过缓的体征至少6小时。FDA现建议对开始用芬戈莫德所有患者每小时测量脉搏和血压。给药前和观察期结束应进行心电图(ECG或EKG) 测试。心血管监视应继续直至任何症状解决。
此外，FDA现在还建议过去6小时处于较高风险或不能耐受心动过缓患者心血管监视时间扩展包括连续过夜ECG监视，这些较高风险患者包括如下：
（1）芬戈莫德首次剂量给药后发生心动过缓
（2）某些预先存在情况其心动过缓可能耐受很差
（3）接受减慢心率或房室传导其它药物治疗
（4）芬戈莫德开始前，或心血管监视期任何时间QT间期延长
（5）接受延长QT间期和引起尖端扭转型室性心动过速其它药物治疗
数据总结
2011年12月，FDA发出一个药物安全性通讯(DSC)关注1例MS患者死于服用芬戈莫德首次剂量24小时内(http://www.docguide.com/fda-investigating-death-possibly-related-fingolimod-treatment-ms?tsid=5 )。 根据报道的资料，不能确定死亡原因。患者还有扩展脑干MS病变；这类病变曾伴骤死。患者还服用2中血压药物(美托洛尔[metoprolol]和氨氯地平 [amlodipine]),也可影响心率；不知道它们是否在死亡中起作用。在得到数据的基础上，不能除外芬戈莫德首次剂量和患者死亡间间的联系，但是， 没有药物在死亡中起作用的任何明确证据。

在接到本例后，FDA重新评价与临床试验芬戈莫德对心率和血压有关的影响的数据，包括来自正在被FDA批准药物时的数据。分析24小时Holter监视心 率变化证实芬戈莫德降低心率作用是双相的，初期6小时内减低，和给药后约12至20小时第二次减毒，部分与昼夜节律相关。

为了允许首次剂量后对在6-至24-小时期间可能严重症状性心动过缓适当反应，FDA的结论在头6小时内经受心率<45 搏动/分钟或药后6小时最低心率6小时后仍可能进一步心动过缓患者中将审慎扩展监视期超过6小时。

此外，为了减低与心动过缓或房室传导阻滞相关风险，现建议有某些预先存在情况，例如QT延长，和在接受减慢心率或房室传导同时药物患者中扩展监视。
FDA在得到关于芬戈莫德心血管安全性任何重要新信息时将交流。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022527s008lbl.pdf
处方资料的重点。
这些重点不包括安全和有效使用GILENYA™所需的资料。请参阅对芬戈莫德完整处方资料.
GILENYA (芬戈莫德[fingolimod])胶囊
美国初次批准: 2010

最近主要修改
剂量和给药方法(2)             04/2012
禁忌证(4)                     04/2012
警告和注意事项(5.1, 5.7)         04/2012

适应证和用途
芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂适用于复发性多发性硬化症患者的治疗减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄。(1)

剂量和给药方法
（1）推荐剂量：0.5 mg口服每天1次，有或无食物。(2)
（2）首次剂量监视：
1）首次剂量后观察所有患者心动过缓的体征和症状至少6小时，每小时脉搏和血压测量。在给药前和观察期结束时获得ECG。
2）发生心率<45 bpm，或新开始二度或更高房室传导阻滞患者应监视直至发现解决。给药后在观察期结束时心率最低患者应监视直至心率增加。
3）在经受症状性心动过缓患者中，开始连续ECG监视直至症状已解决；如治疗心动过缓需要药理学干预，应在一种医疗设备连续ECG监视连续过夜，和对第二次给药应重复首次剂量监视方法。
4）处在症状性心动过缓或心脏阻滞较高风险患者因为一种共存医学情况或某些同时用药应用连续ECG监视观察过夜 (2).
5）在基线或观察期时延长QTc间期患者，或服用尖端扭转型室性心动过速已知风险药物应用连续ECG监视过夜观察(2).

剂型和规格
0.5 mg硬胶囊. (3)

禁忌证
（1）最近(在过去6个月内)发生：心肌梗死，不稳定性心绞痛，卒中，短暂性缺血发作，失代偿心衰需要住院，或类III/IV心衰 (4)
（2）存在Mobitz氏II型二度或三度AV阻滞或病态窦房结综合征或史，除非患者有心脏起搏器(4)
（3）基线QTc间期500 ms (4)
（4）用类Ia或类III抗心律失常药治疗(4)

警告和注意事项
（1）芬戈莫德首次剂量后心率和/或房室传导减慢：监视患者(2, 5.1)
（2）感染：芬戈莫德可能增加感染的风险。开始用芬戈莫德治疗前应得到最近完全血细胞计数CBC。治疗期间监视感染的体征和症状和在终止后共2个月。在有活动性急性或慢性感染患者中不要开始芬戈莫德治疗。(5.2)
（3）黄斑水肿：可能发生有或无视力症状。在开始芬戈莫德前应进行一项眼科学评价和在治疗开始后3-4个月后。在基线和患者的常规评价时监视视力。有糖尿病患者或葡萄膜炎史时增加风险和应有常规眼科评价。(5.3)
（4）用芬戈莫德减低肺功能测试：当临床指示时得到肺活量和肺扩散一氧化碳[diffusion lung capacity for carbon monoxide, DLCO]。(5.4)
（5）肝效应：芬戈莫德可能增加肝转氨酶。开始芬戈莫德前应得到最近肝酶结果。如怀疑肝损伤评估肝酶。如果发生显著肝损伤终止芬戈莫德。(5.5)
（6）胎儿风险：用芬戈莫德时和停止后2个月有生育能力妇女应使用有效避孕药。(5.6)

不良反应
最常见不良反应(发生率10%和> 安慰剂)：头痛，流感，腹泻，背痛，肝转氨酶升高和咳嗽。(6.1)

报告怀疑不良反应，联系Novartis Pharmaceuticals Corporation电话1-888-669-6682或FDA at 1-800-
FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）酮康唑：因为同时全身使用酮康唑[ketoconazole]时芬戈莫德暴露增加70%和不良反应风险较大，严密监视患者。(7, 12.3)
（2）疫苗：芬戈莫德治疗时，和停止后2个月时，由于感染风险，避免或减毒疫苗。(5.2, 7)

特殊人群中使用
（1）妊娠：根据动物数据，可能致胎儿危害。可得到妊娠注册。(8.1)
（2）儿童患者：未确定安全性和有效性。(8.4)
（3）肝受损：严密监视严重肝受损患者，因芬戈莫德暴露加倍，和不良反应风险较大。(5.5, 8.6, 12.3)

完全处方资料
1 适应证和用途
芬戈莫德适用于多发性硬化症(MS)的复发型患者的治疗减低临床恶化频数和延缓身体残疾的积累。

2 剂量和给药方法
推荐剂量
芬戈莫德的推荐剂量是0.5 mg口服每天1次。较高于0.5 mg芬戈莫德剂量伴有较高不良反应发生率不增加效益。芬戈莫德可与食物或无食物服用。
首次剂量监视
芬戈莫德的初始治疗导致心率减慢[见警告和注意事项(5.1)和临床药理学(12.2)]。芬戈莫德首次剂量后，心率减慢开始在1小时内和第1天低谷一般地发生约6小时内，虽然在有些患者中低谷可在首次剂量后24小时观察到。
芬戈莫德的首次剂量应在可得到适当地处理症状性心动过缓情况中给药。为了评估患者对芬戈莫德首次剂量反应，观察所有患者对心动过缓的体征和症状6小时与每小时测量脉搏和血压。给药前和观察期结束时得到所有患者心电图。
应开始另外观察直至下列情况已解决：
（1）给药后6小时心率<45 bpm
（2）给药后6小时心率是处于给药后最低值(提示对心脏最大药效学作用可能未发生)
（3）给药后6-小时ECG 显示新发生的二度或更高AV阻滞
给药后症状性心动过缓发生，应开始适当处理，开始连续ECG监视，和继续观察直至症状已解决。
对症状性心动过缓应需要药理学干预患者，应在一种医疗设备下开始连续过夜ECG监视，和芬戈莫德的第二次给药后应重复首次剂量监视战略。
芬 戈莫德首次剂量后有有些预先存在情况患者(如，缺血性心脏病，心肌梗死史，充血性心衰，心脏停止史，脑血管病，症状性心动过缓史，反复发作晕厥史，严重未 治疗睡眠性呼吸暂停，AV阻滞，窦-心房心脏传导阻滞)可能对芬戈莫德-诱导性心动过缓耐受性差，或经受严重心律紊乱。用芬戈莫德治疗前，应由进行这类评 价适当地训练的医生对这些患者进行心脏评价，和，如用芬戈莫德治疗，首次剂量后应用一种医疗设备连续ECG监视过夜。在过去6个月经历心肌梗死，不稳定性 心绞痛，卒中，短暂性缺血发作(TIA)，失代偿心衰需要住院或类III/IV心衰)患者禁忌用芬戈莫德[见禁忌证(4)]。
自芬戈莫德治疗开始导致心率减慢和可能延长QT间期，有延长QTc间期患者 (>450 msec男性，>470 msec 女性)给药前或6小时时观察，或处于对QT延长另外风险(如，低钾血症，低镁血症，先天性长-QT综合征)，或on同时治疗用QT延长药物有一种尖端扭转 型室性心动过速已知风险(如，西酞普兰，氯丙嗪，氟哌啶醇，美沙酮，红霉素)应在一种医疗设备连续监视ECG过夜[见药物相互作用 (7)]。
用芬戈莫德经验被限制在患者接受同时治疗药物减慢心率或房室传导(如，β阻断剂，心 率降低钙同等阻断剂例如地尔硫卓或维拉帕米[verapamil],或地高辛[digoxin])。因为芬戈莫德的开始治疗还伴有心率减慢，芬戈莫德起始 时同时用这些药物可能伴有严重心动过缓或心脏阻滞。
医生开处方转用不减慢心率或房室传导可能性药物前，在开始用芬戈莫德应评价这些药物。在不能转用患者中，建议首次剂量后过夜连续ECG监视[见药物相互作用(7)]。
临床数据心率一般地恢复至基线。医生应继续警告患者报告心脏症状。
终止后重新开始治疗
如果芬戈莫德治疗终止长于14天，治疗后头1个月，对心率和AV传导的影响可能再次 发生再次引入芬戈莫德治疗和应与初次给药一样应用相同注意事项(首次剂量监视)。治疗的头2周内，在中断后1天或以上建议用首次剂量方法步骤，治疗的3和 4周时治疗中断超过7天后建议用首次剂量方法步骤。

3 剂型和规格
芬戈莫德可得到0.5 mg硬胶囊有白色不透明胶囊体和亮黄色帽在帽上印有“FTY 0.5 mg”和在胶囊体部用黄墨印有两条径向带。

4 禁忌证
在过去6个月经受心肌梗死，不稳定性心绞痛，卒中，短暂性戴帽缺血TIA，失代偿心衰需要住院或类型III/IV心衰患者
存在Mobitz氏II型二度或三度房室(AV)阻滞或病态窦房结综合征或病史，除非患者具有功能的心脏起搏器
基线QTc间期500 ms用类Ia或类III抗心律失常药治疗

5 警告和注意事项
5.1 缓慢性心律失常和房室传导阻滞
因为对缓慢性心律失常和房室(AV)阻滞风险，开始芬戈莫德治疗时应监视患者[见剂量和给药方法(2)].
心率减慢
芬戈莫德的首次剂量后，在1小时内心率减慢。在第一天心率最大减慢一般地发生在6小 时内和给药后8-10小时恢复，虽然不到基线水平。因为生理性的昼夜变化，首次剂量后24小时内有第二期心率减慢。在有些患者中，第二期时心率减慢比头6 小时观察到是减慢更明显。稀罕观察到心率低于40搏每分钟。在接受芬戈莫德0.5 mg后0.5%患者报道首次剂量后症状性心动过缓不良反应，但安慰剂患者没有报道。经历心动过缓患者一般地无症状，但有些患者经受低血压，眩晕，疲乏，心 悸，和胸痛通常在治疗头24小时内解决。
在第二次给药后，可能发生比第二次给药前心率进一步减慢，但这种变化大小比首次剂量后观察到较小。随着继续给药，在慢性治疗1个月内心率恢复至基线。

房室传导阻滞
芬戈莫德治疗的起始曾导致短暂AV传导延迟。在对照临床试验中，报道接受GILENYA 0.5 mg患者首次剂量后一度AV阻滞的不良反应(在ECG上PR间隔延长)为0.1%，但用安慰剂中无AV阻滞患者。接受GILENYA 0.5 mg患者还鉴定0.1%患者首次剂量后二度AV阻滞，但用安慰剂中无AV阻滞患者。在一项698例患者研究中，在其首次剂量后可供利用24-小时Holter监查资料(用芬戈莫德0.5 mg N=351和用安慰剂N=347)，二度AV阻滞，通常为Mobitz型I(Wenckebach)，接受芬戈莫德 0.5 mg患者报道为3.7% (N=13)而用安慰剂患者为2%(N=7)。传导异常通常是短暂的和无症状，和用治疗头24小时内解决，但偶然它们需要用阿托品或异丙肾上腺素治疗。在一项非对照研究中一例患者芬戈莫德首次剂量1.25 mg(一个剂量较高于推荐剂量)后发生昏厥和完全AV阻滞。

上市后经验
在上市后情况中，用芬戈莫德首次剂量6小时观察期时曾观察到三度AV阻滞和AV阻滞有交界处逸搏[junctional escape]。首次剂量的24小时内曾发生孤立的迟发事件，包括短暂心脏停搏和不能解释的死亡。这些事件被同时用药和/或预先存在疾病混淆，和不能确定与芬戈莫德相互关系。芬戈莫德首次剂量后还报道晕厥病例 。

5.2 感染
感染的风险
芬戈莫德引起剂量-依赖外周淋巴细胞计数减低至基线值的20 - 30%，因为在淋巴样组织中淋巴细胞可逆性隔离[sequestration]。 所以芬戈莫德可能增加感染的风险，某些性质严重[见临床药理学(12.2)]。
开始用芬戈莫德治疗前，应可得到近期CBC(即6个月内)。如患者发生严重感染考虑暂停用芬戈莫德治疗，而重新-开始治疗前重新评估效益和风险。因为芬戈 莫德的消除在停药后可能需要2个月，在贯穿这个阶段继续监查感染。指导接受芬戈莫德患者为报告感染症状至医生。有活动性急性或慢性感染患者直至感染解决前 不应开始治疗。
在上市前数据库中芬戈莫德对照研究期间，2例患者死于疱疹感染(1例播散性原发性带状疱疹和1例单纯疱疹脑炎)。两例中，患者都接受芬戈莫德剂量(1.25 mg)高于推荐治疗MS剂量(0.5 mg)，和对怀疑的MS复发曾接受高剂量皮质甾体治疗。上市前数据库中用芬戈莫德 0.5 mg治疗患者没有由于病毒感染发生死亡。
在MS对照研究中，用芬戈莫德 0.5 mg总感染率(72%)和严重感染(2%)与安慰剂相似。然而，在芬戈莫德-治疗患者中支气管炎和肺炎，程度较低，更常见。

与抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节治疗同时使用
芬戈莫德未曾与抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节治疗同时给药为治疗MS。同时使用芬戈莫德与任何这些治疗将期望增加免疫抑制的风险[见药物相互作用(7)]。

水痘带状疱状病毒抗体测试/接种
如同对任何免疫调节药物，开始芬戈莫德治疗前，无水痘史或无接种针对水痘带状疱状病毒(VZV)患者 应测试对VZV抗体。用芬戈莫德治疗在开始之前应考虑抗体-阴性患者的VZV接种，用芬戈莫德开始治疗后应推迟1个月允许接种至发生完全效应。

与抗肿瘤药，免疫抑制剂或免疫调节治疗同时使用
芬戈莫德未曾与抗肿瘤药。免疫抑制剂或免疫调节治疗同时给药用于治疗多发性硬化症MS。同时使用任何这些治疗将预计增加免疫抑制的风险[见药物相互作用 (7)]。

水痘带状疱疹抗体测试/接种
如同任何免疫调节药物，开始芬戈莫德治疗前，患者无水痘史或无对水痘带状疱疹病毒[varicella zoster virus, VZV]接种应测试对VZV抗体。VZV接种抗体-阴性患者用芬戈莫德开始治疗前应考虑，用芬戈莫德开始治疗后应推迟1个月以便允许免疫接种发生完全效应。

5.3 黄斑水肿
在患者接受芬戈莫德 0.5 mg中，黄斑水肿发生在0.4%患者。在基线时和治疗开始后3-4个月应进行适当眼科评价。当用芬戈莫德治疗在任何时间如患者报告视觉障碍，应进行另外眼科评价。
在MS对照研究涉及1204例用芬戈莫德 0.5 mg治疗患者和861例用安慰剂治疗患者，黄斑水肿有或无视力症状用芬戈莫德治疗患者0.5 mg报道为0.4%和用安慰剂治疗患者为0.1%；发生在治疗的头3-4个月占优势，有些患者有视力模糊或视力减低，但其它是无症状和在常规眼科检查诊断。药物停止后有或无治疗黄斑水肿一般改善或解决，但有些患者在黄斑水肿解决后残留视力丧失。
未曾评价发生黄斑水肿患者中继续用芬戈莫德。对个体患者是停或不停止芬戈莫德治疗决定应包括评估潜在的效应和风险。尚未评价再次用药后复发的风险。

葡萄膜炎或糖尿病病史患者中黄斑水肿
有葡萄膜炎史患者和有糖尿病患者芬戈莫德治疗期间黄斑水肿的风险增加。在有葡萄膜炎史MS患者中黄斑水肿的发生率也增加。在芬戈莫德所有剂量的联合经验中 有葡萄膜炎史患者中发生率约20%相比无葡萄膜炎史患者为0.6%。有糖尿病或葡萄膜炎史MS患者当接受芬戈莫德治疗，在开始芬戈莫德治疗前应进行眼科评 价和常规随访眼科评价。尚未试验糖尿病MS患者中用芬戈莫德。

5.4 呼吸效应
在用芬戈莫德治疗患者早在治疗开始后1个月观察到在1秒钟用力肺活量(FEV1)和对一氧化碳肺弥散量(DLCO)剂量-依赖性减低。对芬戈莫德 0.5 mg在第24个月时，对FEV1的预测值百分率从基线的减低为3.1%和对安慰剂为2%。对DLCO，在第24个月时，预测值的百分率从基线的减低对芬戈莫德 0.5 mg为3.8%和对安慰剂为2.7%。治疗停止后FEV1的变化似乎是可逆的。药物停止后DLCO减低信息不够充分确定可逆性。在MS对照试验中，接受芬戈莫德 0.5 mg患者报道呼吸困难5%和接受安慰剂患者为4%。延伸(非对照)研究期间几例患者因为不能解释的呼吸困难停止芬戈莫德。有累及呼吸功能MS患者中尚未试验芬戈莫德。
用芬戈莫德治疗期间如临床上指示应进行呼吸功能的肺功能[Spirometric]评价和DLCO的评价。

5.5 肝效应
接受芬戈莫德患者中可能发生肝酶的升高。开始芬戈莫德治疗前应得到近期(即最末6个月内)转氨酶和胆红素水平。
临床试验期间，在用芬戈莫德 0.5 mg治疗患者中有8%发生3-倍正常上限(ULN)或更大的肝转氨酶升高，与之比较用安慰剂患者为2%。用芬戈莫德发生2%患者升高ULN的5-倍而用安 慰剂患者为1%。在临床试验中，如升高超过ULN的5倍芬戈莫德被停止。在某些患者中再次用药，发生肝酶升高的复发，支持与药物的相互关系。大多数升高发 生在3-4个月内。芬戈莫德停止后约2个月内血清转氨酶水平返回至正常。
发生症状提示肝功能失调患者中应监查肝酶，例如不能解释的恶心，呕吐，腹痛，疲劳，厌食，或黄疸和/或暗色尿。如证实显著肝损伤应停止芬戈莫德。预先存在肝病患者当服用芬戈莫德时可能是处在增加发生肝酶升高的风险。
因为有严重肝损伤患者中芬戈莫德暴露加倍，因不良反应的风险较大，这些患者应严密监视[见在特殊人群中的使用(8.5)和临床药理学(12.3)]。

5.6 胎儿风险
根据动物研究，芬戈莫德可能引起胎儿危害。因为从机体消除芬戈莫德约需2个月，芬戈莫德治疗期间和停止后2个月育龄潜能妇女应使用有效避孕避免妊娠。

5.7 血压效应
在MS临床试验中，用芬戈莫德治疗患者0.5 mg有收缩压平均增加约2 mmHg和舒张压约1 mmHg，首先在治疗开始后约2个月，和用继续治疗持续存在。在对照研究涉及854例MS患者用芬戈莫德 0.5 mg和511例MS用安慰剂患者，用芬戈莫德 0.5 mg患者5%报道高血压为不良反应和用安慰剂患者为3%。用芬戈莫德治疗期间应监查血压。

5.8 芬戈莫德停药后免疫系统效应
芬戈莫德仍在血液中和有药效学效应，包括减低淋巴细胞计数直至末次剂量芬戈莫德后2个月。淋巴细胞计数一般在停止治疗1-2个月内返回至正常范围[见临床 药理学(12.2)]。因为芬戈莫德的继续药效学效应，在这个阶段期间开始其它药物需要保证与同时给药相同的考虑(如，相加免疫抑制效应的风险)[见药物 相互作用(7)]。

6 不良反应
在说明书任其它地方描述以下严重不良反应：
（1）缓慢性心律失常和房室传导阻滞[见警告和注意事项(5.1)]
（2）感染[见警告和注意事项(5.2)]
（3）黄斑水肿[见警告和注意事项(5.3)]
（4）呼吸效应[见警告和注意事项(5.4)]
（5）肝效应[见警告和注意事项(5.5)]
对芬戈莫德0.5 mg最频发不良反应(发生率≥10%和> 安慰剂)是头痛、流感、腹泻, 背痛、肝酶升高、和咳嗽。唯一不良事件导致治疗中断报道发生率 >1%对芬戈莫德0.5 mg是血清转氨酶升高(3.8%)。

6.1临床试验经验
在两项对照研究在有复发缓解MS患者(复发缓解型多发性硬化[RRMS])总共1703例患者用芬戈莫德(0.5或1.25 mg每天1次)组成安全性人群[见临床研究(14)]。
研究1是一项2-年安慰剂-对照临床研究，在1272例MS用芬戈莫德治疗患者0.5 mg(n=425), 芬戈莫德 1.25 mg (n=429)或安慰剂(n= 418)。

在研究2中，一项1-年阳性-对照(相比干扰素β-1a，n=431)研究包括849例用芬戈莫德治疗MS患者，不良反应一般是与研究1中相似。
血管事件
在上市前临床试验中血管事件，包括缺血和出血中风，外周动脉阻塞病和可逆性后部脑病综合征是接受芬戈莫德剂量(1.25-5 mg)高于MS中使用的推荐剂量患者报道。上市前数据库中用芬戈莫德 0.5 mg未观察到血管事件。

淋巴瘤
在上市前临床试验中在MS患者接受芬戈莫德在，或高于，推荐剂量0.5 mg报道淋巴瘤病例(皮肤T-细胞淋巴增殖性疾患或弥漫性B-细胞淋巴瘤)。根据小数量病例和短时间暴露，仍未确定与芬戈莫德相互关系。

7 药物相互作用
QT延长药
尚 未曾在延长QT间期治疗患者中研究芬戈莫德。延长QT及其药物曾伴有心动过缓尖端扭转型室速病例因为芬戈莫德治疗开始导致心率减缓和可能延长QT间期，用 有已知尖端扭转型室速风险延长QT间期药物(如，西酞普兰[citalopram]，氯丙嗪[chlorpromazine]，氟哌啶醇 [haloperidol]，美沙酮[methadone]，红霉素[erythromycin])应在医疗设备连续过夜监视ECG[见剂量和给药方法 (2)和警告和注意事项(5.1)].
 
酮康唑
芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的血水平是增加1.7-倍当与酮康唑同时给药。同时使用芬戈莫德和全身酮康唑患者应严密监视，因不良反应的风险较大。
疫苗
用芬戈莫德治疗期间和直至停药后2个月免疫接种效应可能减低[见临床药理学(12.2)]。用芬戈莫德治疗期间和后2个月因为感染的风险应避免使用减毒活疫苗。
抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节治疗
抗肿瘤，免疫抑制或免疫调节治疗期望增加免疫抑制的风险。当患者从长作用治疗用免疫效应例如那他珠单抗[natalizumab]或米托蒽醌[mitoxantrone]转用时谨慎使用。
心率-减缓药物(如，β阻滞剂或地尔硫卓)
接受芬戈莫德与β阻滞剂同时治疗患者的经验有限。治疗开始期间应仔细监查这些患者。当芬戈莫德与阿替洛尔使用时，用芬戈莫德开始心率另外减缓15%，与地尔硫卓未见此效应[见警告和注意事项(5.1)]。
实验室检验相互作用
因为芬戈莫德通过在次要淋巴样器官再分布减低血淋巴细胞计数，用芬戈莫德治疗患者外周血淋巴细胞计数不能用于评价淋巴细胞亚组状态。开始用芬戈莫德治疗前应得到最近的CBC。

8 在特殊人群中的使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
在妊娠妇女中无适当和对照良好的研究。在大鼠和兔中进行口服研究中，当给予妊娠动物，芬戈莫德显示发育毒性，包括致畸胎性(大鼠)和胚胎死亡。在大鼠中，最高无效应剂量在体表面积(mg/m2)基础上是小于推荐人剂量(RHD)0.5 mg/day。在大鼠中最常见胎畜内脏畸形包括持续无动脉总干[truncus arteriosus]和心室中隔缺損缺陷。已知在胚胎发生，胚胎发育期间被芬戈莫德影响的受体(神经鞘氨醇1-磷酸受体)是涉及血管形成。因为芬戈莫德从机体的消除需要约2个月，治疗结束后可能持续对胎畜有潜在风险[见警告和注意事项(5.7, 5.8)]。妊娠期间只有潜在效益合理胜过对胎儿的潜在风险才应使用芬戈莫德。
妊娠注册
以建立一个妊娠注册收集妊娠期间有关芬戈莫德使用的效应。鼓励医生纳入妊娠患者，或妊娠妇女可自身纳入芬戈莫德妊娠注册。电话1-877-598-7237。
动物资料
当芬戈莫德被在器官发生发育阶段口服给予妊娠大鼠(0，0.03，0.1，和0.3 mg/kg/day或0，1，3，和10 mg/kg/day)，观察到所有除最低测试剂量(0.03 mg/kg/day)胎鼠畸形和胚胎-胎鼠死亡的发生率增加，在体表面积(mg/m2)基础上小于推荐人剂量(RHD)。妊娠兔器官发生发育期间口服给予(0，0.5，1.5，和5 mg/kg/day) 在中和高剂量时导致胚胎-胎兔死亡率和胎兔生长延迟发生率增加。在兔中对这些效应的无-效应剂量(0.5 mg/kg/day)是在体表面积(mg/m2)基础上小于推荐人剂量(RHD)的约20倍。

当芬戈莫德被口服给予妊娠和哺乳期间雌性大鼠(0，0.05，0.15，和0.5 mg/kg/day)，在所有剂量见到幼崽生存减低和在高剂量见到子代一种神经行为(学习)缺陷。最低-效应剂量0.05 mg/kg/day在体表面积(mg/m2)基础上是相似于推荐人剂量(RHD)。

8.2 生产和分娩
不知道芬戈莫德对生产和分娩的影响。

8.3 哺乳母亲
芬戈莫德被排泄在处理大鼠乳汁中。不知道此药是否排泄至人乳中。因为许多药物被排泄至人乳汁中和因为来自芬戈莫德对哺乳婴儿严重不良反应的潜能，应做出决策是否停止哺乳或停止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用
尚未确定芬戈莫德在MS低于年龄18岁儿童患者的安全性和有效性。

8.5 老年人使用
芬戈莫德的临床MS研究没有包括充分数量的年龄65岁和以上患者很难确定他们的反应是否不同于较年轻患者。年龄65岁和以上患者中应谨慎使用芬戈莫德，反映肝，或肾，功能减低和同时疾病或其它药物治疗频数较大。

8.6 肝损伤
在有严重肝损伤患者中因为芬戈莫德，但不时芬戈莫德-磷酸，暴露加倍。应严密监视有严重肝损伤患者， 因不良反应的风险可能更大[见警告和注意事项(5.5)和临床药理学(12.3)]。
有轻或中度肝损伤患者中无需调整剂量。

8.7 肾损伤
在有严重肾损伤患者中，有些芬戈莫德代谢物血水平增加(至13-倍) [见临床药理学(12.3)]。尚未完全开拓这些代谢物的毒性。尚未在有轻或中度肾损伤患者中评估这些代谢物的血水平。

10 药物过量
无药物过量病例报道。然而，单次剂量高达推荐剂量(0.5 mg)80-倍导致无临床上显著不良反应。在40 mg，5/6例受试者报道轻度胸部紧迫感或不适它与临床上有小气道反应一致。
透析或血浆交换都不能导致从机体去除芬戈莫德。

11 一般描述
芬戈莫德是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂。化学上，芬戈莫德是2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl] propan-1,3-diol盐酸盐。其结构如下所示：

芬戈莫德盐酸盐是一种白色至事实上白色粉易溶于水和乙醇和溶于丙二醇。分子量343.93。
芬戈莫德以0.5 mg硬明胶胶囊为口服使用提供，各胶囊含0.56 mg芬戈莫德盐酸盐，等同于0.5 mg芬戈莫德。
各芬戈莫德 0.5 mg胶囊含下列无活性成分：明胶，硬脂酸镁，甘露醇，二氧化钛，氧化铁黄。

12 临床药理学
12.1 作用机制
芬戈莫德被神经鞘氨醇激酶代谢为活性代谢物，芬戈莫德-磷酸。芬戈莫德-磷酸是一种神经鞘氨醇1-磷酸受体调节剂，和与神经鞘氨醇1-磷酸受体 1，3，4，和5高亲和力结合。芬戈莫德-磷酸阻断淋巴细胞从淋巴结出入的能力，减低外周血中淋巴细胞数。芬戈莫德在多发性硬化症中发挥治疗效应的机制不 知道，但可能涉及减低淋巴细胞移入中枢神经系统。

12.2 药效学
心率和节律
在治疗起始时芬戈莫德引起心率和AV传导短暂减低[见警告和注意事项(5.1)]。在头6小时给药后中见到心率最大下降，在第一天达到负性频率作用的70%。在第一天后心率逐步增加，慢性治疗开始的1个月内返回至基线值。
心脏自主反应，包括心率的昼夜变异和对运动反应，不受芬戈莫德治疗影响。
芬戈莫德治疗不伴随心输出量减低。

延长QT间期的潜能
在一项彻底QT间期研究中在稳态时给予剂量1.25或2.5 mg芬戈莫德，当芬戈莫德的负性频率作用仍存在时，芬戈莫德治疗导致QTc的延长，有90%可信区间(CI)的上界限14.0 ms。伴随芬戈莫德治疗无恒定QTc界外点发生率增加的信号，或绝对或从基线的变化。在MS研究中，无临床上有意义的QT间期延长，但在临床研究中患者不包括QT延长风险。

免疫系统
对血中免疫细胞数影响
在一项研究其中12例受试者接受芬戈莫德 0.5 mg每天，在首次剂量后4-6小时内淋巴细胞计数减低至约基线的60%。随着继续每天给药，淋巴细胞计数继续下降经历2-周阶段，达到低谷计数约500细胞/μL或约基线的30%。在一项安慰剂-对照研究中1272例MS患者(其中425例接受芬戈莫德0.5 mg每天和418例接受安慰剂)，18%(N=78)患者用芬戈莫德0.5 mg达到谷值< 200细胞/μL，至少有1次。No 患者 on 安慰剂无患者达到低谷< 200细胞/μL。低淋巴细胞计数维持随慢性每天给予芬戈莫德 0.5 mg每天。
慢性芬戈莫德给药导致嗜中性计数轻度下降至约基线的80%。单核细胞不受芬戈莫德影响。
停止芬戈莫德治疗几天内外周淋巴细胞计数明显增加和典型地在1至2月达到正常计数。

对抗体反应的影响
在健康志愿者中一项稳态，随机化，安慰剂-对照研究用IgM和IgG滴度法评估keyhole limpet Hemocyanin (KLH)的免疫原性和肺炎球菌多糖疫苗(PPV-23)免疫接种。与安慰剂比较，用芬戈莫德 0.5 mg受试者中对KLH和PPV反应中抗原-特异性IgM滴度分别减低91%和25%。相似地，与安慰剂比较，用芬戈莫德 0.5 mg每天受试者中在对KLH和PPV反应中IgG滴度分别减低45%和50%。对芬戈莫德 0.5 mg当用 >4-倍增加在KLH IgG受试者数衡量反应者率是与安慰剂有可比性而对PPV-23 IgG较低25%，当用KLH和PPV-23 IgM增加 >4倍受试者数与安慰剂比较分别为较低75%和40%。皮肤迟发-型超敏反应测定对念珠菌和破伤风类毒素能力用芬戈莫德 0.5 mg每天受试者与安慰剂比较减低约30%。用芬戈莫德1.25 mg(在MS中较高于推荐剂量的一个剂量)免疫学反应进一步减低 [见警告和注意事项(5.2)]。

肺功能
单次芬戈莫德剂量 ≥5 mg(推荐剂量10-倍)伴随剂量-依赖气道阻力增加。在一项0.5，1.25，或5 mg/day共14-天研究中，芬戈莫德不伴随随运动受损的氧合作用[oxygenation]或氧气饱和度下降[oxygen desaturation]或对乙酰甲胆碱[methacholine]气道反应性的增加。用芬戈莫德治疗受试者对吸入β-激动剂有正常支气管扩张剂反应。
在一项有中度哮喘患者中14-天安慰剂-对照研究中，对芬戈莫德 0.5mg (MS中推荐剂量)未见效应。接受芬戈莫德1.25 mg(剂量高于MS中使用的推荐剂量)患者在10天治疗给药后6小时观察到平均FEV1减低10%。芬戈莫德1.25 mg伴随救治短作用 β-激动剂使用增加5-倍。

12.3 药代动力学
吸收
芬戈莫德的达峰时间Tmax为12-16小时。表观绝对口服生物利用度是93%，
摄取食物不改变芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸的Cmax或暴露(AUC)。所以可服用芬戈莫德不考虑进餐。
每天1次给药后1至2个月内达到稳态血浓度和稳态水平大于初始剂量约10-倍。

分布
芬戈莫德高度(86%)分布在红细胞内。芬戈莫德-磷酸在血细胞内摄取较小<17%。芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸是 >99.7%蛋白结合。肾或肝损伤不改变芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的蛋白结合。

芬戈莫德被广泛分布至机体组织分布容积约1200±260 L。

代谢
在人中芬戈莫德的生物转化通过三条主要通路：通过可逆性立体选择性磷酸化至芬戈莫德-磷酸的药理活性(S)-对映体，通过氧化生物转化，主要通过细胞色素P450 4F2同工酶和随后脂肪酸样降解至无活性代谢物，和通过形成芬戈莫德的类似物，药理学上无活性非极性神经鞘氨醇。

芬戈莫德是主要地通过人CYP4F2被代谢，CYP2D6、2E1、3A4、和4F12有较次要贡献。这些同工酶的抑制剂或诱导剂可能改变芬戈莫德或芬戈 莫德-磷酸的暴露，芬戈莫德的氧化中涉及多种CYP同工酶提示存在一种单个特异性CYP同工酶抑制剂时，芬戈莫德的代谢将不会受到很大的抑制。
单次口服给予[14C]芬戈莫德后，在血中主要芬戈莫德-相关组分，从对给药后直至816小时AUC的贡献判断，总放射性标记组分是芬戈莫德本身 (23.3%)，芬戈莫德-磷酸(10.3%)，和无活性代谢物[M3羧酸代谢物(8.3%)，M29神经鞘氨醇代谢物(8.9%)，和M30神经鞘氨醇 代谢物(7.3%)]。

消除
芬戈莫德血清除率是6.3±2.3 L/h，和平均表观末端半衰期(t1/2)为6-9天。芬戈莫德-磷酸与芬戈莫德的血水平在末端相平行下降两者产生相似的半衰期。
口服给药后，约81%剂量以无活性代谢物缓慢在尿中排泄。在尿中不排泄完整的芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸但它们是粪中的主要组分，各自量代表小于剂量的2.5%。

特殊人群
肾损伤
在有严重肾损伤患者中，芬戈莫德的Cmax和AUC分别增加32%和43%，而芬戈莫德-磷酸的Cmax和AUC分别增加25%和14%，表观消除半衰期无变化。根据这些发现，肾损伤患者适宜用芬戈莫德 0.5 mg剂量。两个代谢物(M2和M3)的全身暴露分别增加3-和13-倍。尚未完全确定这些代谢物毒性的特征。
尚未在有轻度或终点肾损伤患者中进行研究。

肝损伤
有轻，中，或严重肝损伤受试者中，未观察到芬戈莫德Cmax的变化，但芬戈莫德AUC分别增加12%，44%，和103%。在有严重肝损伤患者中，芬戈莫 德-磷酸的Cmax减低22%和AUC无大变化。未在有轻或终点肝损伤患者中评价芬戈莫德-磷酸的药代动力学。轻度肝损伤受试者中芬戈莫德的表观消除半衰 期无变化，但中度或严重肝损伤患者中延长约50%。
有严重肝损伤患者应严密监视，因不良反应的风险较大[见警告和注意事项(5.5)]。
有轻或中度肝损伤患者中无需调整剂量。

种族
由于在临床计划中非白人患者数低，不能适当评估种族对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸药代动力学的影响。

性别
性别对芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸药代动力学无临床上显著影响。

老年患者
消除机制和群体药代动力学结果提示老年患者中不需要调整剂量。然而年龄超过65岁患者临床经验有限。

药代动力学 相互作用
酮康唑
在稳态时同时给予酮康唑(CYP3A和CYP4F的一种强抑制剂)200 mg每天2次和单次给予芬戈莫德5 mg导致芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的AUC增加70%。应严密监视同时用芬戈莫德和全身酮康唑患者，因为不良反应的风险较大[见药物相互作用(7)]。

芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸同时给药抑制代谢的潜能
在合并的人肝微粒体和特殊的探针底物在体外抑制作用的研究显示在浓度直至治疗浓度的三个数量级，芬戈莫德有很小或无抑制以下CYP450酶活性的能 力：CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4/5、或CYP4A9/11、 和相似地芬戈莫德-磷酸对CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、或CYP3A4的活性 有很小或无抑制能力。所以，芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸可能不减低主要通过被上述主要细胞色素P450同工酶代谢清除药物的清除率。芬戈莫德抑制 CYP2C8和芬戈莫德磷酸抑制CYP2B6的潜能不知道。

芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸诱导其自身和/或同时给药代谢的潜能
在原代人肝细胞中检查芬戈莫德诱导人CYP3A4、CYP1A2、CYP4F2、和MDR1(P-糖蛋白)mRNA和CYP3A、CYP1A2、 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、和CYP4F2活性的潜能。与媒介载体对照相比芬戈莫德不诱导不同CYP450酶和MDR1 的mRNA或活性；所以，在治疗浓度时预期芬戈莫德对测试的CYP450酶或MDR1无临床上有意义诱导作用。不知道芬戈莫德-磷酸诱导CYP450同工 酶的潜能。

转运蛋白
在治疗浓度时，芬戈莫德以及芬戈莫德-磷酸期望不抑制被OATP1B1、OATP1B3、或NTCP转运摄取同时给药和/或生物制剂。相似地，期望它们不抑制乳腺癌耐药相关蛋白(breast cancer resistant protein，MXR)转运的，胆盐输出泵(bile salt export pump，BSEP)，多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2，MRP2)，和MDR1-介导转运的同时给药的流出和/或生物制剂。

环孢霉素[Cyclosporine]
在稳态时与环孢霉素同时给药单剂量芬戈莫德的药代动力学没有改变，环孢霉素稳态药代动力学也不被芬戈莫德改变。这些数据表明芬戈莫德可能不减低主要被CYP3A4清除药物的清除率并显示转运蛋白MDR1，MRP2，和OATP-C的强抑制作用不影响芬戈莫德的处置。

异丙肾上腺素，阿托品，阿替洛尔，和地尔硫卓
单剂量芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸暴露不受同时给予的异丙肾上腺素[isoproterenol]或阿托品[atropine]改变。 同样，同时与芬戈莫德个别地给予后面两药时，芬戈莫德和芬戈莫德-磷酸的单剂量药代动力学而阿替洛尔[atenolol]和地尔硫卓[diltiazem]二者的稳态药代动力学无变化。

群体药代动力学分析
在MS患者中进行一项群体药代动力学评价没有提供氟西汀[fluoxetine]和帕罗西汀[paroxetine](强CYP2D6抑制剂)和卡马西平 [carbamazepine](强酶诱导剂)对芬戈莫德或芬戈莫德-磷酸给药前浓度显著影响的证据。此外，下列经常同时开处方物质对芬戈莫德或芬戈莫德 -磷酸给药前浓度没有临床上有意义的效应(<20%)：巴氯芬baclofen，加巴喷丁[gabapentin]，奥昔布宁 [oxybutynin]，金刚烷胺[amantadine]，莫达非尼[modafinil]，阿米替林[amitriptyline]，普瑞巴林 [pregabalin]，和皮质甾体。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育力损伤
在小鼠和大鼠中进行芬戈莫德的口服致癌性研究。在小鼠中，芬戈莫德被给予口服剂量0，0.025，0.25，和2.5 mg/kg/day直至2年。在雄性和雌性中在中和高剂量时恶性淋巴瘤的发生率增高。最低检测剂量(0.025 mg/kg/day)是低于在体表面积(mg/m2)基础上推荐人剂量(RHD)0.5 mg/day。在大鼠中，芬戈莫德被口服给予剂量0，0.05，0.15，0.5，和2.5 mg/kg/day。未观察到肿瘤增加。测试的最高剂量(2.5 mg/kg/day)在体表面积(mg/m2)基础上约为推荐人剂量(RHD)的50倍。
在一组在体外(Ames，小鼠淋巴瘤胸苷激酶，哺乳动物细胞染色体畸变)和体内(小鼠和大鼠微核)分析中芬戈莫德为阴性。
在交配前和期间当芬戈莫德被口服给予(0，1，3，和10 mg/kg/day)雄性和雌性大鼠，在雌性中并继续至怀孕第7天，直至最高测试剂量(10 mg/kg)，是在体表面积(mg/m2)基础上为推荐人剂量(RHD)的约200倍未观察到对生育力的效应。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在两种不同株大鼠和犬及猴中观察肺毒性。主要发现包括肺重增加,伴随平滑肌肥厚，肺泡发过度膨胀，和/或胶原增加。在所有物种中在尸检时观察到肺塌陷不充 分或缺乏，一般与显微镜变化相关。慢性研究在大鼠和猴中，在所有测试口服剂量观察到肺毒性。在大鼠中测试最低剂量(在2-年致癌性研究0.05 mg/kg/day)和猴(在39-周毒性研究0.5 mg/kg/day)在体表面积mg/m2 基础上分别是相似于和接近推荐人剂量(RHD)的20倍。
在猴中52-周口服研究，伴随氯胺酮[ketamine]给药在3和10 mg/kg/day剂量观察到呼吸窘迫；大多数累及动物变成缺氧和需要给氧。因为氯胺酮一般不伴随呼吸窘迫，这个效应是归咎于芬戈莫德。在以随后一在大鼠研究，氯胺酮显示加强芬戈莫德的支气管收缩效应。不清楚这些发现与人的关联。

14 临床研究
在复发缓解型MS患者(复发缓解型多发性硬化[RRMS])中2项研究评价每天1次给予芬戈莫德 0.5 mg和1.25 mg显示芬戈莫德的疗效。两项研究包括随机化前2年期间至少已经受2次临床复发患者或随机化前1年期间至少1次临床复发，和有扩展残疾状态计分 (EDSS)从0至5.5。研究1是一项2-年随机化，双盲，安慰剂-对照研究在复发缓解型多发性硬化[RRMS]患者中至少既往3个月未曾接受任何干扰 素-β或醋酸格拉默[glatiramer acetate]和至少既往6个月未接受任何那他珠单抗。在筛选时，每3个月和在怀疑复发时进行神经学评价。在筛选时，第6个月，第12个月，和第24个 月进行MRI评价。主要终点是年复发率。
在基线时中位年龄是37岁，中位疾病时间是6.7岁和中位扩展残疾状态计分(EDSS)是2.0。患者被随机化接受芬戈莫德 0.5 mg(n=425)，1.25 mg(n=429)，或安慰剂(n=418)直至24个月。对研究药物0.5 mg中位时间是717天，1.25 mg为715天和安慰剂为719天。
用芬戈莫德治疗患者比接受安慰剂患者年复发率显著较低。第二个终点至3-个月确证残疾进展的时间，当用在扩展残疾状态从基线增加至少1点衡量(基线扩展残 疾状态5.5的患者增加0.5点)持续共3个月。用芬戈莫德治疗与安慰剂比较至3-个月确证残疾进展开始时间显著延迟。1.25 mg剂量比芬戈莫德 0.5 mg剂量没有导致增加效益。表2和图1中显示这个研究的结果。

图1  研究1–至3-个月时确证残疾进展(ITT人群)
研究2是在复发缓解型多发性硬化[RRMS]在既往6个月中未接受任何那他珠单抗患者中的一项1-年随机化，双盲，双重模拟，阳性对照研究。以前治疗用干扰素-β或醋酸格拉默允许至随机化时间。
在筛选时，每3个月，和在怀疑复发时进行神经学评价。在筛选和在第12个月时进行MRI评价。主要终点是年复发率。
中位年龄是36岁，中位疾病时间为5.9年，和在基线时中位扩展残疾状态计分(EDSS)为2.0。患者被随机化接受芬戈莫德 0.5 mg (n=431)，1.25 mg(n=426)，或干扰素β-1a，30 μg通过肌肉途径(IM)每周1次(n=435)至12个月。用研究药物中位时间用芬戈莫德 0.5 mg365天，1.25 mg 354天和干扰素β-1a IM361天。
用芬戈莫德治疗患者0.5 mg比接受干扰素β-1a IM患者年复发率显著较低。关键第二终点是新和新增大T2病变数和3-个月确证残疾进展开始时间用扩展残疾状态从基线至少增加1-点衡量(对基线扩展残疾状态5.5增加0.5点)持续共3个月。用芬戈莫德治疗患者比接受干扰素β-1a IM患者新和新增大T2病变数显著较低。1年时芬戈莫德和干扰素β-1a-治疗患者间至3-个月确证残疾进展时间差别不显著。1.25 mg剂量不比芬戈莫德 0.5 mg剂量导致另外效益。表3中显示此研究结果。

研究1和研究2的合并结果显示在按性别，年龄，既往MS治疗，和疾病活动度定义的子组中与对比药比较恒定和统计上显著年复发率减低。

16 如何供应/贮存和处置
0.5 mg芬戈莫德胶囊是硬明胶胶囊有白色不透明体部和and 亮黄色帽在帽上印有“FTY 0.5 mg”和在胶囊体部用黄墨印有两条径向带 .
在泡包装供应芬戈莫德胶囊。
28胶囊纸盒含2个每个塑料泡卡14胶囊折叠式塑料泡卡NDC 0078-0607-51
7胶囊纸盒含1塑料泡卡的每塑料泡卡7个胶囊NDC 0078-0607-89
芬戈莫德胶囊应贮存在25ºC(77ºF)；外出允许致15-30ºC (59-86ºF)。保护免受潮湿。

17 患者咨询资料
见用药指南。
随芬戈莫德分发需要一份用药指南。鼓励患者阅读芬戈莫德用药指南。用药指南的完整文本在本文件结束时打印。
17.1 获益和风险
总结用芬戈莫德对患者获益和治疗的潜在风险。告诉患者如处方服用芬戈莫德每天1次。告诉患者在未首先与开处方医生讨论不要终止芬戈莫德。
17.2 心脏效应
忠告患者开始芬戈莫德治疗导致心率短暂减慢。告知患者首次给药后他们将需要在医生处或其它设备观察至少6小时。忠告患者如芬戈莫德被终止长于14天，重新 开始治疗可能见到与开始治疗时观察到的相似效应和需要观察至少6小时，和在治疗的头两周内如治疗被中断超过一天以上或治疗的第3和4 周时中断超过7天，将采取相同注意。
17.3 感染的风险
告知患者当服用芬戈莫德时他们可能更容易得感染，和如果他们发生感染的症状应联系其医生。忠告患者用芬戈莫德治疗和终止后2个月时应避免使用某些疫苗。忠告患者未曾接种水痘或开始用芬戈莫德治疗前考虑水痘接种。
17.4 黄斑水肿
忠告患者芬戈莫德可能引起黄斑水肿，和如他们的视力经受任何变化时应联系其医生。告知糖尿病或葡萄膜炎史患者黄斑水肿增加。
17.5 呼吸效应
忠告患者如他们经受新发生呼吸困难或加重应联系他们的医生。
17.6 肝脏效应
告知患者芬戈莫德可能增加肝酶。忠告患者如果有不能解释的恶心，呕吐，腹痛，疲乏，厌食，或黄疸和/或暗色尿应联系其医生。
17.7 胎儿风险
告知患者 that, 根据动物研究，芬戈莫德可能致胎儿危害。与育龄妇女讨论她们是否怀孕，可能怀孕或试图成为妊娠。忠告育龄妇女在芬戈莫德治疗期间用芬戈莫德时和停止后两个月需要有效避孕。忠告患者如果她还是成为妊娠，她应立即告知她的医生。
17.8芬戈莫德终止后药物的持久效应
忠告患者芬戈莫德保留在血中和继续有效应，包括减低血淋巴细胞计数直至末次给药后两个月。

Elelyso(taliglucerase alfa)使用说明书2012年第一版
FDA批准新孤儿罕见药物治疗一种形式的Gaucher病
FDA药物评价和研究中心药物评价III室主任Julie Beitz, M.D.说：“今天的批准为有1型Gaucher病选择数量患者提供一种新酶替代治疗”“也证实FDA为罕见病发展治疗的承诺”
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022458lbl.pdf

处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用ELELYSO所需所有资料。请参阅下文为ELELYSO的完整处方资料
ELELYSO(taliglucerase alfa) 为注射用
Initial US Approval: 2012

适应证和用途
ELELYSO™(taliglucerase alfa) 为注射是一种溶酶体的水解葡萄糖脑苷脂专一酶适用于为成年确诊1型Gaucher病成年长期酶替代治疗(酶替代治疗)。(1)

剂量和给药方法
（1）60 Units/kg每隔周给药静脉输注历时60-120分钟(2.1)
（2）当前正在用伊米苷酶[imiglucerase]治疗Gaucher氏病患者可转用ELELYSO。既往用稳定剂量伊米苷酶治疗患者建议用ELELYSO用当他们从伊米苷酶转至ELELYSO时相同剂量开始治疗(2.1).
（3）医生可根据达到和维持各患者治疗目标做剂量调整。临床试验曾评价剂量范围从11 Units/kg至73 Units/kg每隔周(2)。

剂型和规格
（1）为注射：用稀释液为配制的冰冻干燥粉(3)。
（2）可达到单次使用小瓶内200 Unit(3)

禁忌证
无(4)

警告和注意事项
（1）过敏反应：在有些用ELELYSO治疗患者曾观察到过敏反应。如发生过敏反应, 立即终止输注和开始适当治疗(5.1)。
（2）过敏反应和输注反应：最常观察到的输注反应症状(包括过敏反应)是头痛，胸痛或不适，乏力，疲乏，荨麻疹，红斑,增加血压，背痛，关节痛，和潮红。如发生过敏反应或输注反应，减低输注速率，暂时停止输注，或建议给予抗组织胺类和/或退热药(5.2)。

不良反应
临床研究时最常见不良反应是输注反应(6.1)。>10%患者中常观察到其它不良反应是URTI/鼻咽炎，咽炎/喉感染，头痛，关节痛，流感/流感flu，UTI/肾盂肾炎，背痛，肢体疼痛(6.1)。

报告怀疑不良反应，联系Pfizer Inc公司电话(1-800-438-1985)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch

完整处方资料
1 适应证和用途
ELELYSO™(taliglucerase alfa)为注射是一种溶酶体的水解葡萄糖脑苷脂专一酶适用于为有确诊的1型Gaucher氏病成年长期酶替代治疗(ERT)。

2 剂量和给药方法
2.1 推荐剂量
推荐剂量是60 Units/kg体重每2周给药1次历时60-120分钟静脉输注。
当前正在用伊米苷酶治疗1型Gaucher氏病患者可转用ELELYSO。既往用稳定剂量伊米苷酶治疗患者建议用当他们从伊米苷酶转用ELELYSO时相同剂量ELELYSO开始治疗。
根据达到和维持各患者治疗目标可做剂量调整。临床研究曾评价剂量范围每隔周从11 Units/kg至73 Units/kg。
应用注射用无菌水配制ELELYSO和用0.9%氯化钠注射液, USP，稀释至最终体积100mL至200 mL，和用静脉输注输送。初始输注速率应是1.3 mL/min。确定患者对输注速率耐受性后，输注速率可增加至2.3 mL/min。输注溶液总容积应是在不超过1小时期间输送。

每小瓶ELELYSO提供200 Units的taliglucerase alfa和只意向单次使用。小瓶使用不要超过1次。配制和稀释步骤必须用无菌术完成。ELELYSO应用低蛋白结合容器配制和用低蛋白结合有在线的输注套设备，低蛋白结合0.2微米滤器给药。

2.2 对使用指导
ELELYSO应是配制好的，稀释的，和卫生保健专业人员监督下给药。
按照以下步骤配制和使用ELELYSO。用无菌术。
a.根据患者的体重和推荐剂量60 Units/kg，用下列计算确定将配制的小瓶数(1-3)：
(1) 总剂量 Units = 患者的体重(kg) × 60 Units/kg
(2) 小瓶总数 = Units总剂量除以200 Units/vial
(3) 去小数点取下一个完整小瓶的整数。
b. 从冰箱取出需要的小瓶数。这些小瓶配制前在室温下放置时间不要长于24小时。不要加热或微波小瓶。
c. 用5.1 mL注射用无菌水配制每小瓶ELELYSO产生配制好产品容积5.3 mL和抽吸容积5 mL配制时，轻轻混合小瓶。不要摇动。进一步稀释前，肉眼观测小瓶内容页；溶液应是透明和无色。如溶液变色或存在外来颗粒不要使用。
d. 从各小瓶抽吸5 mL配制好溶液和用注射用0.9%氯化钠溶液，USP稀释至最终体积100 – 200 mL。轻轻混合。不要摇动。 因为这是蛋白溶液，稀释后偶然存在轻微絮凝(被描述为半透明纤维)。

因为ELELYSO不含防腐剂，产品一旦配制号应立即使用。如不可能立即使用，配制好或稀释产品可贮存至24小时在2至8°C(36至46°F)。不要冻结。避光保护。保护光。遗弃任何未使用产品。

3 剂型和规格
为注射：为配制的冰冻干燥粉；200 Units/vial。

4 禁忌证
无。

5 警告和注意事项
5.1 过敏反应
如同任何静脉蛋白产品，可能有严重过敏反应。在用ELELYSO治疗患者中曾报道过敏反应[见不良反应(6.1)]。如发生过敏反应， 应立即终止ELELYSO，和应开始适当医学治疗。
在用ELELYSO输注时曾经受过敏反应患者中，对再次使用应谨慎对待；应容易得到使用医学支持[见不良反应(6)]。

5.2 过敏反应和输注反应
输注反应(包括过敏反应)，被定义为在输注24小时内发生的反应，是在临床研究中用ELELYSO治疗患者最常观察到的反应(44%-46%)[见不良反 应(6)]。最常观察到的输注反应症状是头痛(16%)，胸痛或不适(6%)，乏力(7%)，疲乏(5%)，荨麻疹(7%)，红斑(5%)，增加血压 (5%)，背痛和关节痛(7%)，和潮红(6%)。其他输注或过敏反应包括，血管水肿，喘息，呼吸困难，咳嗽，紫绀，和低血压。这些反应大多数是轻和不需 要干预治疗。
基于输注反应对型和反应的严重性的处理，如，减慢输注速率或用药物例如抗组织胺类和退热药治疗。
在需要对症治疗的情况下用抗组织胺类和/或皮质甾体激素类预处理可能预防随后反应。临床研究期间患者不是ELELYSO的输注前常规预先-给药。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
下面描述数据反映在3项临床研究中暴露于ELELYSO数据，在60例患者年龄13至74岁接受ELELYSO在剂量范围从11至73 Units/kg每2周，和包括31例男性和29例女性。32例是酶替代治疗未治疗过患者(研究1)和28 例是从伊米苷酶

Stendra(avanafil)片使用说明书2012年版
批准日期：2012年4月27日；公司：Vivus, Inc.

FDA的药物研究和评价中心药物评价III办公室副主任Victoria Kusiak, M.D.,说：“这个批准扩展经受勃起功能障碍男性扩展得到治疗的选择，和使患者，在咨询其医生，为其需要选择最适宜治疗”
处方资料：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202276s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用STENDRA所需所有资料。请参阅下文为STENDRA的完整处方资料

适应证和用途
STENDRA是一种磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂适用于治疗勃起障碍(1)

剂量和给药方法
（1）对大多数患者，开始剂量是100 mg在性活动前约30分钟服用，按需要的基础(2.1)
（2）服用STENDRA一天不超过1次(2.1).
（3）根据疗效和/或耐受性剂量可增加至200 mg或减低至50 mg。试验提供疗效的最低剂量(2.1)
（4）STENDRA可与食物或不与食物服用(2.2)
（5）不要与强一种中度CYP3A4抑制剂，在24消失期间剂量不要超过50 mg(2.3).
（7）在用稳定α-阻断剂治疗患者，推荐的STENDRA起始剂量是50 mg(2.3).

剂型和规格
片：50 mg，100 mg，200 mg (3)

禁忌证
（1）禁忌给予STENDRA至用任何形式有机有机硝酸盐患者(4.1)
（2）对STENDRA片任何组分超敏性(4.2)

警告和注意事项
（1）如由于心血管状态或任何其它理由性活动是不可取的患者不应使用STENDRA(5.1)
（2）STENDRA使用与α-阻断剂，其它抗高血压药，或大量饮酒(大于3单位)可能导致低血压(2.3, 5.6, 5.7)
（3）如勃起持续大于4小时患者应寻求紧急治疗(5.3)
（4）如一只或双眼发生突然丧失视力，可能是非动脉炎性缺血性视神经病变(NAION)体征，患者应停止STENDRA和求医。在有NAION史患者患者讨论增加NAION风险(5.4)
（5）在突然间的或丧失听力事件中患者应停止服用STENDRA和立即寻求医学关注(5.5)

不良反应
最常见不良反应(大于或等于2%)包括头痛，脸红，鼻充血，鼻咽炎，和背痛(6.1)

报告怀疑不良反应，联系VIVUS电话(1-866-330-1871)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）STENDRA可加强硝酸盐类，α-阻断剂，抗高血压药，和酒的降压作用(7.1)
（2）CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole], 利托那韦[ritonavir], 红霉素[erythromycin])增加STENDRA 暴露(7.2)

特殊人群中使用
（1）在严重肾受损患者不要使用(8.6)
（2）在有严重肝受损患者中不要使用(8.7)

完整处方资料
1 适应证和用途
STENDRA is a 磷酸二酯酶5型(PDE5) 抑制剂适用于治疗勃起功能障碍。

2 剂量和给药方法
2.1 勃起障碍
推荐的起始剂量是100 mg。当需要时在性活动前约30分钟应口服STENDRA。根据个体疗效和耐受性，剂量可增加至 最大剂量200 mg或减低至50 mg。应使用提供效益的最低剂量。最低推荐给药频数1次每天。对治疗的反应需要性刺激。

2.2 与食物使用
STENDRA可与食物或无食物服用。

2.3 同时用药
硝酸盐类
任何形式的硝酸盐类同时使用是禁忌的[见禁忌证(4.1)]。
α-阻断剂
如果STENDRA是与一种α-阻断剂共同给药，开始治疗前患者应稳定使用α-阻断剂治疗。用STENDRA，和STENDRA应开始在50 mg剂量[见警告和注意事项(5.6), 药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.2)].
CYP3A4抑制剂
• 对患者同时服用强CYP3A4抑制剂(包括酮康唑，利托那韦，阿扎那韦[atazanavir], 克拉霉素[clarithromycin], 印地那韦[indinavir]，伊曲康唑[itraconazole]，奈法唑酮[nefazodone]，那非那韦[nelfinavir]， s沙奎那韦[aquinavir]和泰利霉素[telithromycin]), 不要使用STENDRA[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.2)。
•对患者同时服用中度CYP3A4抑制剂(包括红霉素，安泼那韦[amprenavir]，阿瑞吡坦[aprepitant], 地尔硫卓[diltiazem], 氟康唑[fluconazole], 福沙那韦[fosamprenavir]，和维拉帕米[verapamil])，最大推荐剂量STENDRA是50 mg，不要超过每24小时1次[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.2)]。

3 剂型和规格
STENDRA(avanafil)以椭圆形，淡黄色片供应含50 mg，100 mg，或200 mg avanafil凹有剂量强度。

4 禁忌证
4.1 硝酸盐类
禁忌STENDRA与任何形式有机硝酸盐类, 或经常和/或间歇地的给药。与对一氧化氮/环磷酸鸟苷(cGMP)通路一致的效应一致，STENDRA曾显示加强硝酸盐类的降压作用。
在曾服用STENDRA患者中，在危及生命情况下，其中硝酸盐的给药被认为必要的，考虑给予硝酸盐前STENDRA的最后一剂后应至少经过12小时。在这种情况下，只应用适当的血流动力学监测密切医学监督下给予硝酸盐类[见禁忌证(4.1), 剂量和给药方法(2.3),和临床药理学(12.2)]。

4.2 超敏性反应
对片任何组分有已知超敏性患者禁忌STENDRA。曾报道超敏性反应，包括瘙痒症和眼睑肿胀。

5 警告和注意事项
勃起障碍(ED)的评价应包括一个适当医学评估确定潜在原因，以及治疗选择。
STENDRA处方前，重要的是要注意以下几点：

5.1 心血管风险
患者有预先存在心血管疾病中性活动时心风险潜能。所以，因为患心血管状态性活动是不可取的男性中不应使用ED治疗，包括STENDRA。
有左心室流出道梗阻患者(如，主动脉瓣狭窄, 特发性肥厚性主动脉瓣下狭窄)和血压自主控制严重受损患者可能对血管扩张剂的作用特别敏感, 包括STENDRA。
在STENDRA临床安全性和疗效试验中没有包括下列患者组，而所以直至可得到进一步信息前，建议STENDRA以下组患者不要使用：
（1）在过去6个月内患心肌梗死，卒中，危及生命心律不齐，或冠状动脉血运重建患者；
（2）有休息时低血压(血压低于90/50 mmHg)或高血压(血压大于170/100 mmHg)患者；
（3）患者有不稳定性心绞痛, 心绞痛性交，或纽约心脏协会类别2或以上充血性心衰。
如同其它PDE5抑制剂STENDRA有全身性扩血管性能和可能会增强其它抗高血压药物的降血压效果。在健康志愿者中STENDRA 200 mg导致坐位血压收缩压短暂下降8.0 mmHg和舒张压3.3 mmHg [见临床药理学(12.2)]，在给药后1小时观察到有最大降低。虽然在大多数患者中这通常会被预期是影响甚微, 开STENDRA处方前，医生应仔细考虑患者是否患有心血管疾病可能被这类血管扩张效应不良影响，尤其是与性活动联合。

5.2 CYP3A4抑制剂的同时使用
STENDRA代谢主要通过CYP 450同工酶3A4(CYP 3A4)介导。CYP 3A4的抑制剂可能减低STENDRA清除和增加avanafil的血浆浓度。
对同时服用强CYP3A4抑制剂(包括酮康唑, 利托那韦, 阿扎那韦, 克拉霉素, 印地那韦, 伊曲康唑, 奈法唑酮，那非那韦[nelfinavir]，沙奎那韦和泰利霉素)患者 不要使用STENDRA[见药物相互作用(7.2)]。
对同时服用中度CYP3A4抑制剂(包括红霉素，安泼那韦，阿瑞吡坦，地尔硫卓，氟康唑，福沙那韦，和维拉帕米)患者，最大推荐剂量STENDRA是50 mg，不要超过每24小时1次[见药物相互作用(7.2)]。

5.3 勃起延长
用其它PDE5抑制剂曾报道勃起延长大于4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起时间大于6小时)。在勃起持续更长大于4小时的事件中，患者应立即寻求医学帮助。如不立即治疗，可能导致阴茎组织损伤和永远丧失效能。
在有阴茎的解剖变形患者中应慎用STENDRA(例如成角，海绵体纤维化，或阴茎硬结症)，或在患者可能会使他们的阴茎异常勃起的条件(例如镰状细胞性贫血，多发性骨髓瘤，或白血病)。

5.4 对眼的影响
在单或双眼视力突然丧失事件中，医生应告知患者停止使用所有PDE5抑制剂，包括STENDRA和寻求医学关注。这类事件可能是非动脉炎性前部缺血性视神 经病变(NAION)的征兆，减低视力包括永远丧失视力的一种原因，上市后曾罕见报道在一时性伴随所有PDE5抑制剂的使用。不可能确定这些事件是否与使 用的PDE5抑制剂或以其它因素直接关系。在单眼已经历NAION个体中医生还应与患者讨论NAION风险的增加，包括这些个体使用血管扩张剂，例如 PDE5抑制剂可能的不利影响[见不良反应(6)]。
在STENDRA临床试验中未包括有已知遗传性退行性视网膜疾病患者，包括色素性视网膜炎，和建议这些患者不要使用。

5.5 突然丧失听力
使用PDE5抑制剂曾伴有突然减低或丧失听力，可能伴有耳鸣或头晕。不可能确定这些事件是否与使用的PDE5抑制剂或以其它因素直接关系[见不良反应(6)]。经受这些症状应建议患者停止服用STENDRA和寻求医学关注。

5.6 α-阻断剂和其它抗高血压药
医生应与患者讨论STENDRA α-阻断剂和其它抗高血压药增加降血压作用潜能[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.2)]。
当PDE5抑制剂are与α-阻断剂共同给药时建议谨慎。磷酸二酯酶5型抑制剂，包括STENDRA，和α-肾上腺素能受体阻断剂两者都有降压作用的血管 扩张剂。当血管扩张剂被联合使用，可预计对血压相加作用。在某些患者中，这两类药物的同时使用可能显著地降低血压导致症状性低血压(如，头晕，头重脚轻， 昏晕)。
应考虑以下几点：
（1）开始用一种PDE5抑制剂治疗前患者应稳定用α-阻断剂治疗。单独用α-阻断剂治疗显示血流动力学不稳定患者是处在同时使用PDE5抑制剂增加症状性低血压风险。
（2）稳定用α-阻断剂治疗患者。 PDE5抑制剂应开始用最低剂量(STENDRA 50 mg)。
（3）早已服用一个最佳剂量PDE5抑制剂患者，应开始α-阻断剂治疗在最低剂量。逐步增加α-阻断剂剂量当服用PDE5抑制剂可能伴有进一步降低血压。
PDE5抑制剂和α-阻断剂的联合使用的安全性可能受其它变量影响，包括血管内容积耗竭和其它抗高血压药[见剂量和给药方法(2)和药物相互作用(7.1)]。

5.7 酒
患者应认识到酒和PDE5抑制剂包括STENDRA都作用如同血管扩张剂。当血管扩张剂联用时，各个化合物的降血压作用可能增加。所以，医生应告知患者大 量饮酒(如，大于3单位)与STENDRA联用可能增加体位性血压体征和症状，包括增加心率，减低站位血压，头晕，和头痛[见药物相互作用(7.1)和临 床药理学(12.2)]。

5.8 与其它PDE5抑制剂或勃起障碍治疗联用
尚未研究STENDRA与勃起障碍ED其它治疗联用的安全性和疗效。所以，建议不要联用。

5.9 对出血的影响
不知道有出血疾病患者和有活动性胃溃疡患者中STENDRA安全性。用人血小板体外研究表明STENDRA 加强硝普钠[sodium nitroprusside](一种一氧化氮[NO]供体)的抗凝聚作用。

5.10 忠告患者关于性传播疾病
STENDRA的使用不提供对性传播疾病的保护。应考虑忠告患者对性传播疾病防卫必要的保护措施，包括人类免疫缺陷病毒(HIV)。

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
临床试验时1923例男性给予STENDRA。在STENDRA试验需要时使用，总共493例患者被暴露大于或等于6 个月，和153例患者被治疗大于或等于12个月。
在三项随机化，双盲，安慰剂-对照试验时间持续至3个月，男性患者平均年龄为56.4岁(范围从23至88岁)。83.9患者是白人(83.9%)，13.8%是黑人，1.4% 亚裔，和< 1%西班牙裔。41.1%为当前或既往吸烟者。30.6% 有糖尿病。
终止率用STENDRA治疗患者50 mg, 100 mg，或200 mg由于不良反应分别为1.4%，2.0%，和2.0%。与之比较安慰剂-治疗患者为1.7%。
表1代表从这些3项临床试验当STENDRA是如推荐服用(在需要基础上服用)报道的不良反应。

在任何剂量组中报道大于或等于1%，但低于2%患者，和大于安慰剂不良反应包括：上呼吸道感染(URI)，支气管炎，流感，窦炎，鼻窦充血，高血压，消化不良，恶心，便秘，和皮疹。
在一项，开放，长期延伸研究这些随机化，双盲，安慰剂-对照试验的两项，治疗总时间至52周。 其中712例患者参加这个开放延伸研究，人群平均年龄为56.4岁(范围从23至88岁)。对用STENDRA治疗患者由于不良反应终止率(50 mg，100 mg，或200 mg)为2.8%。
在这个延伸试验中，所有合格患者开始赋予STENDRA 100 mg。试验时任何点，患者根据个体对治疗的反应可请求其STENDRA剂量增加至200 mg或减低至50 mg。总共，536例(约75%)患者增加其剂量至200 mg和5例(低于1%)患者减低其剂量至50 mg。
表2 展示在这个开放延伸试验中当STENDRA是服用如推荐(在需要基础上)报道的不良反应。

在开放延伸研究报道不良反应大于或等于1%，但低于2%患者包括：上呼吸道感染(URI)，流感，窦炎，支气管炎，头晕，背痛，关节痛，高血压，和腹泻。
在已进行前列腺癌进行双侧保留神经前列腺癌根治术男性中另外随机化，双盲，安慰剂-对照研究持续至3个月，患者平均年龄58.4岁(范围40 – 70)。表3展示在这项研究中报道的不良反应。

跨 越用任何剂量STENDRA所有试验，报道1例患者颜色视力变化。在三项安慰剂-对照3个月临床试验和/或开放，长期延伸研究持续12个月试验中下列事件 发生低于1%患者。与STENDRA因果相互关系不知道。从这清单除外哪些次要事件，哪些与药物使用无合理关系和意义太不精确的报告。
机体整体 — 周边水肿，疲乏
心血管 — 心绞痛，不稳定性心绞痛，深部静脉血栓形成，心悸
消化 — 胃炎，胃食道返流疾病，低血糖，血糖增加，谷丙转氨酶增加，口咽痛，胃不适，呕吐，
肌肉骨骼 — 肌肉痉挛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肢体疼痛
神经 — 抑郁，失眠，嗜睡，眩晕
呼吸 — 咳嗽，劳力性呼吸困难，鼻衄，喘息
皮肤和附件 –瘙痒症，血尿，肾结石，尿频，泌尿道感染

7 药物相互作用
7.1 潜在的对与STENDRA药效动力学相互作用
硝酸盐类
正在使用任何形式有机硝酸盐患者禁忌给予STENDRA。在一项临床药理学试验中，STENDRA显示加强硝酸盐类的降压作用。在一例增幅也 STENDRA患者中，在危及生命情况下，其中硝酸盐的给药被认为必要的，考虑给予硝酸盐前，STENDRA的最后一剂后应经过至少12小时。在这种情况 下，只应用适当的血流动力学监测密切医学监督下给予硝酸盐类[见禁忌证(4.1), 剂量和给药方法(2.3),和临床药理学(12.2)]。
α-阻断剂
当PDE5抑制剂是与α-阻断剂共同给药忠告谨慎。PDE5抑制剂，包括STENDRA，和α-肾上腺素能受体阻断剂两者都是有降压作用的血管扩张剂。当血管扩张剂被联合使用时，可预计对血压相加作用. 在某些患者中，这些两类药物的同时使用可能显著地降低血压导致症状性低血压(如，头晕，头重脚轻, 昏晕) [见警告和注意事项(5.6), 剂量和给药方法(2.3),和临床药理学(12.2)].
抗高血压药
PDE5抑制剂，包括STENDRA，是轻度全身血管扩张剂。进行一项临床药理学试验评估STENDRA对选择性抗高血压药(氨氯地平[amlodipine]和依那普利[enalapril])降血压作用加强的影响。单次200 mg剂量STENDRA与这些药物共同给药后与安慰剂比较血压发生另外减低3至5 mmHg[见警告和注意事项(5.6)和临床药理学(12.2)]。
酒
Both酒和PDE5抑制剂，包括STENDRA二者均作用如同血管扩张剂。当血管扩张剂联合服用时，各个化合物的降血压作用可能被增加。消费大量酒(如，大于3单位)与STENDRA联用可增加体位的体征和症状的潜能，包括增加in 心率，减低站位血压，头晕，和头痛。[见药物相互作用(7.1)和临床药理学(12.2)]。

7.2 其它药物影响STENDRA的潜能
STENDRA是CYP3A4的一种底物和主要被CYP3A4代谢。研究已证明抑制CYP3A4药物可增加avanafil暴露。
强CYP3A4抑制剂
酮康唑(400 mg每天)，一种CYP3A4的选择性和强抑制剂增加STENDRA 50 mg单剂量全身暴露(AUC)和最大浓度(Cmax)分别等于13-倍和3-倍，和延长avanafil的半衰期至约9小时。其它CYP3A4的强抑制剂(如，伊曲康唑，克拉霉素，萘发扎酮[nefazadone]，利托那韦, 沙奎那韦，那非那韦, 印地那韦，阿扎那韦[atanazavir]和泰利霉素)将期望有相似效应。在服用强CYP3A4抑制剂患者不要使用STENDRA[见警告和注意事项(5.2)和剂量和给药方法(2.3)]。
HIV蛋白酶抑制剂 — 利托那韦(600 mg每天2次)，一种强CYP3A4抑制剂，在健康志愿者中也抑制CYP2C9，增加STENDRA 50 mg单剂量Cmax和AUC等于约2-倍和13-倍，和延长avanafil的半衰期至约9小时。在服用利托那韦患者中不要使用STENDRA。
中度CYP 3A4抑制剂
在健康志愿者中红霉素(500 mg每天2次)增加 STENDRA 200 mg单剂量Cmax和AUC分别等于约2-倍和3-倍，和延长avanafil半衰期约8小时。中度CYP3A4抑制剂(如，红霉素, 安泼那韦, 阿瑞吡坦，地尔硫卓, 氟康唑, 福沙那韦，和维拉帕米)将期望有相似效应。因此，对同时服用中度CYP3A4抑制剂患者STENDRA的最大推荐剂量是50 mg，不要超过每24小时1次[见警告和注意事项(5.2)和药物相互作用(7.2)]。
虽然尚未研究其它CYP3A4抑制剂特异性相互作用，包括柚汁很可能增加avanafil的暴露。
弱CYP3A4抑制剂
未进行弱CYP3A4抑制剂体内药物-药物相互作用研究用。
CYP3A4底物
当用STENDRA 200 mg给药，氨氯地平(5 mg每天) 别增加avanafil的Cmax和AUC约22%和70%。STENDRA的半衰期延长至约10小时。氨氯地平的Cmax和AUC分别减低约9%和4%。[见剂量和给药方法(2.3)]。
细胞色素P450 诱导剂
尚未评价CYP诱导剂对avanafil的药代动力学的潜在影响。建议STENDRA不要和CYP诱导剂的同时使用。

7.3 STENDRA影响其它药物的潜能
体外研究
Avanafil对CYP1A1/2，2A6，2B6和2E1没有影响(IC50大于100 μM)和弱抑制作用对其它同工酶(CYP2C8，2C9，2C19，2D6，3A4)。Avanafil的主要循环代谢物(M4和M16) had no effec对CYPs 1A，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1和3A4无影响。Avanafil及其代谢物(M4和M16)很可能对CYPs 1A，2A6，2B6，2C8，2C9，2C19，2D6，2E1或3A4不引起临床意义的抑制作用。
体内研究
华法林 [Warfarin] — 单次200 mg 剂量STENDRA不改变华法林诱导的PT或INR变化，和不影响胶原-诱导的血小板聚集或2C9底物R-或S-华法林的AUC或Cmax。
地昔帕明 [Desipramine] —单次STENDRA 200 mg剂量增加 of a 单次50 mg剂量地昔帕明，一种CYP2D6底物，的AUC和Cmax分别为5.7%和5.2%。
奥美拉唑 [Omeprazole] —单次STENDRA 200 mg剂量增加单次40 mg剂量奥美拉唑，一种CYP2C19底物，每天1次共8天的AUC和Cmax分别为5.9%和8.6%。
罗格列酮[ Rosiglitazone] —单次STENDRA 200 mg剂量增加单次8 mg 剂量罗格列酮，一种CYP2C8底物的AUC为2.0%和减低Cmax为14%。
氨氯地平 —单次STENDRA 200 mg剂量不影响did not affect the氨氯地平(5 mg每天)，一种CYP3A4底物的药代动力学[见剂量和给药方法(2.3)]。
酒—单次口服剂量STENDRA 200 mg不影响酒(0.5 g 乙醇/kg)血浆浓度[见警告和注意事项(5.7)]。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C
STENDRA不适用于妇女。在妊娠妇女中没有STENDRA的适当和对照良好研究。
胎儿风险总结
根据动物数据，预计STENDRA在人中对主要发育异常有低风险。
动物数据
在妊娠大鼠中从怀孕第6至17天给予100，300，或1000 mg/kg/day，根据总avanafil的AUCs(蛋白结合加游离avanafil)暴露为最大推荐人剂量(MRHD)200 mg暴露的约8倍时，未观察到致畸胎性或胎儿毒性的证据。在母体毒性剂量(1000 mg/kg/day)，在AUC基础上，一个剂量产生MRHD的暴露的约30倍，减低胎鼠体重无致畸胎性征象。在怀孕兔中给予30，60，120，或240 mg/kg/day从怀孕第6至18天，根据AUC在MRHD时人暴露为兔暴露约6倍时，未观察到致畸胎性。在高剂量伴有母体-减低体重时，观察到增加植入后丢失与吸收后增加一致。
在大鼠中一项围产期发育研究i中在怀孕第6天至哺乳第20天给予100，300，或600 mg/kg/day，当母体大鼠给予avanafil剂量大于或等于300 mg/kg/day导致暴露大于或等于人暴露的17倍时，子代生长和成熟减低。对母体大鼠或子代的生殖性能无影响，或对子代行为无影响，直至最高测试剂量。对发育毒性的无观察到不良作用水平(NOAEL) (100 mg/kg/day)为人中MRHD时全身暴露的约大于2-倍。

8.4 儿童使用
STENDRA不适用于儿童患者。尚未确定18岁以下年龄患者的安全性和疗效。

8.5 老年人使用
在avanafil的临床研究中受试者总数的约23%是65和以上。.超过65岁受试者与较年轻受试者间比较未观察到疗效和安全性总体差别；所以，单独根据年龄无调整剂量的必要。然而，应考虑有些老年个体对药物敏感较高[见临床药理学(12.3)]。

8.6 肾受损
在一项临床药理学试验用单次200 mg剂量STENDRA，在正常受试者中avanafil暴露(AUC或Cmax) 与有轻度(肌酐清除率大于或等于60至低于90 mL/min)或中度(肌酐清除率大于或等于30 to 低于60 mL/min)肾受损患者有可比性。有轻度至中度肾受损患者(肌酐清除率大于或等于30至低于90 mL/min)无需调整剂量。尚未研究有严重肾病或进行肾透析患者中研究avanafil的药代动力学。这类患者不要使用STENDRA[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损
在一项临床药理学试验，在有轻度肝受损(Child-Pugh类别A)患者与健康受试者当给予剂量200 mg avanafil的AUC和Cmax有可比性。与正常肝功能受试者比较有中度肝受损患者(Child Pugh类别B)的Avanafil Cmax较低约51%和AUC较高11%。对有轻度至中度肝受损(Child Pugh类别A或B)患者无需调整剂量。尚未在有严重肝病患者中研究avanafil的药代动力学；这类患者不要使用STENDRA[见临床药理学(12.3)]。

10 药物过量
曾给予健康受试者单次剂量至800 mg，和曾给予患者多次剂量至300 mg，在过量情况中，需要时应使用标准支持措施。预计肾透析不能加速清除因为avanafil是与血浆蛋白高度结合和在尿中不显著消除。

11 一般描述
STENDRA(avanafil)是一种cGMP-特异性PDE5的选择性抑制剂。
Avanafil化学式被称为 (S)-4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-1- pyrrolidinyl]-N-(2pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide和有下列结构式：

Avanafil以白色结晶粉存在，分子式C23H26ClN7O3和分子量483.95和微溶于乙醇，特别不溶于水，溶于0.1 mol/L盐酸。STENDRA，为口服给药，以椭圆形，淡黄色片供应含50 mg，100 mg，或200 mg avanafil凹有剂量强度。此外活性组分，avanafil，每片含以下无活性成分：甘露醇，延胡索酸，羟丙基纤维素，低取代羟丙甲纤维素，碳酸钙，硬脂酸镁，和氧化铁黄。

12 临床药理学
12.1 作用机制
阴茎勃起的生理学机制涉及在性刺激时海棉体中释放一氧化氮(NO)。然后NO激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平增加，在海棉体中产生平湖机松弛和允许血 液流入。Avanafil在分离的人海绵体没有直接松弛作用，但通过抑制PDE5增强NO作用，它在海棉体中负责cGMP的降解。因为性刺激需要初始局部 释放一氧化氮，在缺乏性刺激时PDE5的抑制作用无作用。
体外研究曾显示avanafil对PDE5是选择性。对PDE5作用比其它已知磷酸二酯酶更强(大于PDE6100-被，大于PDE4，PDE8和 PDE10为1,000-倍；对PDE2和PDE7大于5,000-f倍；对PDE1；PDE3；PDE9；和PDE11大于10,000-倍)。 Avanafil对PDE5是比PDE6，在视网膜中发现和负责光传导，更强大于100-倍。此外对人海绵体平滑肌，在其它组织也发现PDE5包括血小 板，血管和内脏平滑肌，和骨骼肌，脑，心脏，肝,肾，肺，胰腺，前列腺，膀胱，睾丸，和精囊。这些组织中PDE5被avanafil的抑制作用可能是在体 外和体内外观察到NO增强血小板抗凝聚活性周血管扩张的基础。

12.2 药效动力学
STENDRA对勃起反应的影响
在一项单次-双盲，安慰剂-对照，单剂量试验82例患者有或器官和/或心理性勃起障碍ED，通过(RigiScan®)对勃起硬度和时间的客观测量，STENDRA给药后与安慰剂比较视觉的性刺激导致勃起改善。用RigiScan评估疗效在离散时间间隔范围给药后从20 – 40分钟至给药后100 – 120分钟。
STENDRA对血压的影响
单次口服剂量STENDRA(200 mg)给予健康男性志愿者导致在给药后1小时收缩压/舒张血压从基线平均变化-5.3/-3.7 mmHg，与之比较，安慰剂组的从基线平均变化2.7/-0.4 mm Hg。STENDRA 200 mg给药1小时后收缩压/舒张血压减低与安慰剂比较为8.0/3.3 mm Hg。

图1: 中位从基线变化 在坐位收缩血压，健康志愿者第 4天
对心电生理学影响
在一项随机化，双盲，安慰剂，和阳性(莫西沙星[moxifloxacin]) –对照交叉研究在52例健康男性受试者年龄18至45岁中，评价单次100或800 mg剂量STENDRA对QT间隔的影响。100 mg剂量无明显影响。平均QTc(Fridericia QT校正)对avanafil 800 mg相对于安慰剂为9.4毫秒(双侧90% CI=7.2, 11.6)。选择800 mg剂量STENDRA(最高推荐剂量的4倍)因为这个剂量产生暴露大于avanafil与强CYP3A4抑制剂共同给药时观察到的暴露。在健康男性受试者一项双盲，随机化，安慰剂-和阳性-对照(莫西沙星)，深入QT/QTc STENDRA的试验(100和800 mg)证实STENDRA不引起任何QTc间期或心室复极的显著变化。
STENDRA对血压当与硝酸盐类给药影响
在一项临床药理学试验中，单次剂量STENDRA 200 mg显示加强硝酸盐类的降压作用。服用任何形式硝酸盐类患者中禁忌使用STENDRA[见禁忌证(4.1)]。
进行一项试验评估硝酸甘油[nitroglycerin]和STENDRA间相互作用的程度，服用STENDRA后应在紧急情况下需求硝酸甘油。这是来自 健康男性30至60岁一项单-中心，双盲，随机化，3-因素交叉试验。受试者被分为5个试验组与试验组正在确定治疗用试验药物和硝酸甘油间给药时间间隔。 受试者被赋予试验组顺序地和对下一组接受治疗前评议来自以前组血流动力学严重不良事件(SAEs)结果。每例受试者以随机顺序给予所有三个研究药物 (STENDRA 200 mg，枸橼酸西地那非[sildenafil citrate]100 mg,和安慰剂)。受试者在预先指定的时间点被给予单次剂量0.4 mg舌下硝酸甘油(NTG)，接着是其剂量的试验药物(0.5, 1, 4, 8或12小时)。总之，14例(15%)用安慰剂治疗受试者和28例(28%)用avanafil治疗受试者，站位SBP有临床上有意义的减低，被定义为 硝酸甘油给药后SBP减低大于或等于30 mmHg。在表4中显示平均最大下降。
 

像 其它PDE5抑制剂，STENDRA禁忌与硝酸盐类给药。在1例曾服用STENDRA患者，在危及生命情况中其中硝酸盐类给药被认为是必要的医疗，考虑给 予硝酸盐前STENDRA的最后一剂后应经过至少12小时。在这种情况下，硝酸盐类仍只应用适当的血流动力学监测密切医学监督下给药[见禁忌证 (4.1)]。
当与α-阻断剂给药时STENDRA对血压的影响
在由两个队列组成的健康男性受试者中进行一项单-中心，随机化，双盲，安慰剂-对照，两-阶段交叉试验研究STENDRA与α-阻断剂潜在的相互作用：
队列A (N=24) ：受试者接受口服给予多沙唑嗪[doxazosin]每天1次在早上1 mg共1天(第1天)，2 mg共2天(第2-3天)，4 mg 共4天(第4-7天)，和8 mg共11天第8-18天).在第15和18天，受试者还根据治疗随机编码接受单次口服剂量或200 mg STENDRA或安慰剂。第15和18天给予多沙唑嗪后1.3小时给予这个STENDRA或安慰剂剂量。设计共同给药所以多沙唑嗪(Tmax ~2小时)和STENDRA(Tmax ~0.7小时)将同时达到其血浆峰浓度。
队列B (N=24)： 受试者接受0.4 mg每天口服给予坦索罗辛[tamsulosin]在早上共11连续天(第1-11天).在第8和11天，根据治疗随机编码，受试者还接受单次口服剂量或200 mg STENDRA或安慰剂。在第8和11天坦索罗辛给药后3.3小时给予STENDRA或安慰剂。设计共同给药所以坦索罗辛(Tmax ~4小时)和STENDRA(Tmax ~0.7小时)将同时达到其血浆峰浓度。
给予STENDRA或安慰剂前和后纪录仰卧位和坐位BP和脉率测量。
队列A中(多沙唑经历站位SBP值低于85 mmHg。1例受试者经历STENDRA后从基线减低站位SBP大于30 mmHg。2例受试者STENDRA后经历站位DBP值低于45 mmHg。4例受试者STENDRA后经历站位DBP从基线大于20 mmHg下降。1例受试者经历安慰剂后这类降低。试验期间无低血压相关严重不良事件报道。无昏厥病例。
在队列B(坦索罗辛)总共5例受试者经历站位SBP或DBP有潜在地临床重要绝对值或从基线变化。2例受试者STENDRA后经历站位SBP值低于85 mmHg。1例受试者在STENDRA后经历站位SBP从基线减低大于30 mmHg。2例受试者STENDRA后经历站位DBP值低于45 mmHg。4例受试者STENDRA后经历站位DBP 从基线降低大于20 mmHg；1例受试者安慰剂后经历这类减低。试验期间无与低血压相关严重不良事件。无昏厥病例。
表5 展示24例受试者接受STENDRA 200 mg和匹配的安慰剂收缩压减去安慰剂-从基线平均最大减低(95% CI)的结果

图2中显示正常血压男性用稳定剂量多沙唑嗪(8 mg)后给予STENDRA 200 mg或安慰剂在血压效应(站位BP)。图3中显示正常血压男性用稳定剂量坦索罗辛(0.4 mg)后给予STENDRA 200 mg或安慰剂的血压效应(站位SBP)。

图2：单次给予200 mg剂量STENDRA 与多沙唑嗪给药后站位收缩压随时间从基线变化均数(SD)。

图3：单次给予200 mg 剂量STENDRA与坦索罗辛后站位收缩压随时间从基线变化均数(SD)。
当与依那普利给药时STENDRA对血压的影响
进行一项试验评估依那普利(20 mg每天)和STENDRA 200 mg的相互作用。单次剂量200 mg STENDRA与依那普利共同给药引起仰卧位收缩压/舒张血压平均最大减低1.8/3.5 mmHg(与安慰剂比较)，伴脉率平均最大增加1.0 bpm。
当与氨氯地平给药时STENDRA对血压的影响
进行一项试验评估氨氯地平(5 mg每天)和STENDRA 200 mg的相互作用，单次剂量200 mg STENDRA与氨氯地平共同给药引起仰卧位收缩压平均最大减低1.2 mmHg(与安慰剂比较)，伴脉率平均最大增加1.0 bpm；舒张压血压平均最大减低低于在安慰剂组中观察值。STENDRA对氨氯地平血浆浓度无影响。同时氨氯地平伴有avanafil Cmax和AUC分别增加22%和70%。
当与酒给药时STENDRA对血压的影响
酒和PDE5抑制剂，包括STENDRA，是轻度全身血管扩张剂。在一项临床药理学试验评价STENDRA与酒相互作用。给予酒剂量0.5 g/kg, 等同于在70-kg男性中约3 盎司80-证明伏特加，和STENDRA被给予剂量 200 mg。所有患者在开始的15分钟饮整个酒剂量。证实血乙醇水平0.057%。无体位性低血压或头晕报道。当avanafil与酒服用与单独酒比较增加观察到最大仰卧位收缩压/舒张血压减低3.5/4.5 mm Hg和增加外最大脉率增加9.3 bpm。Avanafil不影响血浆乙醇浓度。
STENDRA对精液的影响
在一组健康男性受试者中单次200 mg剂量STENDRA对精子运动或精子形态学无急性影响。不知道avanafil对人类精子发生的影响。
STENDRA对视力的影响
单次口服给予磷酸二酯酶5型抑制剂曾证实短暂剂量-相关颜色辨别的损伤(蓝/绿)，用Farnsworth-Munsell 100-hue检验，有血浆峰水平的时附近峰效应。这个发现与PDE6的抑制作用一致，涉及视网膜的光传导。

12.3 药代动力学
图4中描绘了单次口服剂量50或200 mg给药至健康男性志愿者后STENDRA测量的平均血浆浓度。从12.5至600 mg STENDRA的药代动力学是剂量正比例。

图4单次50 mg或200 mg STENDRA剂量后血浆Avanafil 浓度(均数 ± SD)
吸收和分布
口服给药后STENDRA被迅速吸收，在空腹状态中位Tmax 30至45分钟。当STENDRA(100 mg或200 mg)与高脂肪餐服用，吸收速率减慢，Tmax平均延迟1.12至1.25小时和Cmax平均减低24%(100 mg)和39%(200 mg)。AUC约减小3.8%。avanafil的Cmax和AUC的小变化被认为临床意义小，所以，STENDRA 可与食物或无食物给药。平均蓄积比值约为1.2。约99%Avanafil与血浆蛋白结合。蛋白结合与药物总浓度，年龄，肾和肝功能无关。
当200 mg剂量STENDRA每天给药2次共计7天发现血浆中Avanafil无积蓄。
根据测量健康志愿者给药后45-90分钟精液avanafil，低于0.0002%给药剂量出现在患者精液中。
代谢和排泄
Avanafil主要被肝代谢清除，主要被CYP3A4酶和次要程度被CYP2C同工酶。主要循环代谢物，M4和M16，的血浆浓度分别约母体化合物的 23%和29%。M4代谢物体外对PDE5抑制效力为avanafil的18%和M4为avanafil的药理学活性的约4%。M16代谢物对PDE5无 活性。
Avanafil在人中被广泛代谢。口服给药后，avanafil以代谢物主要在粪中被排泄(约口服给予的62%)和在尿中程度较低(约口服给予的21%)。STENDRA的末端半衰期约5小时。
老年人
比较单次200 mg STENDRA给予14例健康男性志愿者(65-80岁)和18例健康年轻男性志愿者(18-43岁)的药代动力学。与较年轻组比较，在老年组中 AUC0-inf增加6.8%和Cmax减低2.1%,。然而，应考虑到在某些老年个体中对药物敏感性更大[见特殊人群中使用(8.5)]。
肾受损
单次200 mg STENDRA给予至9例患者有轻度(肌酐清除率大于或等于60和低于90 mL/min)和至10例患者有中度(肌酐清除率大于或等于30至低于60 mL/min)肾受损评价药代动力学。与有正常肾功能健康志愿者比较，有轻度肾受损患者中AUC0-inf减低2.9%和Cmax增加2.8%。与有正常 肾功能健康志愿者比较。有中度肾受损患者中AUC0-inf增加9.1%和Cmax减低2.8%。对有严重肾功能不全或终末期肾病透析受试者没有可供利用 数据[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损
单次200 mg STENDRA给予8例有轻度肝受损(Child-Pugh A)患者和8例有中度肝受损患者(Child-Pugh B)评价药代动力学。与有正常肝功能健康志愿者比较，有轻度肝受损患者中AUC0-inf增加3.8%和Cmax减低2.7%。与有正常肝功能健康志愿者 比较，有中度肝受损患者中AUC0-inf增加11.2%和Cmax减低51%。对有严重肝受损(Child-Pugh类别C)受试者没有可供利用数据 [见特殊人群中使用(8.6)]。
药物相互作用
CYP3A4抑制剂对Avanafil的影响 ：强和中度CYP3A4抑制剂增加STENDRA的血浆浓度。在一项开放，随机化，一个-顺序交叉，三-因素平行研究中研究强CYP3A4抑制剂，酮康唑和利托那韦，和中度CYP3A4抑制剂，红霉素，对avanafil药代动力学的影响。
强CYP3A4抑制剂
15例健康男性志愿者接受400 mg酮康唑(2 片含200 mg酮康唑)每天1次共5天(第2-6天)和单次50 mg avanafil 在第1和6天。在第1和6天比较Avanafil的24小时药代动力学。与强CYP3A4抑制剂酮康唑共同给药导致AUC0-inf增加约13-倍和Cmax增加3.1倍。14例健康男性志愿者接受300 mg利托那韦(3 片含100 mg利托那韦)每天2次共1天(第2天)。400 mg每天2次共1天(第3天)，600 mg每天2次共5天(第4-8天)，和单次50 mg avanafil在第1和8天。比较在第1和8天Avanafil的24小时药代动力学。与强CYP3A4抑制剂利托那韦共同给药导致avanafil的AUC0-inf增加约13-倍和Cmax增加2.4-倍。
中度CYP3A4抑制剂
14例健康男性志愿者接受500 mg红霉素(2 片含250 mg红霉素)每12小时共5天(第2-6天)和在第1和6天单次200 mg avanafil(2片含100 mg avanafil)。在第1和6天比较Avanafil的24小时药代动力学。与中度CYP3A4抑制剂红霉素共同给药导致avanafil的AUC0-inf增加约3.6-倍和Cmax增加2.0-倍。
Avanafil对其它药物的影响：
华法林
在一项双盲，随机化，安慰剂-对照，两因素交叉研究中评价avanafil对华法林药代动力学和药效动力学的影响。24例健康男性志愿者倍随机化接受或 200 mg avanafil或匹配的安慰剂共9天。在各阶段的第3天，志愿者接受单次25 mg华法林。比较华法林给药前和华法林给药后至168小时的R-和S-华法林的药代动力学，PT，和INR。比较华法林给药前和华法林给药后至24小时血 小板聚集。用avanafil给药PT，INR，和血小板聚集没有变化：分别为23.1秒，2.2，和75.5%。用avanafil共同给药导致S-华 法林AUC0-inf增加约1.6%和Cmax减低5.2%。
奥美拉唑，罗格列酮，和地昔帕明
在一项开放，三队列，交叉研究)评价Avanafil对奥美拉唑的药代动力学(一种CYP2C19底物)，罗格列酮(一种CYP2C8底物)，和地昔帕明 (一种CYP2D6底物的影响。19例健康男性志愿者接受单次40奥美拉唑延迟释放胶囊每天1次共8天(第1-8天)，和在第8天单次200 mg avanafil。在第7天和8天比较12小时奥美拉唑的药代动力学。与avanafil共同给药导致奥美拉唑的AUC0-inf增加约5.9%和 Cmax增加8.6%。20例健康男性志愿者接受单次8 mg罗格列酮片然后单次200 mg avanafil。比较有和无avanafil时罗格列酮的24小时药代动力学。与avanafil共同给药导致罗格列酮AUC0-inf增加约2.0% 和Cmax减低14% 。20例健康男性志愿者接受单次80 mg地昔帕明片然后单次200 mg avanafil。比较有和无avanafil时地昔帕明96小时药代动力学。与avanafil共同给药导致罗格列酮AUC0-inf增加约5.7%和 Cmax减低5.2%。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生和生育能力受损
癌发生
Avanafil不是致癌性对CD-1小鼠当每天给予剂量100，200，或600 mg/kg/day经口灌服至少98周(在AUC基础上约MRHD的11倍)或给予Sprague Dawley大鼠当每天给予剂量100，300，或1000 mg/kg/day经口灌服至少100周(在AUC基础上对雄性约MRHD以上8倍和对雌性34倍)。
突变发生
在一系列试验中Avanafil不是遗传毒性。在Ames试验中Avanafil不是致突变性。用中国仓鼠卵巢和肺细胞染色体畸变试验中或体内在小鼠微核试验中Avanafil不是染色体断裂剂。在大鼠程序外DNA合成试验Avanafil 不影响DNA修复。
生育能力受损
在一项大鼠生育能力和早期胚胎发育研究给予100，300，或1000 mg/kg/day共28天配对前和继续直至安乐死对雄性，和对雌性配对前14天至怀孕后第7天，发生减低生育能力，精子死亡率无或减低，改变动情周期，和增加异常精子百分率(有分离头破碎的精子)在雄性中其暴露为人200 mg剂量暴露的约11倍.在9-周无药阶段结束时精子改变效应是可逆的。在NOAEL(300 mg/kg/day)全身暴露与人MRHD 200 mg人AUC相当。

13.2 动物毒理学和/或药理学
在多种动物种属中重复经口给予avanafil在剂量根据Cmax导致MRHD暴露约5-8倍和根据AUC为MRHD的8-30倍时导致中枢性-介导毒性体征包括共济失调, 震颤，抽搐，活动减退，卧姿，和/或 衰竭。

14 临床研究
在3项随机化, 双盲, 安慰剂-对照, 平行组试验时间至3个月评价STENDRA。这些3项试验中，当需要时服用STENDRA 剂量50 mg，100 mg，和200 mg。教导患者性活动开始前约30分钟服用1剂研究药物。不限制食物和酒。
此外，来自2项这些试验亚组患者被纳入至开放延伸试验。在开放延伸试验中，所有合格患者开始赋予avanafil 100 mg。试验时任何点，患者可要求avanafil剂量增加至200 mg或减低至50 mg根据个体对治疗的反应。
3个主要测量是国际勃起功能指数(IIEF) 的勃起功能域和性接触概况(SEP)问题2和3。IIEF是治疗时在基线和4周间隔管理的一个4周回收问卷。IIEF勃起功能域有一个30-点的总评分， 其中较高评分反映勃起功能较好。SEP包括基于每天的勃起功能测量。患者纪录整个试验期间的每次性意向信息。SEP的问题2询问“是否可将阴茎插入伴侣的 阴道?”EP的问题3询问“勃起持续时间长度是否成功完成性交?”
从2项，3期，随机化，双盲, 安慰剂-对照，并行研究的结果显示，一个是在一般勃起障碍ED人群(研究1)和另一个是有ED糖尿病人群(研究2)。
一般ED 人群中结果(研究1)：
STENDRA评价在646例有各种病因ED男性(器质性，心理性，混合型)。平均年龄55.7岁(范围23至88岁)。人群白种人85.6%，黑人13.2%，亚裔0.9%，和其它种族0.3%。ED的平均时间约为6.5年。STENDRA在剂量50 mg，100 mg，和200 mg时在所有3个主要疗效变量相对于安慰剂显示统计上显著改善(见表6)。

有糖尿病ED人群的结果(研究2)
在有ED1型或2型糖尿病患者(n=390)的一项随机化，双盲，平行，安慰剂-对照固定剂量时间3个月试验中评价STENDRA。平均年龄58岁(范围30至78岁)。人群中80.5%白人，17.2%黑人，1.5%亚裔，和0.8% 其它种族。ED的平均时间约6年。在这个试验中，STENDRA剂量100 mg和200 mg用IIEF问卷；SEP2和SEP3测量的勃起功能域所有3个主要疗效变量统计上显著改善(见表7).

  16 如何供应/贮存和处置
STENDRA(avanafil)以椭圆形，淡黄色片供应含50 mg，100 mg，或200 mg avanafil凹有剂量强度。

推荐贮存：贮存在20-25°C(68-77°F)；外出允许至30°C(86°F)[见USP控制室温]。
避光保护[见USP控制室温]。
17 患者咨询资料
“见FDA-批准患者说明书(患者资料)”
17.1 硝酸盐类
医生应与患者讨论STENDRA禁忌使用与规则和/或间歇使用有机硝酸盐类。应忠告患者STENDRA与硝酸盐类的同时使用可引起血压突然下降至不安全水平，导致头晕，昏厥，或甚至心脏病发作或卒中。
医生应与患者讨论在服用STENDRA后经受心绞痛胸部疼痛需要硝酸甘油事件的适当行动。已服用STENDRA, 在危及生命情况下在如此患者，其中硝酸盐的给药被认为必要的，考虑给予硝酸盐前，STENDRA的最后一剂后应经过至少12小时。在这种情况下，仍只应在 密切适当血流动力学监视医学监督下给予硝酸盐类。服用STENDRA后经受心绞痛胸部疼痛患者应立即寻求医学关注[见禁忌证(4.1)和警告和注意事项 (5.1)]。
17.2 心血管考虑
医生应与患者讨论在有预先存在心血管风险因子患者性活动心风险潜能。性活动开始经受症状患者应被告知以避免进一步性活动和应立即寻求医学关注[见警告和注意事项(5.1)]。
17.3 与降低血压药物同时使用
医生应忠告患者STENDRA对α-阻断剂和其它抗高血压药增加降血压作用潜能[见警告和注意事项(5.6), 药物相互作用(7.1),和临床药理学(12.2)]。
17.4 药物相互作用潜能
应告知患者如其它卫生保健提供者处方的新药可能与STENDRA相互作用联系处方医生。
17.5 阴茎异常勃起
对这类别化合物曾有罕见报道延长勃起长于4小时和阴茎异常勃起(疼痛性勃起时间长于6小时)。阴茎异常勃起，如不及时治疗，可能导致对勃起组织不可逆损伤。 医生应忠告患者有勃起持续长于4小时，不管是否疼痛，禁忌寻求医学关注。
17.6 视力
医生应告知患者在单或双眼视力突然丧失事件中停止使用所有PDE5抑制剂, 包括STENDRA，和寻求医学关注。这类事件可能是非动脉炎性前部缺血性视神经病变的征兆(NAION), 减低视力包括永远丧失视力的原因曾罕见报道暂时伴随PDE5抑制剂使用。不可能确定这些事件是否与使用的PDE5抑制剂或以其它因素直接关系。在单眼已经 历NAION个体中医生还应与患者讨论NAION风险增加，包括这些个体使用血管扩张剂，例如PDE5抑制剂可能的不利影响[见不良反应(6)]。
17.7 突然丧失听力
医生应忠告患者在突然减低或丧失听力事件中停止服用PDE5抑制剂，包括STENDRA，和寻求医学关注。PDE5抑制剂的使用曾伴有突然减低或丧失听力，可能伴有耳鸣和头晕。不可能确定这些事件是否与使用的PDE5抑制剂或以其它因素直接关系[见不良反应(6)]。
17.8 酒
患者应认识到酒和PDE5抑制剂包括STENDRA两者作用如轻血管扩张剂。当轻血管扩张剂联合使用时，各个化合物的降血压作用可能被增加。所以，医生应 告知患者饮大量酒(如，大于3单位)与STENDRA联用可增加体位性体征和症状的潜能，包括增加心率，减低站位血压，头晕，和头痛[见警告和注意事项 (5.7)和临床药理学(12.2)]。
17.9性传播疾病
STENDRA使用对性传播疾病不提供保护。忠告患者关于防卫性传播疾病，包括应考虑人类免疫缺陷病毒(HIV)需要的保护措施。
17.10 推荐给药
医生应与患者适当使用STENDRA和其预计获益。应解释服用STENDRA后发生勃起需要性刺激。应在开始性活动前约30分钟服用STENDRA。应忠告患者关于STENDRA给药，告知患者STENDRA推荐的起始剂量是100 mg。根据疗效和耐受性剂量可增加至最大推荐剂量200 mg或减低至50 mg。应使用提供效益的最低剂量。应建议患者为调整剂量联系其卫生保健提供者。

FDA批准新孤儿罕见药物治疗一种形式的Gaucher病
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm302549.htm
发布日期：May 1, 2012

美国食品和药品监督管理局2012年5月1日批准Elelyso(taliglucerase alfa)为长期酶替代治疗以治疗一种形式的Gaucher 病，一种罕见的遗传疾病。
Gaucher病发生在不能生成足够一种酶被称为葡糖脑苷脂酶[glucocerebrosidase]人们。此酶缺乏引起脂肪物质(脂质)而被收集在脾，肝，肾和其它器官。Gaucher病的主要体征包括肝或脾损伤，红细胞计数低(贫血)，低血小板计数，和骨问题。
Elelyso是一种注射剂在被确证为1型(非神经性) Gaucher病患者中替代丢失的酶和应有健康保健人员给予每隔周1次。估计在美国1型Gaucher病影响约6,000人。
FDA药物评价和研究中心药物评价III室主任Julie Beitz, M.D.说：“今天的批准为有1型Gaucher病选择数量患者提供一种新酶替代治疗”“也证实FDA为罕见病发展治疗的承诺”
由于小数量受影响患者，the efficacy of Elelyso的疗效是在综述56例被纳入两项临床试验的1型Gaucher疾患者中评价 。这些患者在更长期延伸研究中继续治疗。
在一个多中心，双盲，平行剂量试验中，在31例既往未接受过酶替代治疗的成年患者评价Elelyso用作初始治疗的疗效。患者被随机选择接受Elelyso剂量或30单位/kg或60单位/kg。
在两者剂量，Elelyso是有效减低脾体积，研究主要终点，在治疗9个月后接受30 units/kg剂量患者平均从基线减小29%和接受60 units/kg剂量患者中平均40%。也还观察到肝脏体积，血血小板计数，和红细胞(血红蛋白)水平改善。
在另外一个研究中，在25例1型Gaucher病患者从用伊米苷酶[imiglucerase]，另一个酶替代治疗产品转换，评估Elelyso 的疗效。在这个多中心，开放，单组试验中，患者已接受伊米苷酶治疗至少两年被转换至 Elelyso输注每隔周，用相同剂量的imiglucerase。结果显示Elelyso在9个月评价期间有效维持脾脏和肝脏体积，血液血小板计数，和血红蛋白水平。
在临床研究中报道的最常见副作用是输注反应和过敏反应。输注反应症状包括头痛，胸痛或不适，软弱，疲乏，麻疹，皮肤发红，血压增加，背痛，关节痛和潮红。如用其它静脉蛋白产品一样，在有些患者输注Elelyso期间观察到过敏反应。
用Elelyso观察到治疗患者大于10%其它常见副作用包括上呼吸道感染，感冒样症状(鼻咽炎)，关节痛，流感，头痛，四肢痛，背痛和泌尿道感染。
Elelyso是由纽约城基于Pfizer Inc公司制造和发放，许可证来自Protalix BioTherapeutics Inc.公司。

FDA批准Stendra对勃起功能障碍
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm302140.htm

批准日期：2012年4月27日；公司：Vivus, Inc.
Stendra (avanafil)是一种为勃起障碍(ED)治疗的磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂。
美国食品和药品监督管理局批准Stendra (avanafil)，一种治疗勃起功能障碍新药。
勃起功能障碍是当男性维持勃起有麻烦。估计美国经受勃起功能障碍30百万男性。
Stendra 是一种药丸当需要时基于性活动前30分钟服用。医生应提供效益的最低剂量Stendra。

FDA的药物研究和评价中心药物评价III办公室副主任Victoria Kusiak, M.D.,说：“这个批准扩展经受勃起功能障碍男性扩展得到治疗的选择，和使患者，在咨询其医生，为其需要选择最适宜治疗”

Stendra 数以一类药物被称为磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂，被用于帮助增加阴茎血流。如同其它PDE5抑制剂，Stendra不应在还服用硝酸盐类男性使用，常用于治疗胸痛(心绞痛)，因为联合应用可能导致血压突然下降。

PDE5抑制剂可能罕见地引起颜色视力变化。在罕见情况中，男性服用PDE5抑制剂曾报道一只或双眼突然丧失视力。突然丧失或听力减低还曾报道在患者服用PDE5抑制剂中，经受突然丧失视力或听力患者应停止服用PDE5抑制剂，包括Stendra，和立即呼唤医生。

在Stendra的临床研究中报道大于百分率2患者最常见副作用包括头痛, 脸和其他区域红(脸红)，鼻充血，感冒样症状(鼻咽炎)，和背痛。在罕见病例中，患者服用Stendra和其它PDE5抑制剂可能造成勃起持续四小时或更长不会消失(阴茎异常勃起)。如这发生，患者应立即求医。

在三项双盲，安慰剂-对照临床研究确定Stendra的安全性和疗效。总共1,267例患者当需要时在性活动前30分钟被随机赋予服用Stendra至12周剂量50 mg，100 mg或200 mg，或一种安慰剂。

在研究的开始时和酶四周，其后，患者完成评价勃起功能问卷，插入阴道和成功性交。结果显示患者服用Stendra，对所有Stendra被研究三个剂量，经历在所有三个终点统计上显著改善。

为进一步评价Stendra的安全性，来自2项研究的子组患者被纳入另一项试验接受至另外40周治疗。患者最初给予Stendra 在100 mg剂量，但根据个体对治疗的反应其剂量可增加至200 mg或减低至50 mg。结果显示用Stendra常报道的副作用在患者中不随时间变坏。

Stendra是有基于加州的Mountain View的VIVUS公司上市。
http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/202276s000lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用STENDRA所需所有资料。请参阅下文为STENDRA的完整处方资料

适应证和用途
STENDRA是一种磷酸二酯酶5型(PDE5)抑制剂适用于治疗勃起障碍(1)

剂量和给药方法
（1）对大多数患者，开始剂量是100 mg在性活动前约30分钟服用，按需要的基础(2.1)
（2）服用STENDRA一天不超过1次(2.1).
（3）根据疗效和/或耐受性剂量可增加至200 mg或减低至50 mg。试验提供疗效的最低剂量(2.1)
（4）STENDRA可与食物或不与食物服用(2.2)
（5）不要与强一种中度CYP3A4抑制剂，在24消失期间剂量不要超过50 mg(2.3).
（7）在用稳定α-阻断剂治疗患者，推荐的STENDRA起始剂量是50 mg(2.3).

剂型和规格
片：50 mg，100 mg，200 mg (3)

禁忌证
（1）禁忌给予STENDRA至用任何形式有机有机硝酸盐患者(4.1)
（2）对STENDRA片任何组分超敏性(4.2)

警告和注意事项
（1）如由于心血管状态或任何其它理由性活动是不可取的患者不应使用STENDRA(5.1)
（2）STENDRA使用与α-阻断剂，其它抗高血压药，或大量饮酒(大于3单位)可能导致低血压(2.3, 5.6, 5.7)
（3）如勃起持续大于4小时患者应寻求紧急治疗(5.3)
（4）如一只或双眼发生突然丧失视力，可能是非动脉炎性缺血性视神经病变(NAION)体征，患者应停止STENDRA和求医。在有NAION史患者患者讨论增加NAION风险(5.4)
（5）在突然间的或丧失听力事件中患者应停止服用STENDRA和立即寻求医学关注(5.5)

不良反应
最常见不良反应(大于或等于2%)包括头痛，脸红，鼻充血，鼻咽炎，和背痛(6.1)

报告怀疑不良反应，联系VIVUS电话(1-866-330-1871)或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

药物相互作用
（1）STENDRA可加强硝酸盐类，α-阻断剂，抗高血压药，和酒的降压作用(7.1)
（2）CYP3A4抑制剂(如，酮康唑[ketoconazole], 利托那韦[ritonavir], 红霉素[erythromycin])增加STENDRA 暴露(7.2)

一般描述
STENDRA(avanafil)是一种cGMP-特异性PDE5的选择性抑制剂。
Avanafil化学式被称为 (S)-4-[(3-Chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2-(hydroxymethyl)-1- pyrrolidinyl]-N-(2pyrimidinylmethyl)-5-pyrimidinecarboxamide和有下列结构式：

作用机制
阴茎勃起的生理学机制涉及在性刺激时海棉体中释放一氧化氮(NO)。然后NO激活鸟苷酸环化酶，导致cGMP水平增加，在海棉体中产生平湖机松弛和允许血 液流入。Avanafil在分离的人海绵体没有直接松弛作用，但通过抑制PDE5增强NO作用，它在海棉体中负责cGMP的降解。因为性刺激需要初始局部 释放一氧化氮，在缺乏性刺激时PDE5的抑制作用无作用。
体外研究曾显示avanafil对PDE5是选择性。对PDE5作用比其它已知磷酸二酯酶更强(大于PDE6100-被，大于PDE4，PDE8和 PDE10为1,000-倍；对PDE2和PDE7大于5,000-f倍；对PDE1；PDE3；PDE9；和PDE11大于10,000-倍)。 Avanafil对PDE5是比PDE6，在视网膜中发现和负责光传导，更强大于100-倍。此外对人海绵体平滑肌，在其它组织也发现PDE5包括血小 板，血管和内脏平滑肌，和骨骼肌，脑，心脏，肝,肾，肺，胰腺，前列腺，膀胱，睾丸，和精囊。这些组织中PDE5被avanafil的抑制作用可能是在体 外和体内外观察到NO增强血小板抗凝聚活性周血管扩张的基础。
临床研究
在3项随机化, 双盲, 安慰剂-对照, 平行组试验时间至3个月评价STENDRA。这些3项试验中，当需要时服用STENDRA 剂量50 mg，100 mg，和200 mg。教导患者性活动开始前约30分钟服用1剂研究药物。不限制食物和酒。
此外，来自2项这些试验亚组患者被纳入至开放延伸试验。在开放延伸试验中，所有合格患者开始赋予avanafil 100 mg。试验时任何点，患者可要求avanafil剂量增加至200 mg或减低至50 mg根据个体对治疗的反应。
3个主要测量是国际勃起功能指数(IIEF) 的勃起功能域和性接触概况(SEP)问题2和3。IIEF是治疗时在基线和4周间隔管理的一个4周回收问卷。IIEF勃起功能域有一个30-点的总评分， 其中较高评分反映勃起功能较好。SEP包括基于每天的勃起功能测量。患者纪录整个试验期间的每次性意向信息。SEP的问题2询问“是否可将阴茎插入伴侣的 阴道?”EP的问题3询问“勃起持续时间长度是否成功完成性交?”
从2项，3期，随机化，双盲, 安慰剂-对照，并行研究的结果显示，一个是在一般勃起障碍ED人群(研究1)和另一个是有ED糖尿病人群(研究2)。
一般ED P人群中结果(研究1)：
STENDRA评价在646例有各种病因ED男性(器质性，心理性，混合型)。平均年龄55.7岁(范围23至88岁)。人群白种人85.6%，黑人13.2%，亚裔0.9%，和其它种族0.3%。ED的平均时间约为6.5年。STENDRA在剂量50 mg，100 mg，和200 mg时在所有3个主要疗效变量相对于安慰剂显示统计上显著改善(见表6)。

有糖尿病ED人群的结果(研究2)
在有ED1型或2型糖尿病患者(n=390)的一项随机化，双盲，平行，安慰剂-对照固定剂量时间3个月试验中评价STENDRA。平均年龄58岁(范围30至78岁)。人群中80.5%白人，17.2%黑人，1.5%亚裔，和0.8% 其它种族。ED的平均时间约6年。在这个试验中，STENDRA剂量100 mg和200 mg用IIEF问卷；SEP2和SEP3测量的勃起功能域所有3个主要疗效变量统计上显著改善(见表7).

FDA批准Afinitor对罕见遗传疾病非-癌变肾肿瘤
FDA approves Afinitor for non-cancerous kidney tumors caused by rare genetic disease
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm302048.htm
2012年4月26日美国食品和药品监督管理局批准Afinitor (依维莫司[everolimus])，第一个被批准特异性地治疗非-癌变肾肿瘤(肾血管平滑肌脂肪瘤)不需要立即手术有结节性硬化症患者(TSC)注：结节性硬化症(Tuberous Sclerosis Complex；简称TSC)是一种遗传疾病(ICD-10-Q)，目前已知病因有TSC1(第一型，编码hamartin蛋白)和TSC2第二型，编码tuberin两种类型的基因突变，造成患者神经细胞和髓鞘形成 ....

TSC是一种罕见遗传疾病，引起在脑。肾和其它生命器官中生长各种非癌变肿瘤。在美国影响多达40,000 患者，估计有70至80百分率发生肾问题。TSC 一般地引起多个肿瘤在双肾当增加大小时压迫正常肾组织，导致肾衰和出血。

服用药丸每天1次，依维莫司，mTOR激酶，阻断TSC患者中各种非－癌变肿瘤发展和生长起至关重要作用的某些蛋白不可控制活性。

在2009年FDA授权依维莫司在有TSC患者中孤儿罕见药物指定 治疗肾血管平滑肌脂肪瘤和某种类型脑瘤被称为室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)。在美国给予意向治疗影响少于200,000患者疾病一个指定孤儿药物。和对药物，根据支持数据，疾病治疗中曾显示鼓舞人。

这个药物申请被授予优先审评 ，一种指定药物在治疗上提供重大进展或一种治疗不存在适当治疗。FDA 在四个月内完成这个申请的审评。

FDA药物评价和研究中心中血液学和肿瘤学办公室主任Richard Pazdur, M.D.,说：“这个批准强调FDA的致力于发展具有重大的未满足的医疗需求的罕见疾病药物” “还代表另一个实例对一种疾病的基础生物学的了解，可能导致更多选择性药物的发展.”

在118例患者的一项双盲，安慰剂对照临床试验中确定依维莫司的安全性和疗效。三分之二患者被随机选择接受依维莫司而三分之一被赋予接受一种安慰剂。患者被治疗至五年，但接受安慰剂患者如研究时他们的肾肿瘤生长被提供依维莫司治疗。

所有在双侧肾有肿瘤和约40百分率已进行操作控制从肿瘤出血患者。试验被设计为测量治疗后肿瘤皱缩或消失患者百分率，有半数患者接受小于8个月的治疗，42百分率用依维莫司治疗显示最终肿瘤大小实质上减小，平均大于5个月。接受安慰剂无患者有肿瘤皱缩。

依维莫司还被授予加速批准 对这个适应证因为早期结果现时肿瘤减小持续几个月。作为这个批准的一部分，依维莫司的制造商必须继续随访患者至少四年以确定这些反应持续时间和反应如何影响手术需求和疾病的控制。

用依维莫司最常见副作用是发炎或口疮，恶心或呕吐，皮肤问题(痤疮或湿疹)，咳嗽，头痛，腹泻，腹痛，关节痛，腿或前臂肿，和上呼吸道感染。另外，在研究时有15百分率女性患者接受依维莫司有1次或更多缺失月经期。

FDA既往曾批准依维莫司治疗用其它癌症治疗后进展的晚期肾细胞癌患者，需要治疗但不是手术切除肿瘤备选者伴随TSC SEGA患者；和位于胰腺不能用手术切除播散至机体其它部分的进展性神经内分泌肿瘤。

依维莫司由新泽西州-基于诺华 Novartis East Hanove公司上市。

FDA批准Votrient对晚期软组织肉瘤
FDA approves Votrient for advanced soft tissue sarcoma
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm302065.htm

2012年4月26日美国食品药品监督管理局批准Votrient (帕唑帕尼[pazopanib])治疗既往曾接受化疗晚期软组织肉瘤患者。软组织肉瘤是一种在肌肉，脂肪，纤维组织和其它组织的癌症。

帕唑帕尼是一种药丸其作用是干扰血管形成，对实体瘤生长和存活所需心血管的生长。

有许多亚型的罕见癌，在美国软组织肉瘤的年发生约10,000例。临床试验中包括20种以上亚型导致批准帕唑帕尼。此药未批准为治疗脂肪细胞软组织肉瘤和胃肠道基质肿瘤患者。

FDA的药物评价和研究中心的血液学和肿瘤办公室主任Richard Pazdur, M.D.说：“软组织肉瘤是一种 不同的肿瘤组而帕唑帕尼对这个一般类别肿瘤的批准，在十年中是第一次”“因为患者数量有限和多种亚型的肉瘤发展对肉瘤的药物曾是一种特别的挑战”

在369例既往曾接受化疗有晚期软组织肉瘤患者的单个临床研究中评价帕唑帕尼的安全性和有效性。患者 被随机选择接受帕唑帕尼或一种安慰剂。研究被设计测量患者生存无癌症进展的时间长度(无进展生存)。接受帕唑帕尼患者疾病无进展中位时间4.6个月与之比较接受安慰剂患者为1.6个月。

帕唑帕尼-治疗患者中最常见副作用是疲乏，腹泻，恶心，体重减轻，高血压，食欲减退，呕吐，肿瘤和肌肉痛，头发颜色变化，头痛， 味觉感觉扭曲，气短，和皮肤脱色。

帕唑帕尼有一个黑框警告警告患者和卫生保健专业人员肝损伤的潜在风险(肝毒性)，可致死 。应监查患者肝功能而如功能下降终止用药。

帕唑帕尼的这个适应证被指定为孤儿罕见药状态。在美国给予意向治疗影响少于200,000患者疾病一个指定孤儿药物。帕唑帕尼在2009年10月首次被批准治疗晚期肾癌。

帕唑帕尼由北卡罗来纳州研究三角区GlaxoSmithKline公司上市。

报告: FDA加强监视批准后药物安全性
已批准药物的安全性与上市前药物审评优先级别相同
http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/default.htm
一个加强和现代化上市后药物安全性程序已导致美国食品药品监督管理局监督在药物一旦达到美国公众后实在的改进，根据由监督管理局的药物评价和研究中心(CDER)2012年四月21日发布一份新报告题为，“Advances in FDA’s Safety Program for Marketed Drugs http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm297389.htm ，”报告描述新科学工具和增强给予上市后药物安全性监测与上市前药物审评同等优先等级上市前药物审评能力。
报告说CDER还正在向公众推出更早，更有效的药物安全信息保护病人免受伤害。2011年CDER发出68项药物安全通讯[Drug Safety Communications]http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm199082.htm –2010年39项。通讯较早向病人和健康保健人员提供关于他们出现的药物安全性问题。
FDA的药物评价和研究中心主任Janet Woodcock, M.D.说：“在过去几年我们对已上市药物的安全性的监督显著改变，”“此报告显示质量，责任制，和上市后药品安全决策的及时性已被增强，而我们对这些信息的公众通信更有效” 。
在2004年CDER引入一个全面的计划加强药物安全性是随007年食品和药品管理修正法(FDAAA)通过进一步增强。FDAAA授权药物将如何监测市场药物安全重大变化，给予 FDA有权要求上市后药品安全问题的研究和确定当新药安全信息的变化时修改使用说明书。
自从2008年，FDA有：
（1）需要65项安全性相关说明书更改, 除了说明书安全性修改由药物制造商自愿做。
（2）需要制造商实施各种风险评估与降低对策(REMS)确保药物或生物制品的好处大于风险。FDA已需要64个复杂REMS, 除了一些复杂程度较低REMS。这些REMS的有些包括为限制得到某些高风险产品计划。
（3）从2007年2012至在CDER监测及流行病学办公室工作人员加倍从123至245人。这个药物安全专家组包括医生,药师, 流行病学家和其它专业人员
（4）审评新药申请新药办公室的18个部各部内建立特异性安全岗位。每个部的安全和安全监管项目经理副主任协助适当处理他们部内相关已批准药物上市后安全性问题。
新程序例如安全第一，设立岗哨系统[Sentinel] http://www.fda.gov/downloads/Safety/FDAsSentinelInitiative/UCM233360.pdf ，和安全使用Safe Use3http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/SafeUseInitiative/default.htm 所有显示CDER的工作加强巩固药品安全监测关键科学。这些新功能推进FDA的跟踪药品安全问题的能力，尽早鉴定潜在的安全信号，分析数据的临床意义。和确定是否要监管变化或以进一步保护患者免受药物风险所需其它措施。
FDA的新药安全性工具的使用实例包括：
（1）小型-设岗预试计划使FDA通过利用在全国范围17个数据合作伙伴提供的超过125万患者的电子健康保健信息的安全访问评估医药产品的安全问题
（2）CDER的新部门生物统计学办公室专门关注上市后药物安全性
（3）在扩展程序使FDA流行病学家和统计学家与有基于巨大人群健康保健数据调用和使用这些药物安全性研究数据专业知识外部协作
（4）药物基因组学，或个体化医疗中进展，有助于医生使用基因检测对给定病人给定药物预期安全性和有效性。

Victoza(利拉鲁肽[liraglutide])注射液使用说明书2012年4月6日第五版
修改使用说明书: 2012年4月6日。
汤教授注：红色部分为修改的部分。
新闻来源：
http://www.drugs.com/newdrugs/victoza-label-updated-include-data-showing-superior-efficacy-compared-januvia-3168.html

利拉鲁肽说明书更新包括数据显示当与西他列汀比较时疗效较优
2012 年4月6日Novo Nordisk 公司接到美国食品药品监督管理局(FDA)批准Victoza(利拉鲁肽[重组DNA来源]注射剂)使用说明书。其中包括数据显示当与Januvia(西 他列汀[sitagliptin])比较，显示血糖控制更佳。利拉鲁肽还提供体重减轻更多。两产品均在2型糖尿病成年中与二甲双胍联合服用。

更新还包括显示添加基础胰岛素至利拉鲁肽和二甲双胍为治疗2型糖尿病成年的安全性和疗效的数据。

Novo Nordisk公司糖尿病市场部协作副总裁Camille Lee说：“我们对利拉鲁肽产品说明书扩展包括数据显示疗效较优于西他列汀感到高兴”“增添数据支持与基础胰岛素联合治疗进一步显示利拉鲁肽对宽广范围各种2型糖尿病成年是适宜选择。”

更新说明书是根据FDA 对在2型糖尿病成年中两项大型，随机化，开放研究的审评。关键发现来自研究包括：
利拉鲁肽相比西他列汀

用1.2 mg和1.8 mg利拉鲁肽治疗患者与用西他列汀100 mg片治疗患者比较，经历A1C更大的减低，所有均与二甲双胍联用(-1.2%和-1.5%相比-0.9%)。

相比用西他列汀治疗患者，利拉鲁肽提供更大体重减轻(对1.2 mg和1.8 mg分别减轻2.7 kg [5.94 lbs]和3.3 kg [7.26 lbs]，对西他列汀减轻0.8 kg [1.76 lbs])。

在临床试验中，利拉鲁肽不适用为肥胖,和体重变化次要终点的处理。

在26-周，开发研究(n=665)，用利拉鲁肽治疗患者报道的不良反应≥5%和用西他列汀治疗患者≥5%为恶心(23.9%相比4.6%)，头痛(10.3%相比10.0%)，腹泻(9.3%相比4.6%)和呕吐(8.7%相比4.1%)。

2型糖尿病成年中添加Levemir(地特胰岛素[insulin detemir][rDNA来源]注射剂)至利拉鲁肽和二甲双胍。

完成用利拉鲁肽和二甲双胍12周治疗后，50%患者达到为血糖控制(A1C <7%) ADA目标。

另外26周后，患者随机化至添加地特胰岛素的1天1次其利拉鲁肽和二甲双胍方案A1C进一步减低-0.5%。

此外，利拉鲁肽，二甲双胍和地特胰岛素组在26 周43%患者达到血糖控制(A1C <7%) ADA目标相比较利拉鲁肽和二甲双胍组另加17%。

增添地特胰岛素患者体重增加。

在利拉鲁肽1.8 mg和强化用地特胰岛素26-周研究(n=323)，报道的仅有≥5%不良反应，用利拉鲁肽治疗患者1.8 mg + 二甲双胍 + 地特胰岛素和在用利拉鲁肽治疗患者单独1.8 mg + 二甲双胍≥5%为腹泻(分别为11.7%相比6.9%)。

Florida医院糖尿病研究所主任Richard E. Pratley, M.D.说：“在糖尿病进展的自始至终患者继续与其血糖处理斗争，”“治疗范例早期以及后期有利拉鲁肽作为添加治疗至二甲双胍，与其它口服药物和基础胰岛素联用很重要。”

处方资料：http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2012/022341s007s009s013lbl.pdf
处方资料重点
这些重点不包括安全和有效使用利拉鲁肽所需的所有信息。请参阅利拉鲁肽完全处方资料。
Victoza® (利拉鲁肽[liraglutide][rDNA来源]注射剂)，为皮下注射溶液
美国初次批准：2010年

最近重要改变
适应证和用途: 重要使用限制 (1.1)       04/2012
剂量和给药方法                         04/2012
禁忌证                                04/2012
警告和注意事项: 严重超敏性(5.5)        04/2012
警告和注意事项: 肾受损 (5.4)           05/2011

适应证和用途
利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂适用于在2型糖尿病成年中辅助饮食和运动治疗改善血糖控制(1)。

重要使用限制 (1.1):
（1）对用膳食和运动控制不佳患者建议不作为一线治疗(5.1)。•
（2）有胰腺炎史患者数据有限。(5.2). •
（3）不是为1型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒治疗。 •
（4）尚未研究与餐前胰岛素联用。

剂量和给药方法
（1）在任何时间与进餐无关，每天给药1次(2)。•
（2）在腹部，大腿或上臂皮下注射(2)。•
（3）可改变注射部位和时间不调整剂量。(2) •
（4）初始每天0.6 mg共1周。初始期为减轻胃肠道症状又不影响血糖控制调整剂量。一周后，增加剂量至1.2 mg。如1.2 mg剂量未造成可接受的血糖控制，剂量可增至1.8 mg (2)。

剂型和规格
为皮下注射溶液，预装，多次给药笔输送剂量0.6 mg，1.2 mg或1.8 mg(6 mg/mL，3 mL) (3)。

禁忌证
甲状腺髓样癌(MTC)个人或家族史或2型多发性内分泌肿瘤综合征(MEN 2)患者禁用。
如对利拉鲁肽或产品任何组分严重超敏性史不要使用(4)。

警告和注意事项
（1）在动物中甲状腺C-细胞肿瘤：忠告患者关于髓性甲状腺癌的风险和甲状腺肿瘤症状(5.1).
（2）胰腺炎：在临床试验中， 利拉鲁肽-治疗患者中比对比药-治疗患者胰腺炎病例更多。如怀疑胰腺炎，应终止利拉鲁肽和其它潜在怀疑药物。如确证胰腺炎不应再次开始利拉鲁肽。有胰腺炎史患者慎用(5.2)。
（3）严重低血糖：当利拉鲁肽与一种胰岛素促分泌素(如一种磺脲类[sulfonylurea])或胰岛素可能发生。考虑降低胰岛素促分泌素或胰岛素剂量以减少低血糖风险(5.3)。
（4）肾受损：上市后曾报道，通常伴随恶心，呕吐，腹泻，或脱水有时可能需要血液透析。在有肾受损患者中当开始或扩增利拉鲁肽剂量时慎用(5.4)。
（5）超敏性: 上市后严重超敏性反应(如，过敏反应和血管水肿)。患者应终止利拉鲁肽和其它怀疑药物和及时求医(5.5)。
（6）大血管结局：尚无研究确定用利拉鲁肽或任何其它抗糖尿病药物减低大血管风险的结论性证据(5.6)。

不良反应
（1）用利拉鲁肽治疗患者最常见不良反应，报道≥5%和比用安慰剂治疗患者更常见是：头痛，恶心，腹泻和抗-利拉鲁肽抗体形成(6).
（2）在临床试验中，免疫原性-相关事件，包括荨麻疹，是利拉鲁肽-治疗患者(0.8%)比对比药-治疗患者(0.4%)更常见(6)。

报道怀疑不良反应, 联系Novo Nordisk公司电话1-877-484-2869或FDA电话1-800-FDA-1088或www.fda.gov/medwatch .

药物相互作用
（1）利拉鲁肽延迟胃排空。可能影响同时给予口服药物的吸收。谨慎使用(7)。

特殊人群中使用
（1）有肾或肝受损患者数据有限。(8.6, 8.7).

完全处方资料

1 适应证和用途
利拉鲁肽是适用于在2型糖尿病成年中辅助饮食和运动治疗改善血糖控制。
1.1 重要使用限制
（1）因为啮齿类甲状腺C-细胞肿瘤发现对人类的不确定关联性, 处方利拉鲁肽只用于被认为潜在获益胜过潜在风险患者。建议利拉鲁肽不作为对有对膳食和运动血糖控制不佳患者一线治疗。
（2）在利拉鲁肽临床试验中，用利拉鲁肽比用对比药有更多胰腺炎病例。尚未充分研究有胰腺炎史患者利拉鲁肽以确定这些患者使用利拉鲁肽胰腺炎的风险是否增加。有胰腺炎史患者谨慎使用。
（3）利拉鲁肽不用于替代胰岛素。1型糖尿病患者或对糖尿病酮症酸中毒治疗不应使用利拉鲁肽, 因在这些情况将无效。
（4）尚未研究利拉鲁肽和餐后胰岛素的同时使用。

2 剂量和给药方法
可每天1次在一天任何时间给予利拉鲁肽，与进餐无关，和可在腹部，大腿或上臂皮下注射。注射部位和时间可变化不用调整剂量。
对所有患者，应起始用0.6 mg剂量每天共一周利拉鲁肽。在初始滴定调整时，0.6 mg剂量是开始剂量意向减低胃肠道症状，而不是对血糖有效控制。在一周0.6 mg每天后，应增加剂量至1.2 mg，如1.2 mg剂量不能导致可接受的血糖控制时，剂量可增加至1.8 mg。
当起始利拉鲁肽，考虑减低同时给予胰岛素促分泌素(例如磺脲类)的剂量以减低低血糖风险[见警告和注意事项(5.3)和不良反应(6)]。
当利拉鲁肽与胰岛素使用时，分开注射给药。永远不混合。在相同机体区域注射利拉鲁肽和胰岛素是可接受的但注射彼此不应邻近。
每次注射前应肉眼观测利拉鲁肽溶液，和仅使用透明，无色，和无颗粒溶液。
如丢失1次剂量，应用下1次计划剂量恢复处方的每天1次方案。对丢失剂量不应采取额外剂量或增加剂量组成。
根据消除半衰期，如果自末次利拉鲁肽剂量后超过三天，建议患者再次在0.6 mg开始利拉鲁肽。这个方法将减轻伴随再次开始治疗的任何胃肠道症状。在再次开始时, 应在开处方的卫生保健提供者辨别下滴定调整利拉鲁肽。

3 剂型和规格
为皮下注射溶液，预装，多剂量笔输送0.6 mg，1.2 mg，或1.8 mg(6 mg/mL，3 mL)剂量。

4 禁忌证
有髓性甲状腺癌(MTC)个人或家族史患者或有多发性内分泌肿瘤综合征2型(MEN 2)患者不要使用。
在对利拉鲁肽或产品任何组分以前严重超敏性反应患者不要使用。

5 警告和注意事项
5.1甲状腺C-细胞肿瘤的风险
两种性别的大鼠和小鼠中在临床上相关暴露条件下，利拉鲁肽引起剂量-依赖和治疗-时间-依赖性的甲状腺C-细胞肿瘤(腺瘤和/或癌)[见非临床毒理学 (13.1)]。在大鼠和小鼠均检测到恶性甲状腺C-细胞癌。大鼠接受利拉鲁肽在临床暴露时观察到癌症比对照统计显著增加高8倍。不知道利拉鲁肽在人类中 是否将引起甲状腺C-细胞肿瘤，包括髓性甲状腺癌(MTC)，因为通过临床或非临床研究不能确定利拉鲁肽-诱发啮齿类甲状腺C-细胞肿瘤与人 关联[见黑框警告，禁忌证(4)]。

在临床试验中，利拉鲁肽-治疗患者中已有报道6例甲状腺C-细胞增生和在对比药-治疗患者中2例(1.3相比1.0例每1000患者-年)。1例对比药-治疗MTC患者有治疗前血清降钙素浓度>1000 ng/L提示预先存在疾病。在常规，方案指定血清降钙素测定结果异常提示下所有这些病例在甲状腺切除术后被诊断。利拉鲁肽-治疗患者的5/6例在基线和试验自始至终时有升高的降钙素浓度。1例利拉鲁肽和1例非-利拉鲁肽-治疗患者在治疗时发生降钙素浓度升高。

临床发展程序自始至终测定降钙素，MTC的一种生物标志物。在利拉鲁肽临床试验中所用血清降钙素分析有定量低限(LLOQ) 0.7 ng/L和对妇女参比范围的上限为5.0 ng/L和对男性为8.4 ng/L。在临床试验中26和52周时，与安慰剂-治疗患者比较，利拉鲁肽-治疗患者血清降钙素浓度校正均数较高，但是与接受阳性对比药患者比较不高。在这些时间点，血清降钙素校正均数值(~ 1.0 ng/L) 是正好在LLOQ以上与校正均数血清降钙素值组-间差别约0.1 ng/L或更低。用利拉鲁肽1.8 mg/day治疗患者中，患者治疗前血清降钙素低于参比范围上限，移动至参比范围的上限以上，在随后测定持续存在的发生频数最高。在试验用-治疗血清降钙素测量至5-6个月，用利拉鲁肽治疗1.8 mg/day患者1.9%发生新和持久降钙素升高超过参比范围的上限与  用对照药物治疗患者0.8-1.1%或利拉鲁肽0.6和1.2 mg剂量比较。在试验有-治疗血清降钙素测量至12个月，用利拉鲁肽1.8 mg/day治疗患者1.3%有新和持久降钙素的升高从低于或参比范围内参比范围的上限以上，与之比较用利拉鲁肽治疗患者1.2 mg，安慰剂和阳性对照分别至0.6%，0%和1.0%。否则，利拉鲁肽不产生一贯的剂量-依赖或时间-依赖血清降钙素增加。

MTC患者通常有降钙素值>50 ng/L。在利拉鲁肽临床试验中，治疗前血清降钙素<50 ng/L患者中，1例利拉鲁肽-治疗患者和无对比药-治疗患者发生血清降钙素>50 ng/L。 利拉鲁肽-治疗患者发生血清降钙素>50 ng/L有升高的治疗前血清降钙素10.7 ng/L在第12周增加至30.7 ng/L和6-个月试验结束时为53.5 ng/L。末次剂量利拉鲁肽后2.5年以上随访血清降钙素为22.3 ng/L。见到in a 对比药-治疗患者用格列美脲[Glimepiride]最大增加血清降钙素见到1例患者其血清降钙素增加从在基线时19.3 ng/L在第65周时增加至44.8 ng/L和在第104周时为38.1 ng/L。开始有血清降钙素<20 ng/L患者中，利拉鲁肽-治疗患者0.7%发生降钙素升高至>20 ng/L，安慰剂-治疗患者为0.3%，而阳性-对比药-治疗患者为0.5%，用1.8 mg/day利拉鲁肽治疗患者中发生率1.1%。不知道这些发现的临床意义。

忠告患者关于MTC和甲状腺肿瘤症状风险(如颈部肿块，吞咽困难, 呼吸困难或持久嘶哑)。不知道监视用血清降钙素或甲状腺超声是否将减轻潜在MTC的风险，和如此监视可能增加不必要操作的风险，由于对血清降钙素的低测试 特异性和甲状腺病的高本底发生率。患者体格检查注意到有甲状腺结节或因其它原因得到的颈部影像应提交内分泌学家进一步评价。尽管在用利拉鲁肽治疗患者常规 血清降钙素监视价值不确定，如测量了血清降钙素和发现升高，患者应被提交内分泌学家进一步评价。

5.2 胰腺炎
在利拉鲁肽临床试验中，利拉鲁肽-治疗患者中已有13 例胰腺炎和对比药(格列美脲)治疗患者有1例(2.7相比0.5例每1000患者-年)。用利拉鲁肽9/13例报道为急性胰腺炎和四例报道为慢性胰腺炎。 在1例利拉鲁肽-治疗患者中，观察到胰腺炎，有坏死和导致死亡；但是不能确定临床因果关系。某些患者有对胰腺炎的其它风险因子，例如胆石病或酗酒史。确定 用利拉鲁肽治疗胰腺炎的风险尚无结论性数据。利拉鲁肽起始后，和剂量增加后，仔细地观察患者胰腺炎f体征和症状(包括持久严重腹痛，有时辐射至背部和可能 或可能不伴随呕吐)。如怀疑胰腺炎，应立即终止利拉鲁肽和其它潜在怀疑药物，应进行确证性试验和应开始适当处理。如确证胰腺炎，不应再次开始利拉鲁肽。有 胰腺炎史患者应谨慎使用。

5.3 已知引起低血糖药使用
接受利拉鲁肽与一种胰岛素促分泌素(如，磺脲类)或胰岛素联用患者低血糖的风险可能增加。通过减低磺脲类剂量 (或其它同时给予胰岛素促分泌素)或胰岛素可能降低低血糖的风险[见不良反应(6.1)]。

5.4 肾受损
在动物研究或临床试验未曾发现利拉鲁肽是直接肾毒性。曾有 上市后的报道急性肾衰和慢性肾衰恶化，利拉鲁肽-治疗患者有时可能需要血液透析[见不良反应(6.2)]。无已知患肾病患者中报道这些事件的某些。报道事 件的大多数发生在曾经受恶心，呕吐，腹泻，或脱水患者[见不良反应(6.1)]。某些被报道事件发生在接受一种或更多已知影响肾功能或水化状态药物的患 者。在许多被报道用支持治疗肾功能改变曾被逆转和终止潜在致病药物，包括利拉鲁肽。在有肾受损患者中当开始或扩增利拉鲁肽剂量时谨慎使用[见特殊人群中使 用(8.6)]。

5.5 超敏性反应
上市后的报道在用利拉鲁肽治疗患者中曾有严重超敏性反应(如，过敏反应和血管水肿)。如发生一种超敏性反应，应终止患者利拉鲁肽和其它怀疑药物和立即寻求医疗建议。
血管水肿也曾被报道用其它GLP-1受体激动剂。在有血管水肿史用另一种GLP-1受体激动剂患者谨慎使用因为不知道这类患者是否将易患用利拉鲁肽血管水肿。

5.6 大血管结局
尚无临床研究确定的结论性证据用利拉鲁肽或任何其它抗糖尿病药物减低大血管风险.

6 不良反应
6.1 临床试验经验
因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，某药临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。
曾在8项临床试验中评价利拉鲁肽的安全性[见临床研究(14)]：
（1）一项双盲52-周单药治疗试验比较利拉鲁肽1.2 mg每天，利拉鲁肽1.8 mg每天，和格列美脲8 mg每天。（2）一项双盲26周添加至二甲双胍试验，比较利拉鲁肽0.6 mg每天1次，利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽 1.8 mg每天1次，安慰剂，和格列美脲4 mg每天1次。
（3）一项双盲26周添加至格列美脲试验，比较利拉鲁肽0.6 mg每天，利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次，安慰剂，和罗格列酮[rosiglitazone]4 mg每天1次。
（4）一项26周添加至二甲双胍 + 格列美脲试验，双盲比较利拉鲁肽1.8 mg每天1次，双盲安慰剂，和开放甘精胰岛素[insulin glargine]每天1次。
（5）一项双盲26-周添加至二甲双胍 + 罗格列酮试验，比较利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次和安慰剂。
（6）一项开放26-周添加至二甲双胍和/或磺脲类试验比较，利拉鲁肽1.8 mg每天1次和艾塞那肽[exenatide]10 μg每天2次。
（7）一项开放26-周添加至二甲双胍试验，比较利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次，和西他列汀100 mg每天1次。
（8）一项开放26-周试验，比较地特胰岛素作为添加至利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍至继续单独使用利拉鲁肽治疗 + 二甲双胍。
撤出
5项双盲 对照26周时间或更长试验中利拉鲁肽-治疗患者由于不良事件撤出的发生率为7.8%r和对比药-治疗患者3.4%。因胃肠道不良反应撤出差别利拉鲁肽-治 疗患者发生5.0%和对比药-治疗患者0.5%。在这5项试验，最常见不良反应导致撤出对利拉鲁肽-治疗患者为恶心(2.8%相比对比药0%)和呕吐 (1.5%相比对比药0.1%)。由于胃肠道不良事件撤出主要发生在试验头2-3个月期间。
常见不良反应
表1，2，3和4总结常见不良反应(低血糖被分开讨论)报道的7/8项26周或更长时间对照试验。这些不良反应大多数性质胃肠道。
在5项26周或更长时间双盲临床试验，利拉鲁肽-治疗患者报道胃肠道不良反应41%和是剂量-相关。对比药-治疗患者胃肠道不良反应17%。利拉鲁肽-治疗患者中较高发生率常见不良反应包括恶心，呕吐，腹泻，消化不良和便秘。
5项双盲和三项开放26周时间或更长临床试验，报道恶心患者百分率随时间减低。5项双盲试验利拉鲁肽-治疗患者约13%在治疗的头2周时报道恶心和对比药-治疗患者2%。
在26-周开放试验比较利拉鲁肽与艾塞那肽，两者均与二甲双胍和/或磺脲类联用，利拉鲁肽和艾塞那肽治疗组中报道胃肠道不良反应发生率相似(表3)。
在26-周开放试验比较利拉鲁肽1.2 mg，利拉鲁肽1.8 mg和西他列汀100 mg，所有均与二甲双胍联用，用利拉鲁肽比西他列汀报道胃肠道不良反应发生率较高(表4)。
在其余26-周试验，在12-周运行期时所有患者接受利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍，在运行期时。167例患者(总纳入的17%)从试验撤出：这些患者76例(撤出的46%)因为胃肠道不良反应和15例(撤出的9%)由于其它不良事件。只有完成运行期有血糖控制不佳的患者被随机化至26周用地特胰岛素添加治疗或继续不变用利拉鲁肽治疗1.8 mg + 二甲双胍。这个随机化26-周期时，腹泻是唯一的报道≥5%不良反应，用利拉鲁肽治疗患者1.8 mg + 二甲双胍 +地特胰岛素(11.7%)和大于单独用利拉鲁肽治疗患者1.8 mg和二甲双胍(6.9%)。

免疫原性
与蛋白和多肽药 物潜在免疫原性质一致，用利拉鲁肽治疗患者可能发生抗利拉鲁肽抗体。5项26周时间或更长临床治疗中约50-70%利拉鲁肽-治疗患者在治疗结束是检验是 否有抗利拉鲁肽抗体。8.6%利拉鲁肽-治疗患者被检出低滴度(无需稀释血清浓度)抗利拉鲁肽抗体。跨越所有临床治疗患者为进行采样方法统一，而这可能导 致发生低估真实的抗体患者百分率。在52-周单药治疗试验中利拉鲁肽-治疗患者有6.9%发生抗利拉鲁肽抗体与天然胰高血糖素肽-1(GLP-1)交叉反 应而26-周添加联合治疗治疗的利拉鲁肽-治疗患者有4.8%。这些交叉反应抗体未检验对天然GLP-1的中和作用，因而未评估临床上明显中和天然 GLP-1潜能。体外分析，52-周单药治疗试验Victoza-治疗患者有2.3%而26-周添加联合治疗Victoza-治疗患者有1.0%的抗体对 利拉鲁肽有中和作用。

发生抗利拉鲁肽抗体利拉鲁肽-治疗患者，最常见类别不良事件是感染，发生率40%患者，相比抗体阴性利拉鲁肽-治疗，安慰剂-治疗和阳性对照-治疗患者分 别为36%，34%和35%。利拉鲁肽-治疗抗体阳性患者中发生频率较大的特异性感染主要是非严重上呼吸道感染，利拉鲁肽-治疗抗体阳性患者发生11%； 而抗体阴性利拉鲁肽-治疗，安慰剂-治疗和阳性对照-治疗患者分别为7%，7%和5%。利拉鲁肽-治疗抗体阴性患者中最常见类别不良事件是胃肠道事件，抗 体阴性利拉鲁肽-治疗，安慰剂-治疗和阳性对照-治疗患者分别发生43%，18%和19%。当比较所有抗体阳性和所有抗体阴性患者时，抗体形成不伴有利拉 鲁肽对平均HbA1c疗效减低。然而，3例抗利拉鲁肽抗体滴度最高的患者用利拉鲁肽治疗HbA1c没有减低。

在5项利拉鲁肽双盲临床试验中 ，可能与免疫原性有关不良事件的并发(如荨麻疹，血管水肿)，Victoza-治疗患者中发生0.8%和对比药治疗患者为0.4%。利拉鲁肽-治疗患者荨麻疹约占事件组合的一半。发生抗利拉鲁肽抗体患者不像是发生高于未发生抗利拉鲁肽抗体患者并发来自免疫原性事件。
注射部位反应
在5项至少26周时间临床治疗中约2%利拉鲁肽治疗患者报道注射部位反应(如注射部位皮疹，红斑)。由于注射部位反应终止Victoza-治疗患者少于0.2%。
甲状腺乳头状癌
在利拉鲁肽临床治疗中，用利拉鲁肽治疗患者报道7例乳头状甲状腺癌和对比药-治疗患者报道1例(1.5相比0.5例每1000患者-年)。这些乳头状甲状腺癌的最大直径大多数是 <1 cm和在甲状腺切除术后手术病理学标本中被诊断，方案指定用血清降钙素或甲状腺超声检查使及时发现。
低血糖
至少26周的8项 临床治疗中，需要他人帮助治疗的低血糖症，利拉鲁肽-治疗患者11 例(2.3例每1000患者-年)和2例艾塞那肽-治疗患者。这些11例利拉鲁肽-治疗患者中，6例患者是同时使用二甲双胍和一种磺脲类，1例同时使用1种磺脲类，2例同时使用二甲双胍(血糖值为65和94 mg/dL)和2例使用利拉鲁肽作为单药治疗(1例这些患者正在进行静脉耐受试验和其它住院期间接受胰岛素治疗)。对这些2例用利拉鲁肽单药治疗患者，胰岛素治疗可解释低血糖。
在26-周开放试验比较利拉鲁肽与西他列汀，低血糖事件发生率被定义为症状伴随指尖血糖<56 mg/dL各治疗组间有可比性(约5%)。

在一项临床试验的合并分析，对恶性肿瘤的发生率(每1,000患者-年) (根据研究者来自盲态和开放研究期两方面报道事件, 医学史， 病理学报告，和手术报告)对利拉鲁肽为10.9，对安慰剂6.3，和对阳性对比药7.2。除外甲状腺乳头状癌事件后[见不良反应(6.1)]。没有特定的 癌症细胞类型为主。暴露至研究药物1年以上被报道7种恶性肿瘤事件，利拉鲁肽-治疗患者中6事件(4例结肠，1例前列腺和1例鼻咽部)，用安慰剂无事件和 阳性对比药有1例事件(结肠)。尚未确定因果关系。
实验室检验
在5项至少26周时间临床试验，血清胆红素浓度轻度升高(升高不超过参比范围上限2倍)利拉鲁肽治疗患者发生4.0%，安慰剂-治疗患者2.1%和阳性-对比药-治疗患者3.5%。这个发现不伴有其它肝脏检验异常。不知道这个孤立发现的意义。
生命体征
利拉鲁肽对血压没有不良效应。利拉鲁肽与安慰剂比较观察到心率从基线增加平均2至3跳每分。尚未确定脉搏率增加的长期临床效应[见警告和注意事项(5.6)]。

6.2 上市后经验
在利拉鲁肽批准后使用曾报道以下另外不良反应。因为这些事件来自人群大小不确定志愿报道，一般不可能可靠地估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。
• （1）来自恶心，呕吐和腹泻造成脱水。[见警告和注意事项(5.4)和患者忠告信息(17.3)]
• （2）增加血清肌酐，急性肾衰或慢性肾衰恶化，有时需要血液透析。[见警告和注意事项(5.4)和忠告患者信息(17.3)]
• （3）血管水肿和过敏反应。[见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.5), 忠告患者信息(17.5)]

7 药物相互作用
7.1 口服药
利拉鲁肽引起胃排空的延迟，和因此有影响同时给予口服药物的吸收潜能。在临床药理学试验，利拉鲁肽 不影响受试口服给予药物的吸收至任何临床上关联程度。尽管如此，当口服药同时给予利拉鲁肽应谨慎对待。

8 特殊人群中使用
8.1 妊娠
妊娠类别C。
在妊娠妇女中没有适当和对照良好的利拉鲁肽研究。妊娠期间只有潜在获益合理胜过对胎儿的潜在风险时才应使用利拉鲁肽。根据血浆时间浓度曲线下面积(AUC)高于推荐的人最大剂量(MRHD)1.8 mg/day得到的人全身暴露在大鼠中利拉鲁肽剂量的AUC在或超过或0.8倍时曾显示致畸胎作用。在兔中在全身暴露低于根据血浆AUC在MRHD时人暴露时，利拉鲁肽曾显示引起生长减慢和增加总体主要异常。
雌性大鼠在开始交配前2周至怀孕第17天皮下给予剂量0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽估算的全身暴露，根据血浆AUC比较，是临床MRHD剂量人暴露的0.8-，3-，和11-倍。在1 mg/kg/day组早期胚胎死亡数略微增加。在所有剂量胎鼠异常和肾和血管中变异，头颅的不规则骨化，和发生更完整骨化状态。在最高剂量发生杂斑色[Mottled]肝和最小扭曲肋骨。在0.1 mg/kg/day利拉鲁肽-治疗组中胎鼠异常的发生率超过当时和历史对照是畸形口咽和/或至喉开口狭窄和在0.1和0.25 mg/kg/day时脐疝。
妊娠兔皮下给予剂量0.01，0.025和0.05 mg/kg/day利拉鲁肽从怀孕第6天至包括第18天，根据血浆AUC在所有剂量估算的全身暴露小于在临床MRHD 1.8 mg/day人暴露。利拉鲁肽在所有剂量时减低胎鼠体重和剂量-依赖地增加主要胎鼠异常总发生率。在0.01 mg/kg/day时畸形发生率超过同时和历史对照(肾，肩胛骨)，≥ 0.01 mg/kg/day(眼，前肢)，0.025 mg/kg/day(脑，尾，和骶椎，主要血管和心，脐带)，≥ 0.025 mg/kg/day (胸骨)和在0.05 mg/kg/day时(顶骨，主要血管)。观察到不规则骨化和/或骨骼异常发生在头颅和颚，椎骨和肋骨，胸骨，骨盆，尾，和肩胛骨，和剂量-依赖次要骨骼变异。在所有治疗组见到内脏异常发生在血管，肺，肝，和食道。双叶或分叉胆囊，但对照组没有。
在妊娠雌性大鼠皮下给予剂量0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽从怀孕低6天至断奶或在哺乳第24天哺乳结束，估算的全身暴露是根据血浆AUC在MRHD的1.8 mg/day人暴露的0.8-，3-，和11-倍。大多数被处理大鼠中观察到分娩略微延迟。从利拉鲁肽-治疗母兽新生大鼠组平均体重低于来自对照组母兽的新生大鼠。用1 mg/kg/day利拉鲁肽处理母兽后裔雄性大鼠发生血性伤疤和激动行为。来自利拉鲁肽-治疗大鼠F2代大鼠后裔与来自对照后裔F2代大鼠比较，从出生至产后第14天组平均体重趋向较低，但对任何组差别未达到统计意义。

8.3 哺乳母亲
不知道利拉鲁肽是否排泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为利拉鲁肽在动物研究中显示致肿瘤潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止利拉鲁肽，考虑药物对母亲的重要性。在哺乳大鼠中，利拉鲁肽以未变化药物排泄在乳汁，浓度约母体血浆浓度的50%。

8.4 儿童使用
尚未确定在儿童患者中利拉鲁肽的安全性和有效性。建议不在儿童患者中使用利拉鲁肽。

8.5 老年人使用
在利拉鲁肽临床试验，总共797例(20%)患者是65岁和以上和113例(2.8%)是75岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到总体安全性或有效性差别，但不能除外某些老年个体更敏感。

8.6 肾受损
在有轻度，中度或严重肾受损包括终末肾病患者中用利拉鲁肽经验经验有限。但是，有上市后的报道急性肾衰和慢性肾衰恶化，有时可能需要血液透析[见警告和注 意事项(5.4)和不良反应(6.2)]。在这个患者群应谨慎使用利拉鲁肽。有肾受损患者建议无需调整利拉鲁肽剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损
在有轻度，中度或严重肝受损患者中经验有限，所以，在这个患者群中应谨慎使用利拉鲁肽。对有肝受损患者建议无需调整利拉鲁肽剂量[见临床药理学(12.3)]。

8.8 胃轻瘫
利拉鲁肽减慢胃排空。尚未在有预先存在胃轻瘫患者中研究利拉鲁肽。

10 药物过量
在一项临床试验，1例2型糖尿病患者经受皮下单次过量利拉鲁肽17.4 mg(最大推荐剂量10倍)。过量效应包括严重恶心和呕吐需要住院。无低血糖报道。患者无并发症恢复。药物过量事件中，应按照患者的临床体征和症状适当支持治疗。

11 一般描述：
Victoza含利拉鲁肽(利拉鲁肽)，人GLP-1的一种类似物而其作用如同一种GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽的多肽前体，通过一种工艺过程生产其中包括在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)重组DNA的表达，已被工程化，与在34位赖氨酸被精氨酸取代的天然人GLP-1是97%同源。通过附着一个C-16脂肪酸(棕榈酸palmitic acid)与一个谷氨酸连接物(spacer)连接在多肽前体26位处遗留的赖氨酸残基上制成利拉鲁肽。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51而相对分子质量是3751.2。结构式(图1)为：

利拉鲁肽是一种清亮，无声溶液。每1 mL利拉鲁肽溶液含6 mg利拉鲁肽。每支预装笔含3 mL溶液利拉鲁肽 等同于18 mg利拉鲁肽(游离碱，无水)和下列无活性成分：磷酸氢二钠二水合物，1.42 mg;丙二醇，14 mg; 酚, 5.5 mg；和注射用水。

12 临床药理学
12.1作用机制
利拉鲁肽是一种酰化人胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)受体激动剂有97%氨基酸序列同源于内源性人GLP-1(7-37)。GLP-1(7-37)代 表<20%的总循环内源性GLP-1。像GLP-1(7-37)一样，利拉鲁肽活化GLP-1受体，一种膜-结合细胞表面受体耦合至腺苷酸环化酶刺 激在胰腺β细胞内G-蛋白Gs。有葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽增加细胞内环一磷酸腺苷酸(cAMP)导致胰岛素释放。当血糖浓度降低时，胰岛素分泌消退和 接近正常血糖。利拉鲁肽还以依赖葡萄糖方式减低胰高血糖素分泌。血糖降低机制还涉及胃排空延后。
GLP-1(7-37)由于被无处不在的内源性酶，二肽肽酶IV(DPP-IV)和中性内肽酶(NEP)降解，半衰期仅1.5-2分钟。利拉鲁肽和天然 GLP-1不一样，对两种肽酶代谢酶降解都稳定和皮下给药后血浆半衰期13小时。利拉鲁肽的药代动力学图形使之适于每天1次给药，是自身伴延缓吸收，血浆 蛋白结合和对DPP-IV和NEP代谢降解稳定性的结果。

12.2 药效动力学
单次皮下给予作为利拉鲁肽降低空腹，餐前和餐后葡萄糖该天自始至终后观察到其图形利拉鲁肽的药效动力学图形与其药代动力学图形一致[见临床药理学(12.3)]。
用0.6，1.2和1.8 mg利拉鲁肽或安慰剂治疗至稳态后，在标准餐后在空腹和餐后葡萄糖前至后5小时。与安慰剂比较，餐后血糖AUC0-300min利拉鲁肽1.2 mg后较低35%和利拉鲁肽1.8 mg后较低38%.
葡萄糖-依赖胰岛素分泌
10例2型糖尿病患者在梯度葡萄糖输注期间研究单剂量的7.5 μg/kg(~ 0.7 mg)利拉鲁肽对胰岛素分泌率(ISR)的影响，这些患者中，平均，ISR反应以葡萄糖依赖方式增加(图2)。

 图2 2型糖尿病患者(N=10)梯度葡萄糖输注期间单剂量利拉鲁肽7.5 μg/kg(~ 0.7 mg)或安慰剂后平均胰岛素分泌率(ISR)相比葡萄糖浓度
胰高血糖素分泌
利拉鲁肽通过刺激胰岛素分泌和降低胰高血糖素分泌降低血糖。单剂量的利拉鲁肽7.5 μg/kg (~ 0.7 mg)不修复胰高血糖素反应至低葡萄糖浓度。
胃排空
利拉鲁肽引起胃排空的延迟，因此减低餐后循环中出现血糖速率。
心电生理(QTc)
在一项QTc研究测试利拉鲁肽对心脏复极的影响。利拉鲁肽在稳态时浓度用每天剂量至1.8 mg不产生QTc 延长。

12.3 药代动力学
吸收 -对单次皮下剂量0.6 mg皮下给药后，在给药后8-12小时达到利拉鲁肽的最大浓度。利拉鲁肽的平均峰浓度(Cmax)和总(AUC)暴露分别为35 ng/mL和960 ng•h/mL。在治疗剂量范围0.6 mg至1.8 mg皮下单剂量给药后，利拉鲁肽的Cmax和AUC随剂量呈正比例增加。在1.8 mg利拉鲁肽，利拉鲁肽平均稳态浓度历时24 小时为约128 ng/mL。上臂和腹部，而上臂和大腿间AUC0-∞间等同。来自大腿的较低于腹部AUC0-∞为22%。但是, 这三个皮下注射部位之间利拉鲁肽暴露被认为有可比性。皮下给药后利拉鲁肽的绝对生物利用度是约55%。
分布 - 皮下给予利拉鲁肽0.6 mg后平均表观分布容积是约13 L。静脉给予利拉鲁肽后平均分布容积是0.07 L/kg。利拉鲁肽是广泛结合至血浆蛋白(>98%)。
代谢 -单次[3H]-利拉鲁肽给予健康受试者后最初24小时期间，在血浆中主要组分是完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽被内源性代谢方式与大蛋白相似没有特异性的器官为主要消除途径。
消除 - [3H]-利拉鲁肽给药后，在尿和粪中不能检测到完整利拉鲁肽。在尿和粪中只有次要部分的给予放射性以利拉鲁肽-相关代谢物被排泄(分别6%和5%)。在头6-8 天期间尿和粪中排泄放射性的大部分。单剂量利拉鲁肽皮下给药后均数表观清除率约为1.2 L/h与消除半衰期约13小时，使利拉鲁肽适宜每天1次给药。
特殊人群
老年人 – 根据在健康老年人受试者(65至83随)药代动力学研究和18至80岁患者的群体药代动力学分析年龄对利拉鲁肽的药代动力学无影响[见特殊人群中使用(8.5)]。
性别 - 根据群体药代动力学分析的结果，女性比男性利拉鲁肽的体重校正清除率较低34%。根据暴露反应数据，无需根据性别调整剂量。
人种和种族 - 根据包括高加索，黑人，亚裔和西班牙/非-西班牙裔受试者群体药代动力学分析的结果人种和种族对利拉鲁肽的药代动力学无影响。
体重 - 根据群体药代动力学分析的结果体重显著影响利拉鲁肽的药代动力学。基线体重增加利拉鲁肽的暴露减低。但是，在临床试验中跨越体重范围40 – 160 kg评价1.2 mg和1.8 mg每天剂量利拉鲁肽提供适宜全身暴露。未在体重>160 kg患者中研究利拉鲁肽。
儿童 -利拉鲁肽 尚未研究 in 儿童患者[见特殊人群中使用(8.4)].
肾受损 - 在有各种程度肾受损受试者中评价单剂量利拉鲁肽的药代动力学。试验中包括有轻(估算的肌酐清除率50-80 mL/min)至严重(估算的肌酐清除率<30 mL/min)肾受损受试者和有终末肾病需要透析受试者。与健康受试者比较，在轻，中度，和严重肾受损和在终末肾病中利拉鲁肽的AUC分别平均较低35%，19%，29%和30%[见特殊人群中使用(8.6)]。
肝受损 - 有各种程度肝受损受试者中评价单剂量利拉鲁肽的药代动力学。试验中包括有轻度(Child Pugh评分5-6)至严重(Child Pugh评分> 9)肝受损受试者。与健康受试者比较,，有轻，中和严重肝受损受试者利拉鲁肽的AUC分别平均较低11%，14%和42%[见特殊人群中使用(8.7)]。
药物相互作用体外评估的药物-药物相互作用
利拉鲁肽有与细胞色素P450(CYP)和血浆蛋白结合相关的潜在低药代动力学药物-药物相互作用。
体内评估的药物-药物相互作用
在稳态时用利拉鲁肽1.8 mg/day进行药物-药物相互作用研究。给药前给予同时治疗，受试者进行一个0.6 mg 每周剂量增加以达到最大剂量1.8 mg/day。定时给予相互作用药物所以利拉鲁肽的Cmax(8-12 h)将与共同给药药物的吸收峰重合(coincide)。
地高辛
给予利拉鲁肽在稳态后7小时给予单剂量的地高辛1 mg。与利拉鲁肽同时给药导致地高辛AUC减低16%；Cmax减低31%。地高辛达峰中位时间(Tmax)被延迟从1 h至1.5 h。
赖诺普利[Lisinopril]
给予利拉鲁肽在稳态后5分钟给予单剂量的赖诺普利20 mg。与利拉鲁肽共同给药导致赖诺普利AUC减低15%；Cmax减低27%。用利拉鲁肽时赖诺普利中位Tmax延迟从6 h至8 h。
阿托伐他汀[Atorvastatin]
给予利拉鲁肽稳态后5小时给予单剂量的阿托伐他汀40 mg，利拉鲁肽不给变阿托伐他汀后总暴露(AUC)。阿托伐他汀Cmax减低38%和用利拉鲁肽中位Tmax延迟从1 h至3 h。
对乙酰氨基酚[Acetaminophen]
给予利拉鲁肽稳态后8小时给予单剂量的对乙酰氨基酚1000 mg后，利拉鲁肽不改变对乙酰氨基酚后总暴露 (AUC)。对乙酰氨基酚Cmax减低31%和中位Tmax被延迟15分钟。
灰黄霉素[Griseofulvin]
利拉鲁肽稳态时同时给予单剂量的灰黄霉素500 mg，利拉鲁肽共同给药不改变灰黄霉素后总暴露(AUC)灰黄霉素Cmax增加37%而中位Tmax无变化。
口服避孕药
给予利拉鲁肽在稳态后7小时，在进食条件给予单剂量口服避孕药复方品含0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮。利拉鲁肽降低炔雌醇和左炔诺孕酮Cmax分别为12%和13%。利拉鲁肽对炔雌醇总暴露(AUC)无影响。利拉鲁肽增加左炔诺孕酮AUC0-∞为18%。利拉鲁肽延迟炔雌醇和左炔诺孕酮二者Tmax为1.5 h。
地特胰岛素
2型糖尿病患者中当分开皮下注射地特胰岛素0.5 Unit/kg (单剂量)和利拉鲁肽1.8 mg(稳态)给药时，未观察到利拉鲁肽和地特胰岛素间药代动力学相互作用。

13 非临床毒理学
13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损
在雄性和雌性CD-1小鼠中进行一项104-周致癌性研究，在皮下推注剂量0.03，0.2，1.0，和3.0 mg/kg/day利拉鲁肽产生全身暴露根据血浆AUC比较分别为在MRHD剂量1.8 mg/day人暴露的0.2-，2-，10-和45-倍。在1.0和3.0 mg/kg/day组见到良性甲状腺C-细胞腺瘤剂量-相关增加，雄性发生率分别13%和19%及雌性分别6%和20%。对照组或0.03和0.2 mg/kg/day组不发生C-细胞腺瘤。雌性3.0 mg/kg/day组治疗-相关恶性C-细胞癌发生3%。在小鼠致癌性测试中甲状腺C-细胞肿瘤是罕见发现。在雄性3 mg/kg/day组，背部皮肤和皮下组织上，用于注射药物的体表面积，见到治疗-相关纤维肉瘤增加。这些纤维肉瘤被归因于接近注射部位的局部药物高浓度。在临床制剂(6 mg/mL)中利拉鲁肽浓度是比给予小鼠致癌性研究的制剂(0.6 mg/mL)的3 mg/kg/day利拉鲁肽浓度较高10-倍。
在雄性和雌性Sprague Dawley大鼠中进行一项104-周致癌性研究，皮下推注给药剂量0.075，0.25和0.75 mg/kg/day利拉鲁肽，根据血浆AUC比较，分别为临床MRHD人暴露的0.5-，2-和8-倍。在雄性0.25和0.75 mg/kg/day利拉鲁肽组见到治疗-相关良性甲状腺C-细胞腺瘤增加，在0 (对照)，0.075，0.25，和0.75 mg/kg/day组所有雌性利拉鲁肽-治疗组发生率增加分别为12%，16%，42%，和46%和发生率分别10%，27%，33%，和56%。在在0 (对照)，0.075，0.25，和0.75 mg/kg/day组所有雄性利拉鲁肽-治疗组观察到恶性甲状腺C-细胞癌治疗-相关地增加，发生率分别为2%，8%，6%，和14%而在雌性在0.25和0.75 mg/kg/day组发生率分别为0%，0%，4%，和6%。在大鼠致癌性试验时甲状腺C-细胞癌是罕见发现。
不知道在小鼠和大鼠中甲状腺C-细胞肿瘤与人的相关性和通过临床研究或非临床研究不能确定[见黑框警告和警告和注意事项(5.1)]。
对致突变性试验在在有和无代谢激活Ames试验中和在为染色体断裂的一种人周边学淋巴细胞染色体畸变试验，利拉鲁肽是阴性。在大鼠重复给药体内微核试验中利拉鲁肽是阴性。
在大鼠生育能力研究，在交配前和交配自始至终雄性用皮下给药0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽处理共4周，而雌性交配前和自始至终处理2周直至怀孕第17天。在剂量直至1.0 mg/kg/day，根据血浆AUC人在MRHD暴露高剂量产生估算的全身暴露11-倍，未观察到对雄性生育能力直接不良作用。在雌性大鼠在1.0 mg/kg/day，发生早期胚胎死亡增加。在雌性1.0 mg/kg/day剂量观察到体重增量和食耗量减低。

14 临床研究
总共6090例2型糖尿 病患者参加8项3期试验。有5项双盲(这些试验之一为一项开放阳性对照甘精胰岛素[insulin glargine]组)，随机化，对照临床试验，一项52周时间和四项26周时间。还有三项26周开放试验；一项利拉鲁肽与每天2次艾塞那肽比较，一项利 拉鲁肽与西他列汀比较和一项利拉鲁肽+二甲双胍+地特胰岛素与单独利拉鲁肽+二甲双胍比较。进行这些多国试验评价利拉鲁肽作为单药治疗和一种或两种口服抗 糖尿病药物或地特胰岛素联用时，在2型糖尿病中的血糖疗效和安全性。7项添加联合治疗试验纳入患者既往曾用抗糖尿病治疗，和单药治疗试验中约三分之二患者 既往也曾被用抗糖尿病治疗。总之， of the在这些8项试验6090例患者272例(4%)是新用抗糖尿病治疗。在这些8项临床试验中，患者年龄范围18-80岁54%为男性。约82%患者为 高加索人，和6% 为黑人。在5项试验中获得种族，10%患者为西班牙/拉丁美洲(n=630)。
在各个安慰剂对照试验，用利拉鲁肽治疗与安慰剂比较产生血红蛋白A1c和空腹血糖(FPG)的临床上和统计上显著改善。
所有利拉鲁肽-治疗患者开始用0.6 mg/day。为患者随机化至这些教高剂量在每周间隔剂量增加0.6 mg以达到1.2 mg或1.8 mg。对血糖控制利拉鲁肽 0.6 mg无效和只是意向作为开始剂量以减轻胃肠道不耐受性[见剂量和给药方法(2)]。

14.1 单药治疗
在52-周试验中，746例患者被随机化至利拉鲁肽 1.2 mg、利拉鲁肽 1.8 mg、或格列美脲8 mg。被随机化至格列美脲患者最初用2 mg每天治疗共2周，另外2周增加至每天4 mg，而最终增加至8 mg每天。与格列美脲比较，用利拉鲁肽 1.8 mg和1.2 mg治疗导致统计上显著减低HbA1c(表6)。利拉鲁肽1.8 mg治疗组中由于无效治疗终止的患者百分率是3.6%，利拉鲁肽 1.2 mg治疗组为6.0%，而格列美脲-治疗组为10.1%。


图3对完成52-周试验患者平均HbA1c和对第52周时数据末次观察结转(Last Observation Carried Forward，LOCF, 意向治疗) (单药治疗)

14.2 联合治疗
添加至二甲双胍
在此26-周试验中，1091例患者被随机化至利拉鲁肽 0.6 mg、利拉鲁肽 1.2 mg、利拉鲁肽 1.8 mg、安慰剂、或格列美脲4 mg (美国被批准最大剂量一半)，所有作为添加至二甲双胍。由3-周初期强制的二甲双胍调整剂量期接着是另外3周维持期组成的磨合期后6周随机化。在调整剂量期时，二甲双胍的剂量增加至2000 mg/day。
用利拉鲁肽 1.2 mg和1.8 mg治疗作为添加至二甲双胍相对于安慰剂添加至二甲双胍导致平均HbA1c显著减低和导致相对于格列美脲4 mg添加至二甲双胍相似的平均HbA1c减低(表5)。利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍治疗组中由于无效终止治疗患者百分率为5.4%，利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍治疗组为3.3%，安慰剂+二甲双胍治疗组为23.8%而格列美脲+二甲双胍治疗组为3.7%。

利拉鲁肽与西他列汀比较，当二者添加至二甲双胍
在这个26–周，开放试验，665例患者在二甲双胍 ≥1500 mg/day的基础上被随机至利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次西他列汀100 mg 每天1次，所有剂量按照说明书批准，患者继续稳定用当前试验前二甲双胍剂量水平和频数治疗。
主要终点是从基线至第26周HbA1c变化。相对于西他列汀100 mg，利拉鲁肽1.2 mg和利拉鲁肽1.8 mg治疗导致HbA1c统计上显著减低(表8)。利拉鲁肽1.2 mg组由于治疗无效终止的患者百分率为3.1%，利拉鲁肽1.8 mg治疗组0.5%，而西他列汀100 mg治疗组4.1%。基线平均体重94 kg，利拉鲁肽1.2 mg平均减低2.7 kg，利拉鲁肽1.8 mg为3.3 kg而西他列汀100 mg为0.8 kg。


 
 
图4：完成26-周试验和26周时末次观察结转(LOCF, 意向治疗)患者的平均HbA1c数据
二甲双胍和胰岛素联合治疗
这 个26-周开放试验纳入988例单独用二甲双胍(≥1500 mg/day)血糖控制不佳(HbA1c 7-10%)或用二甲双胍(≥1500 mg/day)和一种磺脲类血糖控制不佳(HbA1c 7-8.5%)患者。用二甲双胍和一种磺脲类终止磺脲类的患者，然后所有患者进入一个12-周运行期这个时候患者接受添加治疗用利拉鲁肽点滴调整至1.8 mg每天1次。运行期结束时, 498例(50%)用利拉鲁肽1.8 mg和二甲双胍患者达到HbA1c <7%和在一项非-随机化，观察组继续治疗。另外167例患者(17%)运行期时这些患者的约一半因为胃肠道不良反应撤出试验[见不良反应 (6.1)]。剩余323例患者有HbA1c≥7%(这些患者33%进入运行期)被随机化至26周每天1次在傍晚给予地特胰岛素作为添加治疗 (N=162)或用利拉鲁肽1.8 mg和二甲双胍继续，无变化治疗(N=161)(图5)。地特胰岛素的起始剂量是10单位/day和26-周随机化期结束时平均剂量是39单位/day。 26周随机化治疗期时, 随机化至继续治疗用利拉鲁肽1.8 mg和二甲双胍组中，由于治疗无效终止患者的百分率是11.2%和随机化至用地特胰岛素添加治疗组为1.2%。
与继续，用单独无变化利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍比较，用地特胰岛素添加至利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍治疗导致统计上显著减低HbA1c和FPG(表9)。随机化后，从基线平均体重96 kg，接受地特胰岛素添加治疗患者平均减低0.3 kg与之比较继续用单独利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍不变治疗患者平均减低1.1 kg。

  添加至磺酰脲类
在这个26-周试验，1041例患者被随机化至利拉鲁肽0.6 mg，利拉鲁肽1.2 mg，利拉鲁肽1.8 mg，安慰剂，或罗格列酮4 mg(美国批准最大剂量的一半)，全部用作添加至格列美脲。随机化后是一个2-周初始期，强制-格列美脲滴定调整期接着一个另外2周的维持期组成的4-周运行期。在滴定调整期时，格列美脲的剂量增加至4 mg/day。随机化后在出现不能接受低血糖或其它不良事件时，格列美脲的剂量可减低(由研究者分辨)从4 mg/day至3 mg/day或2 mg/day(最小)。
利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg治疗用作添加至格列美脲导致与安慰剂添加至格列美脲比较平均HbA1c统计上显著减低(表10)。在利拉鲁肽1.8 mg + 格列美脲治疗组由于治疗无效终止患者的百分率为3.0%，在利拉鲁肽 1.2 mg + 格列美脲治疗组为3.5%,  在安慰剂 + 格列美脲治疗组17.5%，而罗格列酮 + 格列美脲为6.9%。

添加至二甲双胍和磺酰脲类
在这个26-周试验中，581例患者被随机化至利拉鲁肽 1.8 mg、安慰剂、或甘精胰岛素、所有作为添加至二甲双胍和格列美脲。在3-周强制二甲双胍和格列美脲调整剂量期接着是另外3周维持期组成的6-周磨合期后随 机化。调整剂量期时二甲双胍和格列美脲的剂量被分别增加至2000 mg/day和4 mg/day。随机后，患者随机化至利拉鲁肽 1.8 mg进行为期2周利拉鲁肽剂量调整。试验期间，固定利拉鲁肽和二甲双胍剂量，尽管格列美脲和甘精胰岛素剂量可被调整。在治疗的头8周基于调整天患者自身测 定的空腹血糖调整甘精胰岛素每周2次。在8周后，调整甘精胰岛素的频数由研究者判辩，但甘精胰岛素剂量被修订最小量，必要时在第12和18周。只有20% 甘精胰岛素-治疗患者达到预先指定的目标空腹血糖≤100 mg/dL。所以，大多数患者甘精胰岛素没有达到调整的优化。
与安慰剂比较治疗作为添加至格列美脲和二甲双胍导致添加至格列美脲和二甲双胍平均HbA1c统计上显著减低(表7)。利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍+格列美脲治疗组由于治疗无效终止患者百分率为0.9%，甘精胰岛素+二甲双胍+格列美脲治疗组为0.4%，和安慰剂+二甲双胍+格列美脲治疗组为11.3%。
 

利拉鲁肽与艾塞那肽[Exenatide]比较，两者均作为添加至二甲双胍和/或磺酰脲类治疗
在这个26–周，开放试验，464例患者在二甲双胍单药治疗, 磺酰脲类单药治疗或二甲双胍和磺酰脲类联用的基础上被随机化至每天1次利拉鲁肽1.8 mg或艾塞那肽10 μg每天2次。在试验期间背景治疗的最大耐受剂量是保持不变。患者随机化至艾塞那肽开始剂量5 μg每天2次共4周和然后扩增至10 μg每天2次。
用利拉鲁肽1.8 mg治疗导致HbA1c和FPG相对于艾塞那肽统计上显著减低(表12)。利拉鲁肽治疗组中对治疗无效终止患者的百分率是0.4%而在艾塞那肽治疗组中为0%。两种治疗组体重从基线平均减低约3 kg。

添加至二甲双胍和噻唑烷二酮类(Thiazolidinedione)
在这个26-周试验中，533例患者被随机化至利拉鲁肽 1.2 mg、利拉鲁肽 1.8 mg或安慰剂，所有作为添加至罗格列酮(8 mg)+二甲双胍(2000 mg)。患者进行一个 9 周磨合期(3-周强制剂量递增，接着6-周给药维持期) 用罗格列酮(开始4 mg和在2周内增至8 mg/day)和二甲双胍(开始500 mg每周增量500 mg至最终剂量2000 mg/day)。只有耐受最终剂量罗格列酮(8 mg/day)和二甲双胍(2000 mg/day)和完成6-周给予维持期的患者随机进入试验。
用利拉鲁肽治疗添加至二甲双胍和罗格列酮与安慰剂添加至二甲双胍和罗格列酮比较平均HbA1c产生统计上显著减低(表8)。利拉鲁肽1.8 mg+二甲双胍+罗格列酮治疗组，由于治疗无效终止的患者百分率为1.7%， 利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍+罗格列酮治疗组为1.7%，而安慰剂+二甲双胍+罗格列酮治疗组为16.4%。


16 如何供应/贮存和处置
16.1 如何供应
可得到以下包装大小的利拉鲁肽含可遗弃的，预装，多剂量笔。每种个体笔输送剂量0.6 mg，1.2 mg，或1.8 mg(6 mg/mL，3 mL)。
2 x 利拉鲁肽笔NDC 0169-4060-12
3 x 利拉鲁肽笔NDC 0169-4060-13
各种利拉鲁肽笔是为单一患者使用。一支利拉鲁肽笔应永远不要在患者间分享使用，即使更换针头。
16.2 建议贮存
首次使用前，利拉鲁肽应倍贮存在冰箱内36ºF至46ºF(2ºC至8ºC)间(表14)。不要在冻结盒或柜内贮存或直接邻近冰箱制冷元件。不要冻结利拉鲁肽和如利拉鲁肽曾冻结不要使用。
利拉鲁肽笔初始使用后，笔可在控制室温(59°F至86°F；15°C 至30°C)或在冰箱内(36°F至46°F；2°C至8°C)贮存30天。当不使用是盖上笔帽。应保护利拉鲁肽避免过热和防阳光。每次注射后总是移去和安全遗弃针头和贮存利拉鲁肽笔无注射针头附着。这将减少污染，感染，和泄漏潜在可能而也确保剂量准确。
 

17 忠告患者信息
17.1 FDA-批准的用药指南
见分开的页单。
17.2甲状腺C-细胞肿瘤的风险
应忠